Распространенность обменных нарушений, характерных для ожирения при ЦНД, выше, чем в целом в популяции, и составляет, по данным ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», 60 против 2535% популяционных данных. Из этих пациентов у 41,5% наблюдается избыточная масса тела, у 37,5% - ожирение степени, а у 21% - ожирение III степени. Это может объясняться тем, что развитие ЦНД в 41% случаев тесно связано с наличием объемных образований гипоталамо-гипофизарной области, их оперативным удалением, черепно-мозговой травмой. Это предрасполагает к вторичным и третичным нарушениям секреции гормонов передней доли гипофиза, недостаток которых может способствовать повышению массы тела, нарушению углеводного и липидного обмена.
Причиной развития гинекомастии является абсолютный или относительный избыток эстрогенов. Гинекомастия считается физиологической в неонатальном периоде (разрешается через 3 нед после рождения), в период пубертата (встречается у 60% мальчиков до 14 лет и исчезает в течение 3 лет) и в возрасте старше 60 лет. В другие же периоды жизни истинная гинекомастия возникает очень редко, и ее развитие чаще всего связано с ожирением или какой-либо органической патологией.
Ниже представлен клинический случай развития гинекомастии и ожирения в короткие сроки у 23-летнего пациента через 3 года после дебюта ЦНД.
Рис. 9.1. Гинекомастия и избыточное распределение подкожно-жировой клетчатки в области живота у пациента А., развившиеся 4 мес назад
Пациент А., 23 года, обратился в «НМИЦ эндокринологии» с жалобами на сухость во рту, жажду, снижение остроты зрения на оба глаза, снижение памяти, эпизоды понижения АД до 80/60 мм рт.ст., повышенную утомляемость, выраженную слабость, особенно в вечернее время, головные боли, увеличение массы тела и грудных желез (рис. 9.1).
Анамнез жизни - без особенностей. Наследственность отягощена по ожирению, сахарному диабету, сердечно-сосудистым заболеваниям.
Анамнез болезни: развитие в детском и подростковом возрасте - без особенностей (не отличалось от сверстников). В 20 лет выявлен несахарный диабет, по поводу которого назначен таблетированный десмопрессин в дозе 0,2 мг/сут с полной компенсацией состояния. При МРТ головного мозга объемных образований выявлено не было, отмечено снижение типичного сигнала от нейрогипофиза.
Через 3 года после дебюта несахарного диабета резко снизилась острота зрения. Вследствие повышенного аппетита повысилась масса тела на 20 кг за 4 мес, увеличились грудные железы. Стали нарастать слабость, заторможенность. Проводилась коррекция терапии несахарного диабета: таблетированный десмопрессин был заменен интрана-зальным спреем. На фоне этого жалобы на сухость во рту и жажду исчезли, но наблюдалась задержка жидкости вплоть до 1,5 дней после применения одной дозы препарата.
По месту жительства при обследовании глазного дна выявлена нисходящая атрофия дисков зрительных нервов, безуспешное лечение которой проводилось ноотропными препаратами, антиоксидантами и препаратами, улучшающими мозговой кровоток, причем две последние группы препаратов применялись как внутрь, так и ретробульбарно. Для снятия отека зрительного нерва на фоне приема десмопрессина применялся фуросемид в дозе 40-80 мг/сут, что сопровождалось мышечными болями и судорогами. При рентгенографии черепа выявлены нормальная форма и размеры турецкого седла. В гормональном анализе крови: ТТГ - 6,0 мЕД/л (норма - 0,35-4,5 мЕД/л), свободный Тд - 4,9 пмоль/л (норма - 9-20 пмоль/л), АКТГ - 11,847 пг/мл (норма - 7,9-66,1 пг/мл), кортизол - 0,66 мг/дл (норма - 6,7-22,6 мг/дл), СТГ - 0,029 нг/мл (норма - 0,004-1,406 нг/мл), ПРЛ - 2,32 мЕД/л (норма - 3,34-26,72 мЕД/л). Структура и объем щитовидной железы при УЗИ оказались в пределах нормы.
Увеличение грудных желез было расценено как следствие действия ПРЛ, и, несмотря на его низкое исходное значение, назначен бромо-криптин в дозе 1,25 мг 2 раза в сутки. Для снижения массы тела рекомендовалась низкокалорийная диета, эффективность которой оказалась низкой, и прибавка массы тела продолжалась. Состояние пациента расценено как проявление гипоталамического синдрома, и больной был направлен на консультацию в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» для коррекции гормональных нарушений.
