Л.В. Егшатян
У пациентов с ХБП одним из проявлений внескелетной кальцификации является кальцифицирующая уремическая артериолопатия (КУА). КУА характеризуется появлением мучительно болезненных зон ишемического некроза в результате системной кальцификации кожных артериол, которые чаще развиваются в местах с избыточно развитой ПЖК, таких как живот, ягодицы и бедро.
До настоящего времени механизмы развития КУА активно обсуждаются. При тяжелом течении ВГПТ, назначении больших доз кальцийсодержащих фосфатбиндеров, активных метаболитов или аналогов витамина D главная роль в возникновении и прогрессировании внескелетной кальцификации принадлежит гиперкальциемии и гиперфосфатемии. Однако связать развитие КУА только с ВГПТ неправильно, так как у большинства пациентов с тяжелым течением ВГПТ нет признаков некроза кожи, и наоборот, у многих пациентов с КУА нет ВГПТ, что указывает на важную роль дополнительных факторов, участвующих в патогенезе кальцификации. Активно изучаются ключевые белки, стимулирующие или ингибирующие (фетуин-А и матричный Gla-протеин) кальцификацию сосудов; остеобластоподобные клетки, стимулирующие внескелетную кальцификацию; и т.д.
Дифференциальную диагностику КУА необходимо проводить с атеросклеротическим поражением; холестериновой эмболией или тромбоэмболией, эндартериитами, некрозом, вызванным варфарином, глюко-кортикоидами, препаратами железа, васкулитами, целлюлитом, нефрогенным системным фиброзом и т.д. При КУА отсутствуют другие характерные для васкулитов симптомы, и в отличие от атеросклеротического поражения нет ослабления или исчезновения пульсации на артериях нижних конечностей.
В диагностике наиболее информативным методом является биопсия кожи, однако ее специфичность и чувствительность не определены, отсутствуют четкие гистологические критерии для постановки диагноза. Биопсия имеет ограниченное применение, учитывая риск изъязвления мест разреза. Кроме биопсии, для постановки диагноза можно использовать данные рентгенограмм, КТ с высокой разрешающей способностью.
В лечении КУА важным является мультиинтервенционный подход:
• хирургическая обработка ран и обезболивание;
• предотвращение травматизации тканей, включая подкожные инъекции;
• терапия кислородом;
• прекращение приема препаратов, которые могут ухудшить течение КУА, - варфарина (при отсутствии противопоказаний к отмене), глюкокортикоидов и препаратов железа;
• увеличение длительности сеанса и частоты проведения гемодиализа;
• при гиперкальциемии - использование диализного раствора с содержанием кальция не более 1,25 ммоль/л;
• терапия натрия тиосульфатом (растворяет соли кальция, включенные в ткань);
• медикаментозная коррекция нарушений фосфорно-кальциевого обмена (при гиперкальциемии и гиперфосфатемии отмена/уменьшение доз препаратов кальция и витамина D, использование фос-фатбиндеров, не содержащих кальций; при наличии ВГПТ без гипокальциемии - назначение кальцимиметиков);
• паратиреоидэктомия при тяжелом течении ВГПТ и неэффективности медикаментозной терапии, хотя ее преимущество не доказано;
• возможна терапия бисфосфонатами.
В декабре 2013 г. обратилась на консультацию пациентка Г., 64 года, с ХБП V стадии, находящаяся на заместительной почечной терапии (программном гемодиализе).
На момент обращения пациентка жаловалась на мышечную слабость, боли в костях и суставах, кожный зуд, наличие кожных уплотнений, изъязвление кожи и ПЖК в области нижней трети латеральной и задней поверхности левой голени.
В 1995 г. диагностирован хронический гломерулонефрит (смешанный вариант), в 2006 г. перенесла Q-позитивный распространенный передний инфаркт миокарда, а с 2010 г. выявлена пароксизмальная форма фибрилляций предсердий, наблюдается у кардиолога.
В 2010 г. была диагностирована V стадия ХБП и с 11.06.2010 начата заместительная почечная терапия программным гемодиализом.
Минеральные и костные нарушения при ХБП - ВГПТ с гиперкальциемией и гиперфосфатемией (без приема препаратов витамина D и кальция), диагностирован в 2008 г.
На фоне выраженной декомпенсации фосфорно-кальциевого обмена (иПТГ - 2529-2158 пг/мл, общий кальций - 2,69-2,73 ммоль/л, фосфор - 2,42-2,46 ммоль/л, фосфорно-кальциевое произведение - 6,49-6,5 ммоль/л2) в июне 2013 г. появилось изъязвление кожи и ПЖК в области нижней 2/3 латеральной поверхности левой голени. Диагностирована КУА (рис. 8.11).
