Н.Г. Мокрышева, Л.Я. Рожинская, Н.С. Кузнецов, Е.М. Шифман, Р.М. Есаян, Н.Е. Кан, Е.Н. Дудинская, О.Н. Ткачева, Н.А. Таллер
Введение
До середины 1970-х гг. ПГПТ рассматривали как одно из редких нарушений фосфорно- кальциевого обмена, сопровождающихся специфическими симптомами: поражением почек (с развитием нефролитиаза) и костей (с возникновением гиперпаратиреоидной остеодистрофии). К настоящему времени, после введения методики определения уровня кальция в крови в стандартное биохимическое исследование, его истинная распространенность значительно превосходит предполагаемую ранее, занимая третье место среди патологий эндокринной системы. Это обусловлено более ранним выявлением малосимптомных форм заболевания, имеющих стертую симптоматику и не сопровождающихся высокой гиперкальциемией. Ранее у 50% больных наблюдали генерализованную фиброзно-кистозную остеодистрофию, выявляемую в последние годы значимо реже. На данный момент на фоне ПГПТ наиболее распространен диффузный остеопороз, а бурые (гигантоклеточные) опухоли, которые локализуются в трубчатых и плоских костях, обнаруживают только у 4-5% пациентов с ПГПТ. Висцеральные нарушения на фоне ПГПТ: нефролитиаз, нефрокальциноз, поражение слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта, патология сердечно-сосудистой системы - являются следствием патологического действия гиперкальциемии, служащей основным биохимическим маркером заболевания. Гиперкальциемия приводит к развитию многочисленных неспецифических симптомов, таких как проявления системного характера (общая и мышечная слабость, дегидратация), нарушения функций почек (полиурия, полидипсия, изостенурия, снижение клубочковой фильтрации), расстройства функции желудочнокишечного тракта (тошнота, рвота, анорексия, запор), нарушения функции сердечнососудистой системы (гипертензия, нарушение ритма и проводимости), нарушения деятельности ЦНС (снижение концентрации внимания, депрессия, психозы). Обнаружение вышеописанных симптомов часто вводит в заблуждение специалистов других специальностей и способствует формированию неправильного диагностического поиска и концепции ведения таких пациентов.
Одним из таких примеров служит сочетание ПГПТ и беременности, ведение которой в условиях гиперкальциемии может привести к тяжелым нарушениям как со стороны матери, так и со стороны плода. Частота диагностики ПГПТ в популяции женщин детородного возраста, по различным оценкам, составляет примерно восемь новых случаев на 100 000 населения в год. Распространенность у беременных, по разным данным, составляет от 0,15 до 1,4%. Крайне редкими и уникальными, но заслуживающими наибольшего внимания являются случаи ведения беременности и родов на фоне поздно диагностированного манифестного ПГПТ.
Пациентка И., 28 лет. Первые неспецифические симптомы заболевания и боли в костях отмечались с 2006 г.
Из анамнеза известно, что во время первой беременности возникло нарушение походки, усилились костные боли, беспокоила выраженная мышечная слабость, костные разрастания в области верхней челюсти слева, расцененные как онкологическое образование. Беременность разрешилась срочными родами, масса плода при рождении - 3300 г. Со слов больной, новорожденный был клинически здоров, судорог в послеродовом периоде не наблюдалось. Уровень кальция не определялся.
В послеродовом периоде в онкологическом центре по месту жительства пациентке проведено хирургическое удаление образования верхней челюсти, гистологическое заключение неизвестно. В 2007 г. повторно обследовалась по месту жительства по поводу множественных костных разрастаний и возникновения многочисленных малотравматичных переломов пальцев рук, ребер, костей таза. Состояние было расценено как системное заболевание скелета, фиброзная дисплазия. Показатели фосфорно-кальциевого обмена не контролировались, однако получала терапию препаратами кальция, что привело к ухудшению состояния. К 2010 г. наблюдалось уменьшение массы тела пациентки на 30 кг, развитие полиурии, полидипсии.
