Нейросаркоидоз - редкий агрессивный вариант системного саркоидо-за, который может поражать гипоталамо-гипофизарную область и вызывать вторичные эндокринные нарушения. Причиной саркоидоза является хроническое идиопатическое гранулематозное воспаление с локализацией процесса в различных органах и тканях, однако наиболее часто поражаются легкие. В последнее десятилетие улучшилось понимание иммунопатогенеза заболевания. Его развитие связывают с инфекционными заболеваниями, иммунологическими механизмами и полигенной генетической предрасположенностью. Заболевание чаще встречается у женщин в возрасте от 20 до 40 лет. Заболеваемость составляет 8-10 на 100 000 населения.
Неврологическое повреждение при саркоидозе отмечается у 5-15% пациентов, в то время как результаты аутопсии показывают, что субклиническое повреждение наблюдается примерно в 25% случаев. Прогноз при нейросаркоидозе неблагоприятный и в 10-18% случаев ассоциирован со смертью.
При нейросаркоидозе может быть поражена любая область головного мозга, но чаще страдают черепно-мозговые нервы, гипоталамус и гипофиз.
Гипоталамо-гипофизарные проявления саркоидоза достаточно редки и составляют менее 1% интраселлярных объемных образований. Как правило, пульмонологи и неврологи, которые наблюдают пациентов с нейро-саркоидозом, мало внимания уделяют эндокринным осложнениям, недооценка которых может привести к фатальному исходу. Необходимо отметить, что только некоторые немногочисленные исследования по саркоидозу включали оценку состояния гипоталамо-гипофизарной системы.
Самыми частыми эндокринными проявлениями нейросаркоидоза считаются ЦНД (17-90% случаев) и гиперпролактинемия (3-32% случаев); недостаточность секреции гормонов аденогипофиза встречается крайне редко.
К сожалению, при инфильтративных заболеваниях гипофиза, к которым относится саркоидоз, диагностика проводится несвоевременно. Пациенты длительное время, нередко годами, не получают необходимого лечения ЦНД, что резко снижает качество их жизни из- за постоянной и мучительной жажды и необходимости приема большого количества жидкости и ее выведения (табл. 9.6).
Таблица 9.6
Клинические проявления центрального несахарного диабета
|
Клинические проявления |
Описание |
|
Первичные - вследствие несахарного диабета |
|
|
Жажда |
Полидипсия, количество выпиваемой жидкости составляет от 3 до 20 л |
|
Полиурия |
Обильное, учащенное мочеиспускание, соответствующее объему выпитой жидкости |
|
Никтурия |
Ночное мочеиспускание |
|
Общая дегидратация |
Сухость кожи и слизистых оболочек, уменьшение слюно-и потоотделения; при неадекватности восполнения потерь жидкости наступает резко выраженная дегидратация, проявляющаяся общей слабостью, головными болями, тошнотой, рвотой, лихорадкой, судорогами, тахикардией, сгущением крови, коллаптоидными состояниями или психомоторным возбуждением |
|
Желудочнокишечные проявления |
Постоянная перегрузка водой приводит к растяжению желудка, снижению секреторной функции желудочно-кишечного тракта, запорам |
|
Вторичные - вследствие объемного процесса в области гипофиза |
|
|
Эндокринные нарушения |
Недостаток/избыток гормонов передней доли гипофиза |
|
Нарушение зрения |
Сужение полей зрения, атрофия зрительного нерва, диплопия и др. |
|
Неврологическая симптоматика |
Головные боли, птоз, косоглазие, анизокория и др. |
Ниже рассмотрен клинический случай ЦНД на фоне саркоидоза.
Пациентка А., 64 года, обратилась в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с жалобами на выраженную жажду (объем потребляемой жидкости - до 6-8 л/сут), обильное и учащенное мочеиспускание (цвет мочи светлый), необходимость вставать ночью для мочеиспускания и питья (в среднем 2-3 раза), сухость кожи, периодически возникающее головокружение, умеренную головную боль, сухой кашель, одышку при физической нагрузке.