В связи с тяжелым проявлением внескелетной кальцификации в июле 2013 г. впервые пациентке был рекомендован препарат из группы кальцимиметиков - цинакалцет*9 по 30 мг/сут. На фоне приема цинакалцета*9 наблюдалась положительная клиническая динамика - уменьшение выраженности кожного зуда, подкожных уплотнений (кальцификатов), болей в суставах и лабораторная динамика - нормализация уровня общего кальция с тенденцией к гипокальциемии. К терапии был добавлен препарат кальция (эквивалентно элементарному кальцию - 1000 мг/сут), увеличена концентрация кальция в диализном растворе до 1,75 ммоль/л. На этом фоне уровень ПТГ - 1042,5-944,5 пг/мл, общего кальция - 2,46-2,3 ммоль/л, фосфора - 1,91-2,3 ммоль/л, фосфорно- кальциевого произведения - 4,694,9 ммоль/л2. Пациентка периодически наблюдается у ангиохирурга, проводится обработка раны.
Рис. 8.11. Кальцифицирующая уремическая артериолопатия нижней трети латеральной поверхности левой голени
Рис. 8.12. Кальцифицирующая уремическая артериолопатия нижней трети задней поверхности левой голени
В декабре 2013 г. КУА была выявлена в области нижней трети задней поверхности левой голени (рис. 8.12).
Проведены лабораторно-инструментальные исследования:
• эхокардиография - выявлены дилатация полостей сердца с выраженным нарушением сократимости миокарда левого желудочка, нарушение сократимости миокарда правого желудочка, недостаточность митрального клапана на фоне выраженного кальциноза, недостаточность трикуспидального клапана, легочная гипертензия, кальциноз аортального клапана с регургитацией, атеросклероз аорты;
• УЗИ щитовидной железы и ОЩЖ - диагностирован многоузловой зоб, признаки гиперплазии правой нижней, левой нижней и верхней ОЩЖ;
• рентгенограмма стоп - выявлено обызвествление стенок сосудов IV степени;
• денситометрия (по Т-критерию) - отсутствовало снижение МПК в поясничном отделе позвоночника (Li-Liv - - 0,4 SD) и в проксимальном отделе бедренной кости (Total hip - - 0,6 SD); в шейке бедренной кости (neck) была диагностирована остеопения со снижением минеральной плотности до -1,2 SD;
• лабораторное исследование: кальций общий - 2,43 ммоль/л, фосфор - 2,19 ммоль/л, альбумин - 41 г/л, фосфорно-кальциевое произведение- 5,32 ммоль/л2, общий холестерин - 3,2 ммоль/л, иПТГ - 2586 пг/мл, ТТГ - 1,38 мЕД/л, гемоглобин - 85-100 г/л (на фоне терапии эритропоэтином).
Поставлен клинический диагноз: «Минерально-костные нарушения при ХБП V стадии в исходе хронического гломерулонефрита (программный гемодиализ с 11.06.2010): ВГПТ тяжелого течения с гиперплазией трех ОЩЖ, гиперфосфатемия, кальцификация мягких тканей, КУА нижней трети левой голени. Многоузловой эутиреоидный зоб I степени. АГ. Ишемическая болезнь сердца. Перенесенный Q-позитивный распространенный передний инфаркт миокарда от 07.03.2006, стадия рубцевания. Снижение глобальной сократимости левого желудочка. Стенокардия напряжения II функционального класса. Хроническая сердечная недостаточность 2А, III функционального класса. Нефрогенная анемия, медикаментозная субкомпенсация».
Учитывая тяжесть течения ВГПТ, наличие трех гиперплазированных ОЩЖ, КУА, рекомендовано проведение тотальной паратиреоидэктомии, однако кардиолог по соматическому (кардиальному) статусу считал проведение операции противопоказанным. В связи с этим пациентке рекомендованы наблюдение у ангиохирурга с обработкой ран и консервативная терапия, которая была направлена:
1) на коррекцию ВГПТ - цинакалцет*9 по 30 мг/сут;
2) уменьшение гиперфосфатемии - строгая гипофосфатная диета (до 1000 мг/сут), севеламера гидрохлорид*9 по 800 мг 3 раза в сутки, удлинение процедуры программного гемодиализа;
3) поддержание уровня кальциемии в целевом диапазоне KDOQI (2,13-2,37 ммоль/л) - отмена препаратов кальция, уменьшение концентрации кальция в диализном растворе до 1,25 ммоль/л;
4) уменьшение выраженности признаков внескелетной кальцификации:
- фитоменадион по 0,01 г 3 раза в сутки, поскольку вызванная приемом варфарина недостаточность витамина К приводит к инактивации матриксного Gla-протеина - основного ингибитора кальцификации сосудистой стенки;
- натрия тиосульфат 30% по 8 ампул 3 раза в неделю в течение последнего часа сеанса программного гемодиализа.