При осмотре: рост - 172 см, масса тела - 96 кг, ИМТ - 32,5 кг/м2, АД - 95/65 мм рт.ст., пульс - 68 в минуту. Температура тела - 36,5 °C. Тип телосложения нормостенический. Кожный покров обычной окраски. Отмечаются бледные стрии в области живота, бедер, плеч шириной до 3-4 мм. ПЖК чрезмерно развита, распределена в целом равномерно, но более выражена в абдоминальной области. Зрачки равномерно расширены, реакция на свет симметрично снижена. Отмечено умеренно выраженное оволосение по мужскому типу. Вирилизация соответствует возрасту. Грудные железы увеличены в размерах. При их пальпации определяется подвижная, эластичная железистая ткань диаметром 2 см. Пальпация и перкуссия внутренних органов - без особенностей. Периферических отеков не выявлено.
Данные лабораторных методов диагностики. Клинический анализ крови - без патологии. Общий анализ мочи - низкая относительная плотность (менее 1005 г/л), низкая осмоляльность - 100 мОсм/кг (норма - 600-1200 мОсм/кг). В биохимическом анализе крови обнаружены высокий уровень мочевой кислоты - 654 мкмоль/л (норма - 262-420 мкмоль/л), уровень глюкозы - 4,58 ммоль/л (норма - 4,1-5,9 ммоль/л), общий холестерин - 3,89 ммоль/л (норма - 3,2-5,6 ммоль/л), мочевина - 4,14 ммоль/л (норма - 2,1-7,1 ммоль/л), натрий - 141 ммоль/л (норма - 135-146 ммоль/л), калий - 4,3 ммоль/л (норма - 3,5-5,1 ммоль/л), кальций - 2,42 ммоль/л (норма - 2,1-2,5 ммоль/л).
Данные гормонального анализа крови, представленные в табл. 9.3, а также данные предыдущего гормонального исследования свидетельствуют о наличии вторичного гипотиреоза, вторичной надпочечниковой недостаточности, снижении гонадотропных гормонов при нормальном уровне тестостерона, снижении ПРЛ на фоне приема бромокриптина.
Таблица 9.3
Данные гормонального анализа крови
|
Гормональный анализ крови |
||||
|
время |
гормон |
содержание |
норма |
единицы измерения |
|
8:00 |
кортизол |
<1,0 |
5,0-25,0 |
мкг/дл |
|
пролактин |
0,37 |
2,10-17,70 |
нг/мл |
|
|
ЛГ |
0,01 |
1,24-7,8 |
мЕд/мл |
|
|
ФСГ |
0,01 |
1,42-15,4 |
мЕд/мл |
|
|
тестостерон |
6,1 |
1,75-7,81 |
нг/мл |
|
|
эстрадиол |
174 |
40-161 |
пмоль/л |
|
|
св. Т4 |
0,67 |
0,8-2,1 |
пмоль/л |
|
|
ТТГ |
2,3 |
0,350-4,500 |
мЕд/мл |
|
|
Онкомаркеры |
||||
|
8:00 |
а-фетопротеин |
2,36 |
0,6-6,65 |
нг/мл |
|
в-ХГЧ |
135 |
0-2,5 |
мЕд/мл |
|
Проведено МРТ-исследование головного мозга, выявившее объемное образование супраселлярной области, сдавливающее хиазму зрительных нервов, объемный процесс в желудочковой системе, МРТ-признаки нарушения функций нейрогипофиза (рис. 9.2, 9.3).
Скрининг на онкомаркеры герминативных опухолей, а-фетопротеин и β-хорионический гонадотропин выявил выраженное повышение второго до 135 мЕД/мл (см. табл. 9.3), что позволило отнести обнаруженное объемное образование головного мозга к этой группе опухолей ЦНС.
Больной консультирован в НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко с подтверждением диагноза герминомы. Рекомендована химиотерапия с дальнейшей лучевой терапией на область головного и спинного мозга.
В области дна III желудочка определяется объемное образование, изоинтенсивное ткани головного мозга. Гипофиз обычных размеров, однородной структуры, отмечается отсутствие типичного гиперинтенсивного сигнала от нейрогипофиза в режиме Т1-взвешенных изображений.
