Л.В. Егшатян, Н.Г. Мокрышева
Актуальность
На сегодняшний день наблюдается активный рост заболеваемости СД, особенно СД 2-го типа и ХБП, которые часто сопутствуют друг другу [1-4]. По данным Национального института СД, болезней пищеварительной системы и почек (США) (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease), у пациентов с СД в 12 раз чаще встречается терминальная стадия ХБП, чем среди пациентов без диабета (133 и 11 на 100 000 населения соответственно) [5]. Сочетание ХБП и СД является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются основной причиной смерти в этой группе пациентов [1-4, 6]. На сердечнососудистую заболеваемость и смертность влияют также минерально-костные нарушения при ХБП. Уменьшение количества действующих нефронов вызывает каскад осложнений, включая дефицит витамина D, гиперфосфатемию, изменение чувствительности и функции кальцийчувствительного рецептора и рецептора витамина D ОЩЖ, снижение абсорбции кальция из желудочно-кишечного тракта, увеличение синтеза ПТГ и гипертрофию с гиперплазией клеток ОЩЖ. Минерально-костные нарушения также включают нарушения костного метаболизма, минерализации, объема и эктопическую (патологическую) кальцификацию сосудов и других мягких тканей [7].
Безусловно, на начальных стадиях ХБП основным патогенетическим звеном минеральнокостных нарушений является снижение концентрации кальцитриола. По нашим данным, у большинства (84,7%) пациентов на ранних стадиях ХБП (I-III стадии) уровень 25(OH)D соответствует дефициту или недостаточности витамина D [8]. В связи с этим целесообразно ввести в рекомендации мониторирование уровня 25(OH)D уже на ранних стадиях ХБП ввиду важности выявления его дефицита как триггера ВГПТ. При прогрессировании ВГПТ и отсутствии положительного эффекта от терапии колекальциферолом необходимо рассмотреть терапию активными метаболитами витамина D. По данным метаанализа, при отсутствии передозировки препаратами витамина D, гиперфосфатемии и гиперкальциемии, которые влияют на жесткость артериальной стенки и сосудистую кальцификацию, кальцитриол не является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [9]. В силу минимального влияния на уровень кальция и фосфора рекомендуется использовать селективный агонист рецепторов витамина D (парикальцитол), который дает плейотропный эффект кальцитриола. Применение парикальцитола ассоциировано также с ингибированием синтеза ренина (уменьшение активности ренин-ан-гиотензин- альдостероновой системы и, как следствие, замедление про-грессирования нефропатии), снижением протеинурии, активности хронического системного воспаления и атеросклероза, что является важным положительным действием, особенно у пациентов с СД.
Клинический случай
В марте 2015 г. обратился на консультацию пациент К., 1958 года рождения, с СД 2-го типа.
На момент обращения пациент жаловался на сухость во рту, жажду, общую слабость, судороги в икроножных мышцах, боли в костях и суставах, повышение АД до 164/93 мм рт.ст.
Из анамнеза известно, что у пациента избыточная масса тела с 1990 г. (32 года). В 2004 г., в возрасте 46 лет, обратился к эндокринологу по месту жительства с жалобами на сухость во рту, частое мочеиспускание. После проведенного обследования диагностирован СД 2-го типа и рекомендована терапия пероральными сахаропонижающими препаратами, которые регулярно принимал в течение 5-6 мес, далее самостоятельно отменил. Рекомендации по диетотерапии не соблюдал, гликемию не контролировал, за медицинской помощью не обращался до ухудшения самочувствия в 2009 г. При обследовании выявлены повышение АД, дислипидемия, уровень гликированного гемоглобина - 8,6%, скорость экскреции альбумина - 173 мг/сут. Со слов пациента, была подобрана комплексная терапия с положительной динамикой (медицинская документация отсутствует). При обследовании в 2013 г.: уровень глики-рованного гемоглобина - 7,9%, общего холестерина - 8,44 ммоль/л, скорость экскреции альбумина - 92 мг/сут, СКФ - 53 мл/мин/1,73 м2. В 2014 г. СКФ - 39 мл/мин/1,73 м2.