Из анамнеза известно, что 4 года назад на основании гистологического исследования верифицирован диагноз «саркоидоз легких».
Пациентка получала лечение преднизолоном в дозе 30 мг/сут в течение 2 нед, далее - циклофосфамидом (Циклофосфаном*), к которому при обострении заболевания добавляли плазмаферез (всего три сеанса), по необходимости также проводились ингаляции ипратропия бромидом и фенотеролом с помощью небулайзера. На данной терапии больная чувствовала себя удовлетворительно. Через 2 года с момента диагностики саркоидоза легких пациентка отметила ухудшение состояния: ежедневный озноб в вечернее время без значимого повышения температуры тела и потливости в течение 2-3 нед, купировавшийся самостоятельно. Еще через 6 мес к описанной симптоматике добавились жажда и полиурия, но к врачу по их поводу она обратилась только через год. При исследовании в клиническом анализе мочи отмечено только снижение относительной плотности - до 1010 г/л. При МСКТ головного мозга в проекции теменной, височной и затылочных костей определялись гиподенсивные зоны плотностью от -50 до -36 HU, размером от 5 до 10 мм, в проекции шишковидной железы и задних рогов боковых желудочков - петрификаты неправильной формы, средних размеров, с четкими контурами. Состояние расценено как нейросаркоидоз, в связи с чем проведена пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 1000 мг в течение 5 дней. В дальнейшем пациентка была переведена на поддерживающую терапию: метилпреднизолоном в дозе 4 мг по 4 таблетки в сутки, аспаркамом по 3 таблетки в сутки, циклофосфа-мидом (Циклофосфаном*) в дозе 0,2 г 2 раза в неделю, омепразолом в дозе 20 мг на ночь.
Аллергический и наследственный анамнезы у пациентки отягощены не были.
При поступлении в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» общее состояние больной охарактеризовано как относительно удовлетворительное. Конституция гиперстеническая. Кожный покров нормальной окраски, выражена сухость кожи. Видимые слизистые оболочки розовые, сухие. ПЖК развита избыточно, распределена по абдоминальному типу. Лимфатические узлы, доступные пальпации, не увеличены. Щитовидная железа расположена в типичном месте, не увеличена, мягкоэластической консистенции, узловые образования не пальпировались. Рост - 164 см, масса тела - 77 кг, ИМТ - 28,6 кг/м2. Сердечно-сосудистая система: АД справа - 130/90 мм рт.ст., частота пульса - 60 в минуту, область сердца визуально не изменена, тоны приглушены, ритмичны, перкуторно границы сердца - в пределах нормы. Органы дыхания: дыхание жесткое, хрипы не выслушиваются, легочный звук притуплен, частота дыхательных движений - 16 в минуту. Органы пищеварения: язык чистый, живот мягкий и безболезненный, печень не выступает из-под реберной дуги, склонность к запорам. Мочевыделительная система: мочеиспускание свободное, учащенное, обильное, симптом поколачивания с обеих сторон отрицательный. Нервная система и органы чувств: сознание ясное, правильно ориентирована в пространстве и собственной личности. Костно-мышечная система визуально не изменена.
При обследовании выявлено обезвоживание, в общем анализе крови на фоне восьмичасового ограничения жидкости отмечено повышение гематокрита до 46% и гемоглобина до 148 г/л, в биохимическом анализе крови - гипернатриемия и гиперосмоляльность (табл. 9.7, 9.8). В клиническом анализе мочи отмечено снижение относительной плотности до 1004 г/л и осмоляльности до 0,134 Осм/кг. Данные изменения позволили лабораторно подтвердить диагноз несахарного диабета. Для дифференциальной диагностики нефрогенной и центральной форм заболевания проведен тест, оценивающий чувствительность к десмопрессину. Он показал повышение осмоляльности мочи до 0,316 (+235%) через 2 ч и до 0,492 (+367%) через 4 ч после интраназального приема 10 мкг десмопрессина в форме спрея, что свидетельствовало о ЦНД (рис. 9.5). Применение десмопрессина также способствовало значительному снижению жажды и полиурии. Данный эффект длился 10-11 ч.