При повторной консультации в марте 2014 г. выяснилось, что пациенткой были соблюдены все рекомендации, кроме приема фитоменадиона, лечение препаратом натрия тиосульфатом проводилось в течение 1 мес.
Рис. 8.13. Динамика кальцифицирующей уремической артериолопатии нижней 2/3 латеральной и задней поверхности левой голени через 3 мес комплексной терапии
При гормонально-биохимическом анализе крови (14.03.2014): альбумин - 45 г/л, кальций общий - 2,14 ммоль/л, фосфор - 2,13 ммоль/л, фосфорно-кальциевое произведение - 4,55 ммоль/л2, общий холестерин - 3,5 ммоль/л, иПТГ - 2086 пг/мл.
Несмотря на наличие гиперфосфатемии и высокий уровень иПТГ, за 3 мес комплексного подхода и терапии отмечалась значительная объективная положительная динамика - уменьшение выраженности признаков КУА (рис. 8.13).
После повторной консультации, несмотря на высокий уровень иПТГ, доза цинакалцета*9 не была увеличена из-за низконормального уровня скорректированного на альбумин кальция в крови. Учитывая сохраняющуюся выраженную гиперфосфатемию, было рекомендовано увеличение суточной дозы севеламера гидрохлорида*9до 6 капсул в сутки, а также короткий курс (однократно в течение 1 мес) приема препаратов, содержащих гель гидроксида алюминия и гидроксида магния. В настоящее время фосфатбиндеры, содержащие алюминий, можно назначать в виде коротких курсов для коррекции уровня фосфора в крови, не опасаясь алюминиевой интоксикации. Также были рекомендованы продолжение терапии натрия тиосульфатом и программный гемодиализ по схеме.
Рис. 8.14. Динамика кальцифицирующей уремической артериолопатии нижней 2/3 латеральной и задней поверхности левой голени через 6 мес комплексной терапии
Еще через 3 мес (июнь 2014) констатировано заживление раны нижней 2/3 латеральной и уменьшение раны задней поверхности левой голени (рис. 8.14).
В связи с этим рекомендовано продолжение терапии по назначенной схеме до полного заживления раны задней поверхности левой голени.
Полное заживление ран было констатировано в ноябре 2014 г.
Таким образом, за 11 мес мультиинтервенционного подхода к проблеме зафиксировано полное исчезновение признаков КУА.
После заживления ран пациентка за консультацией не обращалась.
Повторно обратилась в июле 2016 г. с жалобами на множественные изъязвления кожи и ПЖК в области правой голени. Со слов, после заживления ран в 2014 г. только весной 2016 г. начали появляться «пятна» на обеих ногах, а в мае образовалась первая рана на голени правой ноги, а в июле с высокой скоростью еще два небольших «пятна» начали перерастать в раны.
С 2014 по 2016 г. соблюдала гипофосфатную диету, принимала ци-накалцет*9 по 30 мг/сут, севеламера гидрохлорид*9 по 800 мг 2 капсулы однократно в сутки. До октября 2015 г. использовала диализный раствор с концентрацией кальция 1,25 ммоль/л, однако по техническим причинам с октября 2015 г. по март 2016 г. - 1,5 ммоль/л, с апреля 2016 г. по настоящее время - 1,25 ммоль/л.
Гормонально-биохимический анализ крови (2016):
• фосфор: март - 2,66, май - 2,31, июнь - 2,15, июль - 2,16 ммоль/л;
• кальций общий: март - 2,56, май - 2,44, июнь - 2,39, июль - 2,51 ммоль/л;
• фосфорно-кальциевое произведение: март - 6,8, май - 5,63, июнь - 5,13, июль - 5,42 ммоль/л2;
• ПТГ: март - 3241,2, июль - более 3482 пг/мл.
Необходимо отметить, что ведение пациентов с КУА является сложной клинической задачей. Важны как своевременная диагностика, так и правильное ведение пациентов с нарушениями фосфорно-кальциевого обмена для предотвращения рецидива. У данной больной показатели лабораторного анализа указывают на неадекватность медикаментозной терапии в период ремиссии КУА, что и стало результатом рецидива:
• неправильные прием и доза фосфатбиндера;
• маленькая доза цинакалцета*9;
• увеличение концентрации кальция в диализном растворе с октября 2015 г. по апрель 2016 г.;
• отсутствие препарата натрия тиосульфата при первых признаках КУА.