В 2014 г. появились жалобы на судороги в икроножных мышцах, периодически принимал препараты кальция с положительной динамикой. Впервые уровень кальция крови был исследован в мае 2014 г., выявлена гипокальциемия (общий кальций - 2,01 ммоль/л). После дообследования диагностирован гиперпаратиреоз [иммунореактивный паратиреоидный гормон (иПТГ) - 203 пг/мл], в связи с чем был направлен на консультацию в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии».
При обращении проведены лабораторно-инструментальные исследования.
При лабораторном исследовании:
• кальций общий - 1,99 ммоль/л, фосфор - 1,84 ммоль/л, альбумин - 38 г/л, ЩФ - 296 МЕ/л, глюкоза - 8,6 ммоль/л, общий холестерин - 6,38 ммоль/л, ЛПНП - 4,43 ммоль/л, ЛПВП - 0,9 ммоль/л, триглицериды - 2,1 ммоль/л, калий - 4,9 ммоль/л, гликированный гемоглобин - 7,8%;
• скорректированный кальций на альбумин - 2,03 ммоль/л;
• иПТГ - 289 пг/мл, 25(OH)D - 11,2 нг/мл, ТТГ - 1,9 мЕД/л;
• гемоглобин - 119 г/л;
• СКФ - 28 мл/мин/1,73 м2;
• альбумин/креатинин в утренней порции мочи - 145 мг/г.
ИМТ - 33,2 кг/м2.
По результатам двухэнергетической рентгеновской денситометрии (по Т-критерию): снижение МПК в поясничном отделе позвоночника (Li-Liv) до -2,1 SD, в проксимальном отделе бедренной кости (Total hip) - до -1,9 SD, в шейке бедренной кости (neck) - до -2,0 SD, в лучевой кости (Radius 33%) - до -2,4 SD.
Офтальмолог: диабетическая непролиферативная ретинопатия обоих глаз.
Эхокардиография: фракция выброса - 63%, склероз и кальциноз аортального клапана с формированием его умеренного стеноза. Склероз митрального клапана (створок, кольца), кальциноз хорд митрального клапана. Гипертрофия миокарда левого желудочка. Глобальная систолическая и диастолическая функции в норме.
Ультразвуковое дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий: начальные проявления атеросклеротического поражения сонных артерий в виде утолщения комплекса «интима- медиа» без гемодинамически выраженного стеноза.
Необходимо отметить, что у пациентов с уровнем альбумина в крови менее 40 или более 45 г/л требуется коррекция общего уровня кальция на содержание альбумина. В условиях дефицита альбумина происходит смещение равновесия в сторону ионизированного кальция, и по общему кальцию можно недооценить функциональную гиперкальциемию, и наоборот. Таких погрешностей можно избежать путем непосредственного определения ионизированного кальция, однако для его определения необходимо специальное оборудование - анализатор с использованием ионоселективных электродов.
У пациентов с ХБП С3а-5D и признаками минерально-костных нарушений и/или факторами риска остеопороза (в данном клиническом случае возраст, наличие СД) в рекомендациях KDIGO от 2017 г. предлагается исследовать МПК при оценке риска переломов для решения вопроса о целесообразности проведения лечения (2Б) [12].
Поставлен клинический диагноз: «Минерально-костные нарушения при ХБП С4 А2 в исходе диабетической нефропатии: ВГПТ, гипокальциемия, гиперфосфатемия, дефицит витамина D, сниженная МПК смешанного генеза (ХБП, гиперпаратиреоидная) до -2,4 SD по Т-критерию в лучевой кости, внескелетная кальцификация. СД 2-го типа (цель гликированного гемоглобина - менее 7%). Диабетическая микро-ангиопатия: непролиферативная ретинопатия, нефропатия ХБП С4 А2. Диабетическая макроангиопатия: гемодинамически незначимый атеросклероз брахиоцефальных артерий. Экзогенно-конституциональное ожирение I степени. АГ II степени, высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. Дислипидемия IIb».
