Л.В. Егшатян, Н.Г. Мокрышева, Л.Я. Рожинская
Актуальность
ХБП на сегодняшний день рассматривается как общемедицинская, а не только нефрологическая проблема. Заместительная почечная терапия диализом и трансплантация почки считаются взаимно дополняющими методами лечения терминальной стадии ХБП. При ХБП уменьшение количества действующих нефронов вызывает каскад осложнений, включая дефицит витамина D, гиперфосфатемию, изменение функции кальцийчувствительного рецептора ОЩЖ, снижение абсорбции кальция из желудочно-кишечного тракта, увеличение синтеза ПТГ и гипертрофию с гиперплазией клеток ОЩЖ. Гиперплазия включает клеточную трансформацию ОЩЖ с агрессивным ростом и ограничением экспрессии рецепторов к витамину D и кальцийчувствительных рецепторов.
У большинства пациентов при своевременном начале терапии ВГПТ удается контролировать диетическими ограничениями по содержанию фосфора и фармакотерапией (фосфатснижающие препараты, пероральные или парентеральные препараты витамина D, кальцимиметики). Однако, несмотря на достигнутые успехи в консервативном лечении и наличие четко разработанных критериев его назначения и мониторинга, остается когорта пациентов, резистентных к указанной терапии. У этих пациентов, даже после успешной трансплантации почки, не происходит нормализации минерально-костных нарушений и наблюдается персистенция гиперпаратиреоза с развитием третичного гиперпаратиреоза с гиперкальциемией и гипофосфатемией. Как было продемонстрировано в крупном обсервационном ретроспективном исследовании, после успешной трансплантации почки в течение первого года у 18% пациентов (у 108 из 607) был диагностирован повышенный уровень ПТГ, а у 8% (47) - гиперпаратиреоз сочетался с гиперкальциемией. Эффективным методом лечения резистентного к медикаментозной терапии вторичного и третичного гиперпаратиреоза является паратиреоидэктомия.
Клинический случай
В 2009 г. обратился на консультацию пациент М., 1966 года рождения, с ХБП V стадии, находящийся на заместительной почечной терапии (программном гемодиализе).
На момент обращения пациент жаловался на мышечную слабость, боли в костях и суставах, скованность всего тела при движении, кожный зуд.
Из анамнеза известно, что в 1976 г. диагностирована периодическая болезнь, в 1988 г. - амилоидоз почек (по данным биопсии). В 2006 г. была диагностирована V стадия ХБП и начата заместительная почечная терапия программным гемодиализом.
Вышеперечисленные жалобы стали беспокоить с 2008 г., при обследовании диагностированы минеральные и костные нарушения при ХБП, ВГПТ с уровнем иПТГ 634 пг/мл. С этого времени нерегулярно получал активные метаболиты витамина D (альфакальцидол по 4 мкг в неделю).
В 2008 г. была проведена аллотрансплантация трупной почки с острым отторжением.
С 2009 г. наблюдалась тенденция к повышению уровня фосфорно-кальциевого произведения.
При обращении проведены лабораторно-инструментальные исследования.
При УЗИ ОЩЖ выявлены признаки гиперплазии четырех ОЩЖ: правой верхней (объем - 1,08 мм3), правой нижней (объем - 0,04 мм3), левой верхней (объем - 0,3 мм3), левой нижней (диаметр - 0,6 см).
При рентгенограмме кистей - признаки обызвествления стенок сосудов III степени и активной резорбции ногтевых фаланг.
При денситометрии (по Z-критерию): снижение МПК в поясничном отделе позвоночника (Li- Liv) до -1,1 SD, в проксимальном отделе бедренной кости (total hip) - до -2,2 SD, в шейке бедренной кости (neck) - до -2,0 SD, в лучевой кости (radius 33%) - до -4,0 SD.
При лабораторном исследовании: кальций общий - 2,53 ммоль/л, фосфор - 2,1 ммоль/л, альбумин - 42 г/л, фосфорно-кальциевое произведение - 5,31 ммоль2/л2, иПТГ - 816,1 пг/мл, ЩФ - 496 МЕ/л, остеокальцин - более 300 нг/мл, СТх - 3,1 нг/мл, 25(OH)D - 7,9 нг/мл, ТТГ - 2,1 мЕД/л, гемоглобин - 90-105 г/л (на фоне терапии эритропо-этином).