Учитывая вышесказанное, рекомендованы наблюдение у ангиохирурга с обработкой ран, соблюдение строгой гипофосфатной диеты и консервативная терапия:
1) цинакалцет*9 по 60 мг/сут;
2) севеламера гидрохлорид4 в дозе 800 мг по 2 капсулы 3 раза в сутки во время еды;
3) натрия тиосульфат 30% (3 г/10 мл) - 8 ампул препарата внутривенно медленно (в течение 30-60 мин) 3 раза в неделю в течение последнего часа сеанса гемодиализа;
4) концентрация кальция в диализном растворе - 1,25 ммоль/л. На фоне измененной терапии выявлены уменьшение уровня фосфора, а также гипокальциемия.
Гормонально-биохимический анализ крови:
• фосфор: август - 1,67, сентябрь - 1,39 ммоль/л;
• кальций общий: август - 1,93, сентябрь - 1,84 ммоль/л;
• фосфорно-кальциевое произведение: март-август - 3,22, сентябрь - 2,55 ммоль/л2.
Несмотря на наличие гипокальциемии, доза цинакалцета*9 не была уменьшена. Поскольку литературные данные указывают на устойчивую тенденцию к меньшему развитию кальциноза сосудов и клапанов сердца при сочетании цинакалцета*9 с маленькими дозами препаратов витамина D, к терапии был добавлен препарат из аналогов витамина D - альфакальцидол по 0,5 мкг через 1 день.
На фоне коррекции терапии выявлены незначительное уменьшение выраженности признаков внескелетной кальцификации, нормализация уровня кальция в крови без выраженной гиперфосфатемии (октябрь 2016 г.): кальций общий - 2,21 ммоль/л, фосфор - 1,66 ммоль/л, фосфорно-кальциевое произведение - 3,7 ммоль/л2, ПТГ - 3238,8 пг/мл.
Рекомендовано продолжить терапию под контролем показателей фосфорно-кальциевого обмена до полного заживления ран.
Заключение
Вышеописанный клинический случай наглядно демонстрирует тяжесть течения ВГПТ при отсутствии своевременной диагностики и коррекции нарушений фосфорно-кальциевого обмена. Неотложной целью терапии является устранение гиперкальциемии и гиперфосфатемии. Однако данной пациентке после диагностики КУА по месту жительства в целях профилактики гипокальциемии на фоне приема кальцимиметика были рекомендованы препараты кальция и увеличена концентрация кальция в диализном растворе. При наличии выраженной гиперфосфатемии эти меры привели к усилению внескелетной кальцификации и увеличению риска развития других некротических поражений кожи.
При обращении к нам объем КУА, выраженность ВГПТ, невозможность проведения паратиреоидэктомии по кардиальному статусу делали прогноз достаточно серьезным. Несмотря на широкий современный арсенал лекарственных средств (кальцимиметики, неабсорбирующие кальций и не содержащие алюминий фосфатбиндеры), лечение ВГПТ тяжелого течения, особенно при наличии КУА, представляет собой сложную клиническую задачу. На основании данных зарубежной литературы, несмотря на небольшое количество исследований, к терапии был подключен препарат, растворяющий соли кальция, включенные в ткань, - натрия тиосульфат. На фоне многокомпонентной терапии и комплексного подхода к проблеме был получен положительный эффект. Однако в период ремиссии КУА неправильное ведение по месту жительства и наличие гиперкальциемии и гиперфосфатемии стали причиной рецидива.
Список литературы
1. Peter W., Edward J. et al. Calciphylaxis (calcific uremic arteriolopathy). Literature review // UpToDate. 2013. Vol. 7, N 2. P. 2-6.
2. Janigan D.T., Hirsch D.J., Klassen G.A. et al. Calcified subcutaneous arterioles with infarcts of the subcutis and skin («calciphylaxis») in chronic renal failure // Am. J. Kidney Dis. 2000. Vol. 35. P. 588.
3. El-Abbadi M., Giachelli C.M. Mechanisms of vascular calcification // Adv. Chronic Kidney Dis. 2007. Vol. 14. P. 54-66.
4. Hayashi M., Takamatsu I., Kanno Y. et al. A case-control study of calciphylaxis in Japanese endstage renal disease patients // Nephrol. Dial. Transplant. 2012. Vol. 27. P. 1580.