Таблица 9.7
Общий анализ крови пациентки А.
|
Показатель |
Значение |
Норма |
Показатель |
Значение |
Норма |
|
Лейкоциты, х 109/л |
9,2 |
3,6-10,0 |
Моноциты (абс.), х 109/л |
0,9 |
0,0-0,6 |
|
Нейтрофилы. % |
70,3 |
43-75 |
Эозинофилы (абс.), х 109/л |
0,1 |
0,0-0,3 |
|
Лимфоциты, % |
19,2 |
20-51 |
Базофилы (абс.), х109/л |
0,2 |
0,000-0,065 |
|
Моноциты, % |
9,4 |
1,7-11 |
Гемоглобин, г/л |
148 |
120-140 |
|
Эозинофилы, % |
0,9 |
1-5 |
Эритроциты, х 1012/л |
5,2 |
4,3-5,7 |
|
Базофилы, % |
0,2 |
0-1,0 |
Гематокрит, % |
46 |
36-42 |
|
Нейтрофилы (абс.), х 109/л |
6,5 |
2,2-4,8 |
Тромбоциты (абс.), х 109/л |
335 |
180-320 |
|
Лимфоциты (абс.), х109/л |
1,8 |
1,2-3,0 |
СОЭ, нм/ч |
28 |
2-30 |
Таблица 9.8
Биохимический анализ крови пациентки А.
|
Показатель |
Значение |
Норма |
Показатель |
Значение |
Норма |
|
Глюкоза, ммоль/л |
4,3 |
3,1-6,1 |
АЛТ, Ед/л |
34,9 |
7,0-35,0 |
|
Билирубин общий, мкмоль/л |
5,8 |
5,0-18,8 |
Кальций ионизированный, ммоль/л |
1,13 |
1,03-1,29 |
|
Билирубин прямой, мкмоль/л |
1,0 |
0,0-5,1 |
Кальций общий, ммоль/л |
2,34 |
2,15-2,55 |
|
Холестерин общий, ммоль/л |
8,3 |
3,3-5,1 |
Калий, ммоль/л |
4,7 |
3,6-5,3 |
|
Триглицериды, ммоль/л |
2,3 |
0,1-2,2 |
Натрий, ммоль/л |
147 |
135,0-145,0 |
|
Мочевина, ммоль/л |
4,5 |
1,7-8,3 |
Хлориды, ммоль/л |
108 |
97,0-108,0 |
|
Белок общий, г/л |
69,2 |
60,0-87,0 |
Альфа-амилаза, Ед/л |
61,1 |
28-100 |
|
Креатинин, мкмоль/л |
77 |
44-80 |
Осмолярность*, Осм/л |
0,314 |
0,280-0,300 |
|
АСТ, Ед/л |
27,8 |
4,0-32,0 |
Мочевая кислота, мкмоль/л |
308,6 |
250-500 |
* Осмолярность рассчитывалась по формуле: 2 х (натрий (ммоль/л) + калий (ммоль/л)) + глюкоза (ммоль/л) + мочевина (ммоль/л) + 0,033 х общий белок (г/л). Примечание. АСТ - аспартатаминотрансфераза. АПТ - аланинаминотрансфераза
Пациентке с учетом выявления ЦНД и анамнестических данных о неврологических проявлениях саркоидоза проведено МРТ головного мозга с контрастированием. Исследование не выявило дополнительных образований в гипоталамо-гипофизарной области и не подтвердило описанных ранее по результатам МСКТ изменений вещества головного мозга. Но отсутствовала специфическая гиперинтенсивность (свечение) задней доли гипофиза, что является косвенным диагностическим критерием наличия ЦНД. Заключение по МРТ: диффузная неоднородность структуры аденогипофиза; признаки дисфункции задней доли гипофиза; магнитно-резонансные признаки дисциркуляторной энцефалопатии, умеренной сообщающейся (наружной) гидроцефалии; магнитно-резонансные признаки воспалительных изменений в придаточных пазухах носа. Проведено также исследование на предмет гипофункции гормонов передней доли гипофиза, не выявившее какой-либо патологии (табл. 9.9). Снижение уровня кортизола в крови не является доказательством надпочечниковой недостаточности с учетом приема супрафизиологических доз глюкокортикоидов (метилпреднизолона в дозе 16 мг/сут) и нормального уровня АКТГ.