Поставлен клинический диагноз: «Минерально-костные нарушения при ХБП V стадии в исходе амилоидоза почек (программный гемодиализ с 2006 г., состояние после трансплантации почки и острого отторжения трансплантата от 2008 г.): ВГПТ с гиперплазией четырех ОЩЖ, гиперфосфатемия, дефицит витамина D, сниженная МПК смешанного генеза (ХБП, гиперпаратиреоидная) до -4,0 SD по Z-критерию в лучевой кости, субпериостальная резорбция концевых фаланг кистей, внескелетная кальцификация».
Необходимо отметить, что у пациентов с ХБП 3-5D стадии повышенная ломкость костной ткани обусловлена как снижением минеральной плотности, так и нарушением микроархитектоники кости (в том числе и при нормальной, и при повышенной минеральной плотности). Учитывая эти особенности и патофизиологические различия, использование термина «остеопороз» оправдано только на ранних стадиях ХБП, далее снижение минеральной плотности следует трактовать как минерально-костные нарушения при ХБП со сниженной минеральной плотностью костной ткани.
На основании обследования была рекомендована терапия, направленная:
1) на коррекцию ВГПТ - цинакалцет*9 по 30 мг/сут;
2) уменьшение гиперфосфатемии - строгая гипофосфатная диета (до 800 мг/сут) и удлинение процедуры программного гемодиализа;
3) поддержание уровня кальциемии в целевом диапазоне KDOQI (2,13-2,37 ммоль/л) - уменьшение концентрации кальция в диализном растворе до 1,25 ммоль/л.
Ежемесячно контролировали уровень иПТГ, сывороточного кальция, альбумина и фосфора. За период наблюдения:
• доза цинакалцета *9 была титрирована до 60 мг/сут;
• после нормализации уровня фосфора к терапии был подключен колекальциферол по 50 000 МЕ в неделю для коррекции дефицита витамина D;
• только после коррекции дефицита витамина D (уровень - 36 нг/мл) и при условии нормокальциемии, нормофосфатемии, также уровне иПТГ выше целевого диапазона по KDOQI (2003) (более 300 пг/мл), в целях коррекции ВГПТ к терапии был добавлен альфакальцидол по 1 мкг 3 раза в неделю.
В течение 6 мес комплексного лечения отмечалась положительная динамика:
• клинически: уменьшение жалоб, исчезновение кожного зуда;
• лабораторно: уменьшение уровня иПТГ на 60,2%, фосфорно-кальциевого произведения - на 22,03% исходных показателей. Уменьшение маркеров костеобразования (ЩФ, остеокальцин) и костной резорбции (СТх), компенсация дефицита витамина D;
• инструментально:
- при рентгенограмме кистей - уменьшение выраженности обызвествления стенок сосудов до II степени, уменьшение признаков резорбции ногтевых фаланг;
- при денситометрии (по Z-критерию) - значительная положительная динамика: в Li-Liv - до +5,4%, в Total hip - до +6,4%, в neck - до +4,9%, в Radius 33% - до +9,3%;
- при УЗИ ОЩЖ выявлен регресс гиперплазии трех (!) ОЩЖ, но увеличение в объеме правой верхней ОЩЖ до 1,89 мм3 (+75%).
Таким образом, достигнута положительная динамика на фоне комплексной терапии. В целом динамика и уровень снижения лабораторных показателей зависят от формы гиперплазии клеток ОЩЖ (диффузная, диффузно-узловая или узловая). При формировании узловой гиперплазии появляется некая резистентность к медикаментозной терапии. По нашим и литературным данным известно, что препараты витамина D и цинакалцет*9 снижают активность и подавляют пролиферацию клеток ОЩЖ, уменьшая гиперплазию и объем желез при отсутствии узловой трансформации. По данным литературы, на узловую гиперплазию указывают такие суррогатные критерии, как максимальный размер (более 1 см в диаметре) или объем железы (более 0,5 см3) по данным УЗИ.
Данный клинический случай показывает, что ОЩЖ, которые исходно имели объем менее 1 мм3, подверглись регрессу и при контрольном исследовании не выявлялись, а железа с объемом более 1 мм3, наоборот, увеличилась.
27.05.2010 проведена аллотрансплантация трупной почки. Функция трансплантата была первичной, индукционная иммуносупрессивная терапия включала введение базиликсимаба в дозе 40 мг, базисная - ингибитор кальцинейрина (такролимус в начальной дозе 0,13-0,18 мг/кг в сутки, далее под контролем концентрации препарата в плазме), препарат группы микофенолатов (1,0-1,5 г/сут), преднизолон (30 мг/сут с последующим снижением дозы до поддерживающей - 5-10 мг/сут).