Рис. 9.2. Магнитно-резонансная томограмма головного мозга без контрастного усиления
Рис. 9.3. Магнитно-резонансная томограмма головного мозга с контрастным усилением. В области дна III желудочка определяется объемное образование неправильной формы, неоднородной структуры, размерами 14x18x24 мм, интенсивно накапливающее контрастный препарат. Накапливающая контраст дополнительная ткань определяется в передних, задних и нижних рогах левых боковых желудочков. Повышенное накопление контрастного вещества хориоидальными сплетениями рогов боковых желудочков справа
Для коррекции вторичных гормональных нарушений десмопрессин отменен, назначены гидрокортизон по 15 мг/сут, левотироксин натрия (L-Тироксин*) по 50 мкг/сут. Для компенсации несахарного диабета, с учетом лучшей переносимости и удобства в дозировании при невысокой потребности пациента в препарате, назначен вновь таблетированный десмопрессин в дозе 0,1 мг 2 раза в сутки.
На фоне проводимой терапии состояние больного несколько улучшилось: уменьшились общая слабость, сонливость, исчезли сухость во рту, жажда, снизился объем выделяемой мочи, повысилась ее осмоляльность (424 мОсм/кг), АД стабилизировалось на уровне 100/70 мм рт.ст.
Обсуждение
В обсуждении данного случая хотелось бы остановиться на механизмах развития гинекомастии у пациентов с β-хорионическим гонадотропином, секретируемым опухолями, а также причинах столь быстрой прибавки массы тела.
Механизм развития гинекомастии у данного пациента представлен на рис. 9.4. Повышенная продукция β-хорионического гонадотропина герминомой головного мозга, с одной стороны, подобно ЛГ, стимулирует клетки Лейдига яичек, в результате чего повышается продукция тестостерона, андростендиона, эстрадиола. С другой стороны, β-хорионический гонадотропин обладает свойством повышать активность фермента ароматазы в жировой ткани и стромальных клетках грудных желез. Результатом активации фермента в этих тканях является повышенная продукция эстрогенов (эстрадиола и эстрона) из андрогенов (тестостерона и андростендиона). Причем чем больше яички будут секретировать андрогенов, тем больше под действием фермента будет образовываться из них эстрогенов, оказывающих как местные адипогенные и препролиферативные эффекты на жировую ткань, так и системные эффекты по активации обратной отрицательной связи и подавлению секреции гонадотропин-рилизинг- гормона, гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) в гипоталамусе и гипофизе соответственно. В молочной железе избыток эстрогенов вызывает пролиферацию протоко-вых клеток, что клинически проявляется как истинная гинекомастия.
ПРЛ относится к гормонам, обладающим пермиссивным действием на развитие ткани молочной железы как у мужчин, так и у женщин. Считается, что гиперпролактинемия сама по себе не приводит к развитию гинекомастии. Их сочетание объясняется наличием гипогонадо- тропного гипогонадизма как вследствие повышения ПРЛ, так и из-за сдавливания опухолью гонадотрофов, что также нарушает нормальное соотношение андрогенов и эстрогенов.
К возможным причинам развития ожирения у данного молодого человека могут относиться поражение ядер гипоталамуса, ответственных за чувство голода и насыщения, вторичный гипотиреоз, СТГ-дефицит, относительный избыток эстрогенов.
Одним из действий тиреоидных гормонов является стимуляция основного обмена веществ посредством стимуляции липолиза и регулирования секреции лептина. Считается, что эти эффекты опосредуются через повышение экспрессии β3-адренорецепторов под действием Тз. ТТГ обладает влиянием на дифференцировку адипоцитов. По данным британских авторов, наличие гипотиреоза у ребенка ускоряет наступление и продлевает период «округления», тем самым способствует ожирению и негативно сказывается на конечном росте.
Дефицит СТГ проявляется в снижении мышечной массы, а соответственно, и энергозатрат и повышении абдоминальной жировой клетчатки вследствие снижения активности липолиза в адипоцитах, что приводит к повышению массы тела, а его коррекция - к снижению массы ПЖК и секреции лептина. Некоторые авторы находят связь повышенного отложения жиров в области живота со снижением секреции гормона роста с возрастом, то есть выделяют возрастную СТГ-недостаточность - соматопаузу. Для подтверждения недостаточности гормона роста проводят пробу с инсулиновой гипогликемией. Мы не проводили ее у нашего больного ввиду его тяжелого общего состояния и отсутствия возможности коррекции данной недостаточности. Эстрогены и андрогены оказывают противоположное действие на жировую ткань, в том числе изменяя экспрессию гена ob: эстрогены способствуют, а андрогены противодействуют адипогенезу в ПЖК. Соответственно, дисбаланс половых стероидов в сторону преобладания эстрогенов будет предрасполагать к ожирению.