Рис. 9.5. Данные теста пациентки А. после применения 10 мкг десмопрессина интраназально
Таблица 9.9
Гормональный анализ крови пациентки А.
|
Показатель |
Значение |
Норма |
|
Тиреотропный гормон, мМЕ/л |
1,315 |
0,250-3,500 |
|
Свободный тироксин, пмоль/л |
12,5 |
9,0-20,0 |
|
Пролактин, мЕд/л |
266,1 |
92-540 |
|
Кортизол (утро), нмоль/л |
114 |
123-626 |
|
АКТГ (утро), пг/мл |
15,3 |
7-66 |
|
Инсулиноподобный фактор роста 1 (соматомедин С), нг/мл |
154 |
84-220 |
Для лечения ЦНД пациентке назначен десмопрессин в форме спрея назального дозированного (по 10 мкг в одной дозе). Доза препарата подбиралась по принципу «по потребности» и составила по 10 мкг утром и вечером. На фоне терапии диурез снизился до 1400 мл, прекратились ночные мочеиспускания, перестала беспокоить жажда, нормализовался сон и прошло головокружение.
По поводу гиперхолестеринемии назначен розувастатин в дозе 10 мг на ночь. В целях оценки возможного снижения МПК на фоне приема глюкокортикоидов проведена рентгеновская денситометрия, которая показала наличие выраженной остеопении в поясничном отделе позвоночника, отсутствие изменений исследуемого показателя в проксимальном отделе бедренной кости и лучевой кости.
Обсуждение
Нейросаркоидоз может поражать любой отдел ЦНС, и, как в рассмотренном случае, поражение может быть мультифокальным. Как правило, гранулематозные изменения при саркоидозе в гипоталамо-гипофизарной области наблюдаются на стебле (ножке) гипофиза. В результате нарушается транспорт везикул с вазопрессином из места его секреции в гипоталамусе (супраоптические и паравентрикулярные ядра) в заднюю долю гипофиза, где он секретируется в кровь. Это и приводит к развитию ЦНД, проявляющемуся отсутствием характерного гиперинтенсивного сигнала от нейрогипофиза и патологическими инфильтративными изменениями ножки гипофиза (локальным или диффузным расширением), интенсивно накапливающей контрастное вещество. К сожалению, МСКТ, особенно без контрастирования, неспособна четко дифференцировать структуры гипоталамо-гипофизарной области. Именно поэтому в ходе ее проведения патологических изменений данной области у пациентки не выявлено.
Глюкокортикоиды являются препаратами первой линии терапии саркоидоза и могут комбинироваться с иммунодепрессантами. В случае рецидива саркоидоза глюкокортикоиды могут применяться в очень высоких дозах короткими курсами (пульс-терапия), что и было применено в приведенном клиническом случае при выявлении в ходе МСКТ данных, подтверждающих нейросаркоидоз. При МРТ в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» данных, подтверждающих поражение мозга, не получено, и, возможно, имело место исчезновение гранулемы гипоталамо-гипофизарной области, которая была причиной ЦНД.