После нормализации фосфорно-кальциевого обмена на фоне консервативной терапии связь с пациентом была потеряна. Повторно обратился уже после трансплантации почки в августе 2010 г. Со слов, цинакалцет*9 был отменен сразу после трансплантации, из препаратов, влияющих на фосфорно-кальциевый обмен, получал альфакальцидол по 4 мкг в неделю.
При лабораторном исследовании (11.08.2010): креатинин - 69 мкмоль/л (СКФ - 98 мл/мин/1,73 м2), кальций общий - 3,4 ммоль/л, альбумин - 39 г/л, фосфор - 0,98 ммоль/л, иПТГ - 815 пг/мл, ЩФ - 416 МЕ/мл, 25(OH)D - 22,7 нг/мл.
При УЗИ ОЩЖ визуализировалась только правая верхняя ОЩЖ, которая увеличилась в объеме до 2,1 мм3.
Поставлен клинический диагноз: «Минерально-костные нарушения при ХБП Т1 в исходе амилоидоза почек (программный гемодиализ с 2006 по 2010 г., состояние после трансплантации почки и острого отторжения трансплантата от 2008 г., состояние после трансплантаций почки от 27.05.2010 г., функция удовлетворительная): третичный персистирующий гиперпаратиреоз с гиперплазией правой верхней ОЩЖ, гиперкальциемия, недостаточность витамина D, остеопороз смешанного генеза (ХБП, гиперпаратиреоидный, стероидный) с потерей МПК до -3,4 SD по Z-критерию в лучевой кости».
Как было сказано выше, успешная трансплантация почки не всегда приводит к нормализации минерально-костных нарушений. У части реципиентов наблюдаются персистенция гиперпаратиреоза или развитие третичного гиперпаратиреоза с гиперкальциемией и гипофосфатемией, частой причиной которого является формирование узловой гиперплазии ОЩЖ. И, безусловно, учитывая объем правой верхней ОЩЖ, необходимо было проведение паратиреоидэктомии с ее удалением до трансплантации почки. До настоящего времени нет четких рекомендаций по ведению пациентов с третичным гиперпаратиреозом после трансплантации почки, однако, как при любом гиперпаратиреозе, показанием к активной терапевтической тактике является стойкая гиперкальциемия.
Были рекомендованы:
1) максимальное ограничение продуктов, являющихся источниками кальция;
2) правильный питьевой режим;
3) отмена альфакальцидола;
4) цинакалцет4 по 60 мг/сут с титрацией дозы.
На фоне терапии:
• цинакалцетом*9 по 60 мг: ПТГ - 576 пг/мл, кальций - 2,9 ммоль/л;
• цинакалцетом*9 по 120 мг: ПТГ-403 пг/мл, кальций - 2,68 ммоль/л;
• цинакалцетом*9 по 180 мг: ПТГ-298 пг/мл, кальций - 2,54 ммоль/л;
• цинакалцетом*9 по 210 мг: ПТГ-313 пг/мл, кальций - 2,51 ммоль/л;
• цинакалцетом*9 по 240 мг: ПТГ-282,4 пг/мл, кальций-2,56 ммоль/л.
Необходимо отметить, что при сохранной функции трансплантата целевой уровень ПТГ соответствует норме в общей популяции. Главной целью лечения цинакалцетом4 является достижение нормализации показателей фосфорно-кальциевого обмена. Снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией цинакалцета*9. Однако из-за формирования узловой гиперплазии клеток ОЩЖ и снижения количества и чувствительности кальцийчувствительных рецепторов и рецепторов витамина D ОЩЖ становится резистентной к медикаментозной терапии. При резистентности ОЩЖ паратиреоидэктомия является методом выбора.
11.10.2010 проведена паратиреоидэктомия с удалением правой верхней ОЩЖ.
Для оценки радикальности хирургического вмешательства проводится мониторинг уровня иПТГ во время операции. Данная процедура обычно проводится при лечении ПГПТ, однако, учитывая сходство первичного и третичного гиперпаратиреоза, возможно его использование и при гиперпаратиреозе после трансплантации почки.
После удаления гиперплазированной ОЩЖ (если других гиперпла-зированных ОЩЖ у пациента нет) уровень иПТГ в крови начинает быстро снижаться.
Если через 10-15 мин после удаления уровень иПТГ снизился в 2 раза или более (по сравнению с максимальным уровнем, зарегистрированным до операции), вероятность наличия у пациента второй гиперфункционирующей ОЩЖ является крайне низкой. Получив данные о быстром снижении уровня иПТГ в крови, хирург может закончить операцию и не проводить ревизию всех ОЩЖ.