Вторая беременность наступила самопроизвольно в 2010 г. В I и II триместре беременности возникала угроза прерывания. В III триместре на фоне угрозы преждевременных родов появились отеки нижних конечностей, боли в суставах. В анализах крови - тяжелая гиперкальциемия (общий кальций - 3,53 ммоль/л), гипофосфатемия (фосфор - 0,58 ммоль/л), общий белок - 63,1 г/л, повышение уровня ПТГ до 1515,0 пг/мл (норма -15-65 пг/мл). В связи с высоким риском перинатальной, тяжелой экстрагенитальной патологии, развитием преэклампсии средней степени направлена в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФ. На 37-й неделе родоразрешена путем кесарева сечения. Родился живой доношенный мальчик массой 2917 г, длиной 51 см, оценка по системе Апгар - 8/9.
На 9-й день после операции пациентка И. госпитализирована в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФБГУ «НМИЦ эндокринологии».
При поступлении пациентка предъявляла жалобы на общую слабость, боли в костях, суставах, мышечную слабость, нарушение походки, жажду. Общее состояние пациентки расценено как средней тяжести. При осмотре обращали на себя внимание килевидная грудная клетка, деформация ребер, костей таза; искривление оси позвоночника, булавовидные вздутия трубчатых костей, ограничение движения в суставах, хромота по типу утиной походки (рис. 8.7). Рост - 150 см, масса тела - 46 кг, ИМТ - 20 кг/м2. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон.
При лабораторных исследованиях выявлено: ПТГ - 1515 пг/мл (норма - 15-65 пг/мл), остеокальцин - 300 нг/мл (норма - 11-43 нг/мл), β-cross-laps - 2,46 нг/мл (норма - 0,01-0,69 нг/мл), ЩФ - 2879,9 ЕД/л (норма - 0-270 ЕД/л), кальций ионизированный - 1,57 ммоль/л (норма - 1,03-1,29 ммоль/л), кальций общий - 3,37 ммоль/л (норма - 2,15-2,55) ммоль/л, фосфор - 0,70 ммоль/л (норма - 0,87-1,45 ммоль/л), креатинин - 43 мкмоль/л (норма - 62-106 мкмоль/л), СКФ по пробе Реберга - 130 мл/мин/1,73 м2. Наблюдалась выраженная гиперкальциурия (более 10 ммоль/сут).
При дообследовании на рентгенограммах диагностированы типичные признаки гиперпаратиреоидной остеодистрофии - субпериостальная резорбция пальцев кисти и стоп (рис. 8.8), многочисленные переломы пальцев; компрессия позвонков Thvm-Thx, Lii-Liv, начальная компрессия Lv. Определялись нефрокальциноз и микролити-аз почек. По результатам рентгеноденситометрии скелета определялся выраженный остеопороз в поясничном отделе позвоночника, проксимальном отделе бедренной кости с преимущественным, характерным для ПГПТ поражением дистального отдела предплечья: Z-критерий Lii-Liv - - 3,1 SD, в проксимальном отделе бедренной кости Z-критерий - 3,9 SD, Radius 33% Z - 7,4 SD.
Рис. 8.7. Вид пациентки И.
По данным УЗИ в местах типичного расположения ОЩЖ патологические объемные образования не визуализировались. По данным радионуклидного исследования ОЩЖ с 99мТс-МИБИ в переднем средостении определялся гиперинтенсивный очаг аккумуляции радиофармпрепарата. Кроме того, определялись участки аномального накопления в черепе: по верхнелатеральному краю левой орбиты, нижнелатеральному краю правой орбиты, то есть в области кистозных изменений костей черепа, что является характерным для тяжелой гиперпаратиреоидной остеодистрофии. По результатам КТ с контрастированием Оптипреем-350 позади рукоятки грудины, в ложе вилочковой железы визуализирована паратирома размерами 8,1x22,5x33,1 мм (рис. 8.9).
В связи с выраженной гиперкальциемией и в рамках подготовки к хирургическому лечению проводилась инфузионная терапия изотоническим раствором натрия хлорида, антибактериальная терапия для купирования инфекции мочевыводящих путей с положительным эффектом.