У пациентов с ХБП стадий 3-5D повышенная ломкость костной ткани обусловлена как снижением минеральной плотности, так и нарушением микроархитектоники костной ткани (в том числе и при нормальной, и при повышенной минеральной плотности). Учитывая эти особенности и патофизиологические различия, использование термина «остеопороз» оправдано только на ранних стадиях ХБП, далее снижение минеральной плотности следует трактовать как минерально-костные нарушения при ХБП со сниженной МПК.
На основании проведенного обследования рекомендованы диетотерапия и медикаментозная терапия, направленные:
1) на коррекцию массы тела и статуса питания, исключение легкоусвояемых углеводов, ограничение животного белка до 0,8 г/кг идеальной массы тела в день, ограничение фосфора до 800 мг/сут;
2) коррекцию углеводного обмена (аналог инсулина длительного действия и препарат из группы ингибиторов дипептидилпепти-дазы-4);
3) коррекцию АГ (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента);
4) коррекцию дислипидемии (препарат из группы статинов);
5) коррекцию гипокальциемии и гиперфосфатемии (препарат кальция с невысоким содержанием элементарного кальция - кальция ацетат);
6) коррекцию ВГПТ (коррекцию кальция и фосфора в крови).
Несмотря на дефицит витамина D, наличие гипокальциемии и ВГПТ [референсные значения иПТГ при ХБП С4, согласно рекомендациям KDOQI (2003), - 70-110 пг/мл], пациенту препараты витамина D временно противопоказаны в связи с риском прогрессирования гиперфосфатемии.
Первым этапом коррекции сниженной МПК является нормализация показателей фосфорно- кальциевого обмена. Высокий уровень ПТГ является причиной повышения процессов костного ремоделирования. При этом снижаются плотность кости, толщина кортикального слоя и нарушается ее структурная интеграция, что частично объясняет потерю МПК уже начиная с ХБП С2. В потере плотности костной ткани дефицит кальцитриола также играет немаловажную роль, поскольку рецепторы витамина D костных клеток нуждаются в активации для оптимального функционирования остеобластов и формирования костной ткани.
В течение первого месяца наблюдения контролировались показатели гликемии и АД по дневнику самоконтроля (была увеличена доза инсулина, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента). Через 1 мес на фоне проводимой терапии отмечались:
1) улучшение углеводного и липидного обмена (увеличение дозы статина);
2) улучшение показателей нефропатии: альбумин/креатинин в утренней порции мочи - 108 мг/г, СКФ - 34 мл/мин/1,73 м2;
3) сохранение ВГПТ на фоне нормализации показателей фосфора и скорректированного на альбумин кальция в крови (иПТГ - 214 пг/мл);
4) учитывая наличие дефицита витамина D и ВГПТ, к терапии был подключен колекальциферол по 50 000 МЕ в неделю.
У пациентов с ХБП С3а-5 в рекомендациях KDIGO (2017) предлагается дефицит и недостаточность витамина D корректировать как в общей популяции (2С). У этой когорты пациентов предлагается не использовать регулярно кальцитриол и аналоги витамина D (2С), а их использование оставлять резервным для коррекции гиперпаратиреоза тяжелого и прогрессивного течения (Not Graded).
Через 3 мес на фоне проводимой терапии:
• при лабораторном исследовании:
- кальций общий - 2,19 ммоль/л, фосфор - 1,43 ммоль/л, альбумин - 41 г/л, ЩФ - 247 МЕ/л, гликированный гемоглобин - 7,1%, глюкоза - 6,8 ммоль/л, общий холестерин - 5,3 ммоль/л, ЛПНП - 2,7 ммоль/л, ЛПВП - 0,93 ммоль/л, триглицериды - 1,9 ммоль/л, калий - 4,8 ммоль/л;
- иПТГ - 206 пг/мл, 25(OH)D - 36,7 нг/мл;
- гемоглобин - 123 г/л;
- СКФ - 38 мл/мин/1,73 м2;
- альбумин/креатинин в утренней порции мочи - 94 мг/г;
• ИМТ - 29,8 кг/м2.