Через 15 мин после паратиреоидэктомии было зафиксировано более чем 50% снижение уровня иПТГ, что говорит об адекватной резекции ОЩЖ.
При гистологическом исследовании ОЩЖ - узловая гиперплазия главных клеток.
После паратиреоидэктомии происходит активное восстановление костной ткани с развитием синдрома «голодных костей», при котором наблюдаются повышение уровня ЩФ относительно исходного уровня и выраженная гипокальциемия. Развитие гипокальциемии бывает особенно выраженным у пациентов с тяжелой ренальной гиперпаратиреоидной остеодистрофией.
У пациента послеоперационный период протекал с явлениями выраженной гипокальциемии (клинически и лабораторно), в связи с чем получал большие дозы препаратов кальция карбоната (4 г/сут) и активные метаболиты витамина D (3 мкг/сут) с постепенным уменьшением дозы до полной отмены (в марте 2011 г.) под контролем уровня кальция, иПТГ и ЩФ в крови.
В литературе обсуждается функциональное состояние почечного трансплантата у реципиентов после паратиреоидэктомии. По некоторым данным, наблюдается увеличение уровня сывороточного креатинина, по другим - хирургическое вмешательство не влияет на увеличение уровня креатинина и ухудшение функции.
У данного пациента функция трансплантата была стабильной и удовлетворительной, выраженных сдвигов в уровне креатинина выявлено не было.
При лабораторном исследовании (06.04.2011): креатинин - 71 мкмоль/л, кальций общий - 2,21 ммоль/л, альбумин - 43 г/л, фосфор - 1,1 ммоль/л, ЩФ - 131 МЕ/мл, иПТГ - 34 пг/мл, 25(OH)D - 27,3 нг/мл.
При денситометрии (по Z-критерию) снижение МПК в Li-Liv - до -1,0 SD, в Total hip - до -2,2 SD, в neck - до -2,0 SD, в Radius 33% - до -3,2 SD.
Поставлен клинический диагноз: «Минерально-костные нарушения при ХБП Т1 в исходе амилоидоза почек (программный гемодиализ 2006-2010 гг., состояние после трансплантации почки и острого отторжения трансплантата от 2008 г., состояние после трансплантаций почки от 27.05.2010, функция удовлетворительная): состояние после удаления правой верхней ОЩЖ по поводу персистирующего третичного гиперпаратиреоза, недостаточность витамина D, остеопороз смешанного генеза (ХБП, гиперпаратиреоидный, стероидный) с потерей МПК до - 3,2 SD по Z-критерию в лучевой кости».
Согласно клиническим рекомендациям по минерально-костным нарушениям при ХБП, при сохранной функции трансплантата желательно начать лечение остеопороза в течение первых 12 мес после трансплантации почки. Терапию осуществляют, как в общей популяции, в зависимости от стадии ХБП.
Следовательно, были начаты коррекция недостаточности витамина D и антиостеопоротическая терапия (таблетированный препарат из группы бисфосфонатов - алендронат). За период наблюдения показатели фосфорно-кальциевого обмена (по показателям крови и суточной мочи), функция трансплантата были в пределах нормы.
При денситометрии в 2012, 2013, 2014 гг. наблюдалась положительная динамика. По данным денситометрии 2014 г., отсутствовало снижение МПК в поясничной области позвоночника, шейке и проксимальном отделе бедренной кости; снижение МПК было только в лучевой кости на уровне начальной остеопении. В связи с этим было принято решение устроить «лекарственные каникулы» с оценкой МПК через 1 год.
Пациент получал только колекальциферол по 10 000 МЕ в неделю. При обращении в июле 2016 г. выявлено повышение уровня иПТГ до 71 пг/мл, недостаточность витамина D (21,4 нг/мл) при нормальных значениях кальция, фосфора крови и мочи, сывороточный креатинин - 98 мкмоль/л.
При денситометрии (по Z-критерию) снижения МПК в Li-Liv не выявлено, в Total hip - до -1,8 SD, в neck - до -1,7 SD, в Radius 33% - до -1,6 SD.
На основании обследования рекомендованы терапия препаратами витамина D (неактивная и активная формы) и динамическое наблюдение за показателями минерально-костного обмена.