Диагностика несахарного диабета у пациентки не представляла трудностей, так как были выявлены высокий гематокрит, гипернатриемия и гиперосмоляльность крови при одновременно низкой осмоляльности и относительной плотности мочи в утренних анализах. Десмопрессиновый тест показал высокую чувствительность к интраназально введенному десмопрессину, лечение которым было продолжено по принципу «по потребности», то есть в первые 2-3 дня пациентка получала очередную дозу препарата после окончания действия предыдущей, что определялось появлением симптомов несахарного диабета (полиурии и жажды). Однако ориентироваться на продолжительность только первой дозы десмопрессина (особенно примененной при выраженной дегидратации) для расчета суточной потребности не стоит, так как это может привести к переоценке суточной дозы препарата и, как следствие, передозировке.
Основной целью лечения десмопрессином является купирование избыточной жажды и полиурии (для этого подбирается минимально эффективная доза). Не следует рассматривать в качестве цели лечения обязательное повышение относительной плотности мочи, особенно в каждой из проб анализа мочи по Зимницкому, поскольку не у всех пациентов с ЦНД на фоне клинической компенсации заболевания достигаются нормальные показатели концентрационной функции почек (физиологическая вариабельность концентрации мочи в течение дня, пожилой возраст, сопутствующая патология почек и др.).
Потребность в десмопрессине зачастую не коррелирует с объемом выпиваемой/выделяемой жидкости (без лечения), ИМТ или полом пациента, но может умеренно повышаться в первые годы после дебюта
Рис. 9.6. Структурные формулы вазопрессина и десмопрессина
Таблица 9.10
Фармакоэкономические аспекты препаратов десмопрессина
|
Показатель |
Форма выпуска |
||
|
таблетки для приема внутрь |
таблетки подъязычные |
спрей назальный |
|
|
Дозировка |
0,1, 0,2 мг |
60, 120 мкг |
10 мкг/доза |
|
30 штук |
30 штук |
50 доз во флаконе |
|
|
Начало действия |
Через 1-2 ч |
Через 15-45 мин |
Через 15-30 мин |
|
Длительность действия |
8-12 ч |
8-12 ч |
8-24 ч |
|
Ограничения в применении |
Биодоступность при приеме с пищей снижена, поэтому принимаются натощак |
Не описаны* |
Заболевания, сопровождающиеся отеком слизистой носа** |
|
Приблизительная стоимость лечения пациента А. в год*** |
59 256 руб. |
67 980 руб. |
35 692 руб. |
* Целесообразно осуществлять прием жидкости и пищи через 5 мин после приема таблетки под язык для обеспечения полного всасывания препарата. ** При отеке слизистой оболочки носа вследствие острой респираторной вирусной инфекции рекомендуется предварительное закапывание сосудосуживающих капель в нос, что позволит применять препарат интраназально.
*** Использованы средние цены торгов за IV квартал 2013 г. - III квартал 2014 г. Расчет осуществлялся по формуле: (сумма позиции/количество упаковок в позиции х количество доз в упаковке) * количество препарата, принимаемого пациенткой в сутки х 365 дн. Перерасчет доз проводился по стандартной формуле: 10 мкг интра-назального десмопрессина = 0,2 мг десмопрессина таблеток для приема внутрь = 120 мкг десмопрессина таблеток подъязычных.
заболевания как проявление снижения функции нейрогипофиза. Вариабельность суточной потребности в десмопрессине у пациентов обусловлена также индивидуальной чувствительностью к препарату и в меньшей степени особенностями кишечного или назального всасывания. Более подробно сравнительные характеристики препаратов десмопрессина приведены в табл. 9.10. Как указывалось ранее, основным критерием диагностики адекватности дозы десмопрессина является отсутствие чувства избыточной жажды, ночных мочеиспусканий, диуреза до комфортного уровня для конкретного индивидуума.
В результате применения интраназального дозированного спрея нам удалось достичь целей лечения ЦНД, что значимо улучшило самочувствие и качество жизни пациентки. По прошествии 1 года с начала лечения ЦНД пациентка оставалась полностью компенсированной на подобранной терапии десмопрессином.