В представленном случае ожирение имеет многофакторный характер, и можно предположить, что все виды гипофизарных недостаточностей у больного могли внести свой определенный вклад в этот процесс. Но все же, по нашему мнению, ключевую роль может играть разрушение структур гипоталамуса, проявившееся исходно как несахарный диабет, в дальнейшем же - нарушение функционирования центров голода и насыщения. Изначальная двухцентровая теория регуляции голода и насыщения претерпела некоторые изменения. Считалось, что вентромедиальное ядро гипоталамуса является центром насыщения, а латеральная гипоталамическая область - центром голода и питания, стимуляция которых приводит к соответствующему действию. Центр голода обладает определенной тонической активностью, которая периодически подавляется импульсами из центра насыщения, возникающими сразу после приема пищи. В настоящее время выделяют несколько подкорковых ядер, формирующих чувство голода. Это аркуатное и паравентрикулярные ядра, латеральная гипоталамическая область и ядро солитарного тракта. Они являются методом синтеза и рецепции как орексигенных, так и анорексигенных периферических и центральных факторов, имеют афферентные и эфферентные связи между собой и вентромедиальным ядром, которому по-прежнему отдается роль центра насыщения. Паравентрикулярные ядра также содержат магноклеточные нейроны, являющиеся местом синтеза вазопрессина, аксоны которых заканчиваются в задней доле гипофиза. В непосредственной близости от них, в медиальной области гипоталамуса, располагается и вентромедиальное ядро, таким образом, объемный процесс этой области мог обусловить развитие несахарного диабета и нарушение чувства насыщения с последующей прибавкой массы тела.
Рис. 9.4. Механизм развития гинекомастии при опухолях, секретирующих хорионический гонадотропин
Список литературы
1. Santen R. Endocrinology. 4th ed. Philadelphia, 2001. Vol. 3. P. 2335-2341.
2. Thapar K., Kovacs K., Scheithauer B., Lloyd R V. Diagnosis and Management of Pituitary Tumors. San Francisco: Humana Press. 2001. 23. P. 387-447.
3. Saez J.M., Sanchez P., Berthelon M.C., Avallet O. Regulation of pig Leydig cell aromatase activity by gonadotropins and Sertoli cells // Biol. Reprod. 1989. Vol. 41, N 5. P. 813-820.
4. Ismail A.A., Barth J.H. Endocrinology of gynaecomastia // Ann. Clin. Biochem. 2001. Vol. 38, pt 6. P. 596-607.
5. Dieudonne M.N., Pecquery R., Leneveu M.C., Giudicelli Y. Opposite effects of androgens and estrogens on adipogenesis in rat preadipocytes: evidence for sex-and site-related specificities and possible involvement of insulin-like growth factor 1 receptor and peroxisome proliferator-activated receptor gamma2 // Endocrinology. 2000. Vol. 141. P. 649-656.
6. Larsen P.R., Kronenberg H.M., Melmed S., Polonsky K.S. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. 2003. Vol. 18. P. 709-769.
7. Braunstein G.D. Aromatase and gynecomastia // Endocr. Relat. Cancer. 1999. Vol. 6. P. 315-324.
8. Mohamed-Ali V., Pinkney J.H., Coppack S.W. Adipose tissue as an endocrine and paracrine organ // Int. J. Obes. 1998. Vol. 22. P. 1145-1158.
9. Fain J.N., Coronel E.C., Beauchamp M.J., Bahouth S.W. Expression of leptin and b3-adrenergic receptors in rat adipose tissue in altered thyroid states // Biochem. J. 1997. Vol. 322. P. 145-150.
10. Endo T., Ohta K., Haraguchi K., Onaya T. Cloning and functional expression of a thyrotropin receptor cDNA from rat fat cells // J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270. P. 10 833-10 837.
11. Wong S.C., Ng S.M., Didi M. Children with congenital hypothyroidism are at risk of adult obesity due to early adiposity rebound // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2004. Vol. 61, N 4. P. 441-446.
12. Holly J., Sabin M., Perks C., Shield J. Adipogenesis and IGF-1 // Metab. Syndr. Relat. Disord. 2006. Vol. 4, N 1. P. 43-50.
13. Lombardi G., Tauchmanova L., Di Somma C., Musella T. et al. Somatopause: dismetabolic and bone effects // J. Endocrinol. Invest. 2005. Vol. 28, N 10. Suppl. P. 36-42.
14. Sahu A. Minireview: a hypothalamic role in energy balance with special emphasis on leptin // Endocrinology. 2004. Vol. 145, N 6. P. 2613-2620.
15. Konturek P.C. et al. Neuro-hormonal control of food intake; basic mechanisms and clinical implications // J. Physiol. Pharmacol. 2005. Vol. 56, suppl. 6. P. 5-25.