Несмотря на улучшение углеводного, липидного обмена, функций почек, нормализацию АД, концентрации витамина D, кальциемии и фосфатемии у пациента сохраняется высокий риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Данный риск обусловлен сочетанием ХБП, СД и ВГПТ. Поскольку наблюдается прогрессирование ВГПТ и отсутствие положительного эффекта от терапии колекальциферолом, необходимо рассмотреть терапию аналогами витамина D.
В силу минимального влияния на уровень кальция и фосфора в крови, а также выраженного эффекта на снижение синтеза ПТГ рекомендуется использовать селективный агонист рецепторов витамина D (пари-кальцитол), который обладает плейотропным действием кальцитриола. Меньший кальциемический и фосфатемический потенциал парикальцитола против кальцитриола проявляется в различии кишечной абсорбции (не активирует рецепторы витамина D в кишечнике).
На основании проведенного обследования рекомендована терапия, направленная:
1) на коррекцию массы тела и статуса питания, исключение легкоусвояемых углеводов, ограничение животного белка до 0,8 г/кг идеальной массы тела в день, ограничение фосфора до 800 мг/сут;
2) коррекцию углеводного обмена (аналог инсулина длительного действия и препарат из группы ингибиторов дипептидилпеп-тидазы-4);
3) коррекцию АГ (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента);
4) коррекцию дислипидемии (препарат из группы статинов);
5) сохранение нормального статуса витамина D - колекальциферол 10 000 МЕ в неделю;
6) коррекцию ВГПТ - парикальцитол по 2 мкг/сут через день.
Учитывая данные эхокардиографии (признаки кальциноза аортального клапана и хорд митрального клапана), в целях неувеличения уровня кальция в крови препарат кальция был отменен.
Преимущество парикальцитола по сравнению с кальцитриолом связано также с еще более высоким кальцитриол-неклассическим потенциалом: ингибированием синтеза ренина, уменьшением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и, как следствие, замедлением прогрессирования нефропатии, снижением протеинурии, а также ингибированием пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток и выраженности атеросклероза.
Титрация дозы парикальцитола осуществлялась ежемесячно в зависимости от показателей кальция, фосфора и иПТГ в крови. К 6-му месяцу наблюдения (3 мес приема парикальцитола) недельная доза парикальцитола составила 15 мкг.
В течение 6 мес комплексного лечения отмечалась положительная динамика:
1) нормализация альбумина/креатинина в утренней порции мочи - 27 мг/г;
2) улучшение СКФ - 42 мл/мин/1,73 м2;
3) нормализация уровня иПТГ - 68 пг/мл (в пределах референсных значений при ХБП С3б), без гиперкальциемии и гиперфосфатемии;
4) снижение уровня ЩФ до 203 МЕ/мл;
5) снижение уровня гликированного гемоглобина до 6,7%;
6) улучшение липидного профиля;
7) уровень 25(OH)D - 34,3 нг/мл.
Результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного исследования влияния парикальцитола на выраженность альбуминурии у больных СД 2-го типа (VITAL study) продемонстрировали, что парикальцитол может стать эффективным дополнительным нефропротективным препаратом у больных с альбуминурией, в том числе у пациентов, резистентных к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента. Продемонстрировано достоверное и дозозависимое уменьшение альбуминурии.
Рекомендованы продолжение терапии и динамическое наблюдение.