Заключение
Вышеописанный клинический случай наглядно демонстрирует сложность ведения пациентов с различными формами гиперпаратиреоза на фоне ХБП. При наличии ВГПТ на диализной стадии комплексная терапия препаратами витамина D и кальцимиметиками показала значительную положительную динамику с нормализацией показателей фосфорно-кальциевого обмена, улучшением течения гиперпаратиреоидной почечной остеодистрофии с восстановлением МПК и уменьшением маркеров костного метаболизма, также был выявлен регресс гиперплазии/гипертрофии клеток трех ОЩЖ. Однако при узловой гиперплазии клеток ОЩЖ даже успешно проведенная трансплантация почки не приводит к нормализации фосфорно-кальциевого обмена и наблюдается персистенция гиперпаратиреоза.
Никто из авторов не имеет конфликтов интересов.
Список литературы
1. Masanori Abe, Kazuyoshi Okada, Masayoshi Soma. Mineral metabolic abnormalities and mortality in dialysis patients // Nutrients. 2013. Vol. 5, N 3. P. 1002-1023. doi: 10.3390/nu5031002.
2. Goodman W.G., Quarles L.D. Development and progression of secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease: lessons from molecular genetics // Kidney Int. 2008. Vol. 74, N 3. P. 276288. doi: 10.1038/sj.ki.5002287.
3. Chertow G.M., Dillon M., Burke S.K., Steg M. et al. A randomized trial of sevelamer hydrochloride (RenaGel) with and without supplemental calcium. Strategies for the control of hyperphosphatemia and hyperparathyroidism in hemodialysis patients // Clin. Nephrol. 1999. Vol. 51, N 1. P. 18-26.
4. Chertow G.M., Lu Z.J., Xu X., Knight T.G. et al. Self-reported symptoms in patients on hemodialysis with moderate to severe secondary hyperparathyroidism receiving combined therapy with cinacalcet and low-dose vitamin D sterols // Hemodial. Int. 2012.Vol. 16,N2. P. 188-197. doi: 10.1111/j.1542-4758.2011.00642.x.
5. Block G.A., Martin K.J., de Francisco A.L., Turner S.A. et al. Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 350, N 15. P. 1516-1525. doi: 10.1056/NEJMoa031633.
6. Bleskestad I.H., Bergrem H., Leivestad T. Goranssonet L. Intact parathyroid hormone levels in renal transplant patients with normal transplant function // Clin. Transplant. 2011. Vol. 25. P. E566- E570. doi: 10.1111/j.1399-0012.2011.01515.x.
7. Егшатян Л.В., Рожинская Л.Я., Кузнецов Н.С., Ким И.В. и др. Лечение вторичного гиперпаратиреоза, рефрактерного к альфакальцидолу, у пациентов, получающих заместительную почечную терапию программным гемодиализом // Эндокринная хир. 2012. № 2. С. 27-41. doi: 10.14341/2306-3513-2012-2-27-41.
8. Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of CKD- MBD (KDIGO) // Kidney Int. 2009. Vol. 76, N 113. P. 1-130.
9. Komaba H., Nakanishi S., Fujimori A., Tanaka M. et al. Cinacalcet effectively reduces parathyroid hormone secretion and gland volume regardless of pretreatment gland size in patients with secondary hyperparathyroidism // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010. Vol. 5, N 12. P. 2305-2314. doi: 10.2215/CJN.02110310.
10. Егшатян Л.В. Эффективность терапевтического и хирургического лечения вторичного гиперпаратиреоза у пациентов, получающих заместительную почечную терапию программным гемодиализом: дис. ... канд. мед. наук. М., 2012.
11. Dowthwaite S.A., Young J.E., Pasternak J.D., Yoo J. Surgical management of primary hyperparathyroidism // J. Clin. Densitom. 2013. Vol. 16, N 1. P. 48-53.
12. Lambert L.A., Shapiro S.E., Lee J.E., Perrier N.D. et al. Surgical treatment of hyperparathyroidism in patients with multiple endocrine neoplasia type 1 // Arch. Surg. 2005. Vol. 140. P. 374-382.
13. Lee P.P., Schiffmann L., Offermann G. Effects of parathyroidectomy on renal allograft survival // Kidney Blood Press. Res. 2004. Vol. 27. P. 191-196.
14. Schlosser K., Rothmund M., Maschuw K. Graf-dependent renal hyperparathyroidism despite successful kidney transplantation // World J. Surg. 2008. Vol. 32. P. 557-565.
15. Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney. Disease (KDOQI 2003) // Am. J. Kidney Dis. 2003. Vol. 42, N 3. P. S12-S143."