Рис. 8.8. Рентгенологическое изображение деформации дистальных отделов трубчатых костей, субпериостальная резорбция и акроостеолиз фаланг пальцев кисти
Рис. 8.9. Изображение эктопированной паратиромы (указана стрелкой) на компьютерных томограммах после введения контрастного вещества
26.10.2010 проведено торакоскопическое удаление эктопированного образования ОЩЖ, располагающегося вблизи дуги аорты, размерами 4,5*2,0*3,0 см, в капсуле. На разрезе образование представлено тканью дольчатого строения, с участками белесоватого, коричневого и темно-багрового цвета. По результатам гистологического исследования диагностированы аденома ОЩЖ из главных светлых клеток, фрагмент ткани тимуса. Базальный уровень ПТГ - 1262 пг/мл, через 15 мин после удаления аденомы ОЩЖ - 102,2 пг/мл, что расценено как радикально выполненное хирургическое лечение.
Послеоперационный период протекал без осложнений, рана зажила первичным натяжением.
Через 3 дня после операции, несмотря на терапию препаратами кальция (2000 мг/сут) и активными метаболитами витамина D (2 мкг/сут), развились признаки послеоперационной гипокальциемии вследствие синдрома «голодных костей»: кальций ионизированный - 0,98 ммоль/л (норма - 1,03-1,29 ммоль/л), кальций общий - 2,0 ммоль/л (норма - 2,15-2,55 ммоль/л). Купирование гипокальциемии достигнуто парентеральным введением препаратов кальция: кальция глюконата 80 мл на 150 мл 0,9% раствора натрия хлорида ежедневно, приема активного метаболита витамина D (альфакальцидола) в дозе 3 мкг/сут. Выписана из стационара с рекомендациями по приему препаратов кальция 2000 мг и витамина D 3 мкг/сут с регулярным контролем показателей фосфорно-кальциевого обмена.
Через 3 мес после операции по месту жительства в результате падения с высоты своего роста больная получила малотравматичный перелом левой бедренной кости в области средней трети. В течение 60 сут находилась на скелетном вытяжении, после чего 22.03.2011 была наложена тазобедренная гипсовая повязка.
Повторная госпитализация в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» для динамического обследования - через 6 мес после операции. Отмечалось значительное улучшение самочувствия, отсутствие болей, увеличение массы тела на 10 кг за 6 мес, уменьшение общей и мышечной слабости, регресс имевшихся костных разрастаний.
Показатели при лабораторных и инструментальных исследованиях на фоне терапии препаратами кальция и активными метаболитами витамина D: ПТГ - 23,7 пг/мл (норма - 15-65 пг/мл), остеокальцин - 171,0 нг/мл (норма - 11-43 нг/мл), β-cross-laps - 1,19 нг/мл (норма - 0,010,69 нг/мл), 25(OH)D - 67,2 нг/мл (норма - 15-80 нг/мл), ЩФ - 543,9 ЕД/л (норма - 0-270 ЕД/л), кальций ионизированный - 1,14 ммоль/л (норма - 1,03-1,29 ммоль/л), кальций общий - 2,50 ммоль/л (норма - 2,15-2,55 ммоль/л), креатинин - 63 мкмоль/л (норма - 62-106 мкмоль/л). По данным рентгеноденситометрии скелета сохранялся остеопороз в области лучевой кости: Radius 33% Z - - 4,1 SD с выраженной положительной динамикой +125%. В проксимальном отделе бедренной кости (Z - - 1,5 SD) также отмечена положительная динамика. Несмотря на значимое повышение МПК во всех отделах скелета, у пациентки сохранялся высокий риск переломов, обусловленный фиброзно-кистозной гиперпаратиреоидной остеодистрофией. Проведена коррекция терапии: 2 мкг альфакальцидола и 1500 мг кальция.
Отдельно стоит остановиться на состоянии младенца. В раннем неонатальном периоде на фоне послеродовой гипокальциемии его состояние резко ухудшилось, характеризовалось развитием неврологической симптоматики: синдромом гипервозбудимости, тремором конечностей, мышечной гипотонией, высокими сухожильными рефлексами с расширенной зоной. При УЗИ головного мозга патологии не выявлено. По результатам исследования: кальций общий - 1,4 ммоль/л (норма - 1,90-2,60 ммоль/л), фосфор - 3,84 ммоль/л (норма - 1,3-2,6 ммоль/л). На фоне проводимого лечения препаратами кальция и магния состояние младенца стабилизировалось, и он был выписан.