Через 1 год (апрель 2016) на фоне комплексного подхода:
• при лабораторном исследовании:
- кальций общий - 2,3 ммоль/л, фосфор - 1,5 ммоль/л, альбумин - 44 г/л, ЩФ - 187 МЕ/л, гликированный гемоглобин - 6,7%, общий холестерин - 5,1 ммоль/л, ЛПНП - 2,37 ммоль/л, ЛПВП - 0,97 ммоль/л, триглицериды - 1,5 ммоль/л, калий - 4,6 ммоль/л;
- иПТГ - 57 пг/мл, 25(OH)D - 29,1 нг/мл;
- гемоглобин - 119 г/л;
- альбумин/креатинин в утренней порции мочи - 13 мг/г;
- СКФ - 45 мл/мин/1,73 м2;
• ИМТ - 28,3 кг/м2;
• по результатам контрольной двухэнергетической рентгеновской денситометрии (по Т- критерию) положительная динамика МИК: в Li-Liv - до +1,3%, в total hip - до +2,0%, в neck - до +1,9%, в radius 33% - до +3,1%;
• у пациента наблюдалась также нормализация АД на фоне диетотерапии, приема препаратов (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, парикальцитола);
• офтальмолог: диабетическая непролиферативная ретинопатия обоих глаз - без отрицательной динамики;
• ультразвуковое дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий - уменьшение толщины комплекса «интима-медиа».
Таким образом, через 1 год на фоне комплексной терапии достигнута положительная динамика по всем показателям. В целом динамика и уровень нормализации лабораторных показателей фосфорно-кальциевого обмена зависят от формы гиперплазии клеток ОЩЖ (диффузная, диффузно-узловая или узловая). Ранняя диагностика и коррекция дефицита витамина D, ВГПТ предотвращают формирование узловой гиперплазии ОЩЖ, влияя на отдаленные цели - нарушение костного метаболизма, минерализации, объема и сердечнососудистую заболеваемость.
Динамическое наблюдение в 2017 г. не выявило никаких выраженных изменений.
Альбумин/креатинин в утренней порции мочи оставался в пределах нормы - 6-19 мг/г, СКФ - 44-46 мл/мин/1,73 м2, гликированный гемоглобин - в пределах индивидуальных целевых значений.
Наблюдались эпизоды гиперкалиемии, в связи с чем доза ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента была уменьшена. Однако показатели АД оставались в целевом диапазоне.
Отсутствие отрицательной динамики со стороны показателей АД при уменьшении суточной дозы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента связано с улучшением метаболического и минерального обмена, восполнением дефицита витамина D, также свой положительный вклад внес селективный аналог витамина D. В исследовании VITAL study продемонстрировано снижение системного АД даже у пациентов на диете с высоким содержанием соли при назначении парикальцитола.
Фосфорно-кальциевый обмен: кальций общий - 2,32-2,4 ммоль/л, фосфор - 1,6-1,5 ммоль/л, альбумин - 42 г/л, ЩФ - 195-176 МЕ/л, иПТГ - 54-59 пг/мл, 25(OH)D - 26,2 нг/мл.
Учитывая нормальный уровень иПТГ [референсные значения иПТГ при ХБП С3, согласно рекомендациям KDOQI (2003), - 35-70 пг/мл], недостаточность витамина D, нормальный уровень кальция в крови, незначительную гиперфосфатемию, а также данные эхокардиографии (кальциноз аортального клапана и хорд митрального клапана), рекомендованы:
• гипофосфатная диета;
• уменьшение недельной дозы парикальцитола с 15 сначала до 12, далее до 9 мкг;
• увеличение недельной дозы коликальциферола до 25 000 МЕ;
• динамическое наблюдение.
По результатам контрольной двухэнергетической рентгеновской денситометрии (по Т-критерию): МПК в Li-Liv - - 1,2 SD, в total hip - - 0,8 SD, в neck - - 1,2 SD, в radius 33% - - 1,6 SD.
На фоне нормализации показателей углеводного и фосфорно-кальциевого обмена за 2 года наблюдения выявлено улучшение костного метаболизма (снижение уровня ЩФ до нормальных значений, улучшение минеральной плотности по данным денситометрии).
Таким образом, данный клинический случай показывает, что уже на преддиализных стадиях ХБП восполнение дефицита витамина D не в состоянии компенсировать ВГПТ и повлиять на его прогрессию. В связи с этим целесообразно ввести в рекомендации мониторирование уровня 25(OH)D уже на ранних стадиях ХБП ввиду важности выявления его дефицита как триггера ВГПТ.