5. Giachelli C.M., Speer M.Y., Li X. et al. Regulation of vascular calcification: roles of phosphate and osteopontin // Circ. Res. 2005. Vol. 96. P. 717-722.
6. Fischer A.H., Morris D.J. Pathogenesis of calciphylaxis: study of three cases with literature review // Hum. Pathol. 1995. Vol. 26. P. 1055.
7. Fine A., Zacharias J. Calciphylaxis is usually non-ulcerating: risk factors, outcome and therapy // Kidney Int. 2002. Vol. 61. P. 2210.
8. Arch-Ferrer J.E., Beenken S.W., Rue L.W. et al. Therapy for calciphylaxis: an outcome analysis // Surgery. 2003. Vol. 134. P. 941.
9. Girotto J.A., Harmon J.W., Ratner L.E. et al. Parathyroidectomy promotes wound healing and prolongs survival in patients with calciphylaxis from secondary hyperparathyroidism // Surgery. 2001. Vol. 130. P. 645.
10. Baldwin C., Farah M., Leung M. et al. Multi-intervention management of calciphylaxis: a report of 7 cases // Am. J. Kidney Dis. 2011. Vol. 58. P. 988.
11. Block G.A. Prevalence and clinical consequences of elevated Ca x P product in hemodialysis patients // Clin. Nephrol. 2000. Vol. 54. P. 318.
12. Brandenburg V.M., Kramann R., Specht P. et al. Calciphylaxis in CKD and beyond // Nephrol. Dial. Transplant. 2012. Vol. 27. P. 1314-1318.
13. Torregrosa J., Duran C., Barros X. et al. Successful treatment of calcific uraemic arteriolopathy with bisphosphonates // Nefrologia. 2012. Vol. 32. P. 329-334.
14. Nigwekar S.U., Brunelli S.M., Meade D. et al. Sodium thiosulfate therapy for calcific uremic arteriolopathy // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2013. Vol. 8. P. 1162.
15. Raggi P., Chertow G., Torres U. et al. The ADVANCE study: a randomized study to evaluate the effects of cinacalcet plus low-dose vitamin D on vascular calcification in patients on hemodialysis // Nephrol. Dial. Transplant. 2011. Vol. 26, N 4. P. 1327-1339.
16. Robinson M.R., Augustine J.J., Korman N.J. Cinacalcet for the treatment of calciphylaxis // Arch. Dermatol. 2007. Vol. 143. P. 152.
17. Егшатян Л.В., Рожинская Л.Я. Кальцифицирующая уремическая артерио-лопатия (кальцифилаксия): обзор литературы и собственное наблюдение // Нефрология и гемодиализ. 2015. Т. 17, № 4. С. 478-485.
Парсабив (Этелкальцетид)
Парсабив (Этелкальцетид) - кальцимиметик нового поколения, позволяющий перевести контроль над заболеванием на принципиально новый уровень за счет превосходящей эффективности и лучшей приверженности к лечению у пациентов на гемодиализе [1].
Парсабив (Этелкальцетид) - первый и единственный кальцимиметик для внутривенного введения. Одновременно снижает все лабораторные показатели ВГПТ. Прямое в/в введение, индивидуальный подбор дозы, гибкая схема коррекции дозы позволяют легко корректировать лечение. Парсабив позволяет значительно большему количеству пациентов достичь целевых значений лабораторных показателей ПТГ. 75% пациентов, получавших Парсабив, достигли снижения среднего уровня ПТГ более чем на 30% [1, 2].
Парсабив превосходит препарат цинакальцет в снижении уровня ПТГ. В прямом сравнительном исследовании снижение уровня иПТГ на >30% или >50% в группе, получавшей Парсабив, было достигнуто у большего количества пациентов, чем в группе, получавшей цинакальцет [1, 3].
Лечение препаратом Парсабив в начальной дозе 5 мг можно безопасно начинать после 7дневного периода отмены цина-кальцета [1].
1. Parsabiv (etelcalcetide) summary of product characteristics, Amgen.
2. Block GA, Bushinsky DA, Cunningham J, et al. Effect of etel-calcetide vs placebo on serum parathyroid hormone in patients receiving hemodialysis with secondary hyperparathyroidism: two randomized clinical trials. JAMA. 2017; 317: 146-155.
3. Block GA, Bushinsky DA, Cheng S, et al. Effect of etelcalcetide vs cinacalcet on serum parathyroid hormone in patients receiving hemodialysis with secondary hyperparathyroidism: a randomized clinical trial. JAMA. 2017; 317: 156-164.