Заключение
Сочетание саркоидоза и ЦНД является редкой патологией. Однако своевременная диагностика ЦНД и лечение современными лекарственными препаратами могут значимо улучшить самочувствие и качество жизни больных.
Список литературы
1. Пигарова Е.А. Центральный несахарный диабет: патогенетические и прогностические аспекты, дифференциальная диагностика: автореф. дис.
... канд. мед. наук. М., 2009.
2. Пигарова Е.А., Михайлова Д.С., Дзеранова Л.К. и др. Центральный несахарный диабет в исходе транссфеноидального лечения опухолей гипоталамо-гипофизарной области // Лечение и профилактика. 2014. № 2. С. 68-75.
3. Визель А.А. Саркоидоз: реалии текущего момента // Практическая медицина. 2008. № 8 (32). С. 53-56.
4. Hwang J.K., Cho J.H., Park S.Y. et al. A case of possible neurosarcoidosis presenting as intractable headache and panhypopituitarism // Case Rep. Endocrinol. 2013. Article ID 816236.
5. Langrand C., Bihan H., Raverot G. et al. Hypothalamo-pituitary sarcoidosis: a multicenter study of 24 patients // QJM. 2012. Vol. 105, N 10. P. 981-995.
6. Мозолевский Ю.В., Ахмеджанова Л.Т., Суслова Е.Ю., Яхно Н.Н.
Изолированный нейросаркоидоз // Неврол. журн. 2013. Т. 18, № 6. С. 3339.
7. Freda P.U., Post K.D. Differential diagnosis of sellar masses // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1999. Vol. 28, N 1. P. 81-117.
8. Bullmann C., Faust M., Hoffmann A. et al. Five cases with central diabetes insipidus and hypogonadism as first presentation of neurosarcoidosis // Eur. J. Endocrinol. 2000. Vol. 142, N 4. P. 365-372.
9. Tabuena R.P., Nagai S., Handa T. et al. Diabetes insipidus from neurosarcoidosis: long-term follow-up for more than eight years // Intern. Med. 2004. Vol. 43, N 10. P. 960-966.
10. Bihan H., Christozova V., Dumas J.L. et al. Sarcoidosis: clinical, hormonal, and magnetic resonance imaging (MRI) manifestations of hypothalamic- pituitary disease in 9 patients and review of the literature // Medicine (Baltimore). 2007. Vol. 86, N 5. P. 259-268.
11. Пигарова Е.А. Десмопрессин в диагностике и лечении центрального несахарного диабета // Ожирение и метаболизм. 2013. № 1 (34). С. 50-51.
12. Дзеранова Л.К., Пигарова Е.А. Алгоритм диагностики несахарного диабета // РМЖ. 2006. Т. 14, № 26. С. 19-25.
13. Дедов И.И., Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я. Открытое проспективное клиническое исследование по оценке эффективности и безопасности применения десмопрессина в форме назального спрея у пациентов с центральным несахарным диабетом // Леч. врач. 2010. № 9. С. 2-5.
14. O'Reilly M.W., Sexton D.J., Dennedy M.C. et al. Radiological remission and recovery of thirst appreciation after infliximab therapy in adipsic diabetes insipidus secondary to neurosarcoidosis // QJM. 2015. Vol. 108. P. 657-659.
15. Пигарова Е.А., Дзеранова Л.К., Рожинская Л.Я. Эффективность и сравнительный анализ потребительских качеств препарата десмопрессин, интрана-зальные капли, в лечении пациентов с центральным несахарным диабетом // Ожирение и метаболизм. 2014. № 3. С. 3136.
16. Мазеркина Н.А. Препарат вазомирин в терапии центрального несахарного диабета у детей // Фарматека. 2014. № 16 (289). С. 86-90.
17. Бирюкова Е.В. Центральный несахарный диабет: в чем секрет эффективного лечения? // Фарматека. 2014. № 5 (278). С. 40-46.