При прогрессировании ВГПТ препаратом выбора являются активные метаболиты и аналоги витамина D. При выборе предпочтение желательно отдавать препаратам, обладающим меньшим кальциемическим (при отсутствии выраженной гипокальциемии) и фосфатемическим действием и более выраженным действием ингибирования синтеза ПТГ (без супрессии ПТГ!).
Положительный кальцитриол-классический (коррекция минерально-костных нарушений при ХБП) и доказанный кальцитриол-неклассический потенциал (замедление прогрессирования нефропатии, процессов склероза в интерстиции, благоприятное влияние на уровень ренина) делают парикальцитол перспективным нефропротективным препаратом, особенно у пациентов с СД и минерально-костными нарушениями при ХБП.
Список литературы
1. Masanori Abe, Kazuyoshi Okada, Masayoshi Soma. Mineral metabolic abnormalities and mortality in dialysis patients // Nutrients. 2013. Vol. 5, N 3. P. 1002-1023. doi: 10.3390/nu5031002.
2. Coresh J., Selvin E., Stevens L.A. et al. Prevalence of chronic kidney disease in the United States // JAMA. 2007. Vol. 298, N 17. P. 2038-2047.
3. Wen C.P., Cheng T.Y., Tsai M.K. et al. All-cause mortality attributable to chronic kidney disease: a prospective cohort study based on 462.293 adults in Taiwan // Lancet. 2008. Vol. 371, N 9631. P. 2173-2182.
4. Go A.S., Chertow G.M., Fan D. et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351, N 13. P. 1296-1305.
5. USRDS Annual Data Report 2004. United States Renal Data System National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. URL: // www.usrds.org.
6. Levin A. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic kidney disease prior to dialysis // Semin. Dial. 2003. Vol. 16, N 2. P. 101-105.
7. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group // Kidney Int. Suppl. 2009. Vol. 113. P. 1-130.
8. Аляев Ю.Г., Егшатян Л.В., Рапопорт Л.М., Ларцова Е.В. Гормонально-метаболические нарушения как системный фактор формирования мочевых камней // Урология. 2014. № 5. С. 35-39.
9. Elamin M.B., Abu Elnour N.O., Elamin K.B. et al. Vitamin D and cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, N 7. P. 1931-1942.
10. Alborzi P., Patel N.A., Peterson C. et al. Paricalcitol reduces albuminuria and inflammation in chronic kidney disease: a randomized double-blind pilot trial // Hypertension. 2008. Vol. 52, N 2. P. 249-255.
11. Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease (KDOQI 2003) // Am. J. Kidney Dis. 2003. Vol. 42, N 3. P. S12-S143. "
12. Guideline Update: what's changed and why it matters. Executive Summary of the 2017 KDIGO Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) // Kidney Int. 2017. Vol. 92. P. 26-36.
13. Alem A.M., Sherrard D.J., Gillen D.L., Weiss N.S. et al. Increased risk of hip fracture among patients with end-stage renal disease // Kidney Int. 2000. Vol. 58. P. 396-399.
14. Panda D.K., Miao D., Bolivar I., Li J. et al. Inactivation of the 25-hydroxyvitamin D 1 alphahydroxylase and vitamin D receptor demonstrates independent and interdependent effects of calcium and vitamin D on skeletal and mineral homeostasis // J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279. P. 16 754-16 766.
15. Sprague S.M., Llach F., Amdahl M. et al. Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism // Kidney Int. 2003. Vol. 63. P. 1483-1490.
16. Zeeuw D., Agarval R., Amdahl M. et al. Selective vitamin D receptor activation with paricalcitol for reduction of albuminuriain patients with type 2 diabetes (VITAL study): a randomized controlled trial. URL: www.thelancet.com. Published online November 4, 2010. doi: 10.1016/S0140-6736 (10) 61032-X.