На 16-й день жизни на фоне нормальной температуры тела при кормлении стали возникать частые судороги. В тяжелом состоянии ребенок госпитализирован в детскую клиническую больницу № 9 г. Москвы. При поступлении наблюдался повышенный судорожный статус: частое моргание век обоих глаз, рефлексы орального автоматизма, голова повернута влево, парез взора вверх и вправо. На фоне гипертонуса сгибателей конечностей появились клонические судороги рук (левой-правой), позже - ног (левой-правой). Кисти плотно сжаты в кулаки. Тахипноэ, тахикардия. Выраженная мраморность кожного покрова, цианоз периоральный и периорбитальный, акроцианоз. Продолжительность приступа - 1 мин. Повторение судорог - через 10-15 мин. Вне приступа кожа бледно-розовая, с легким периоральным и периорбитальным цианозом, акроцианозом, мелкопластинчатым шелушением. Дыхание и сердечная деятельность удовлетворительные. В неврологическом статусе - двигательная расторможенность, тенденция к запрокидыванию головы назад, периодически альтернирующее сходящееся косоглазие. Сухожильная гиперрефлексия с расширением зон. Рефлексы новорожденного живые. Очаговой и менингеальной симптоматики нет.
По данным нейросонографии выявлены эхокардиографические признаки ишемии головного мозга. В биохимическом анализе крови при поступлении кальций общий - 1,29 ммоль/л, кальций ионизированный - 0,7 ммоль/л. Судороги были расценены как следствие неонатальной гипокальциемии, развившейся в результате подавления развития и функциональной активности ОЩЖ на фоне ПГПТ у матери. Проводилась терапия внутривенными препаратами кальция и магния с достижением нормокальциемии: общий кальций - 2,34 ммоль/л (норма - 2,1- 2,55 ммоль/л), ионизированный кальций - 1,2 ммоль/л (норма - 1,03- 1,29 ммоль/л). Судороги более не возникали. Состояние ребенка улучшилось в виде повышения аппетита, редких срыгиваний, набора массы тела (+1,2 кг), исчезла неврологическая симптоматика. Тем не менее сохранялись сухожильная гиперрефлексия, более выраженная слева, гипертонус сгибателей ног и рук. Ребенок выписан из стационара на 33-й день жизни.
Заключение
ПГПТ у беременных является состоянием, ассоциированным с крайне высокой частотой как самопроизвольных прерываний беременности, так и высокой младенческой смертностью. Без лечения в 20-30% случаев это состояние может привести к гибели плода или новорожденного. Основная проблема при ПГПТ во время беременности - внутриутробная гиперкальциемия, обусловленная прохождением ионов кальция через плаценту от матери к плоду. Стойкая материнская гиперкальциемия подавляет развитие ОЩЖ плода, кроме того, вероятно, сама может оказывать токсическое действие. Этим может быть обусловлена высокая вероятность остановки развития беременности и абортов, но механизмы развития этих осложнений до сих пор остаются неизвестными.
Таким образом, состояние детей, рожденных от матерей, страдающих ПГПТ, особенно его тяжелой формой, требует тщательного длительного наблюдения и коррекции для предотвращения развития синдрома гипокальциемии на фоне гиперпаратиреоза.
Список литературы
1. Genant H.K., Hick L.L., Lanzl L.H., Rossmann K. et al. Primary hyperparathyroidism: a comprehensive study of clinical, biochemical, and radiographic manifestations // Radiology. 1973. Vol. 109. P. 513-524.
2. Heath H., Hodson S.F., Kennedy M.A. Primary hyperparathyroidism. Incidence, morbidity, and potential economic impact in a community // N. Engl. J. Med. 1980. Vol. 302. P. 189-193.
3. Kelly T.R. Primary hyperparathyroidism during pregnancy // Surgery. 1991. Vol. 110. P. 10281034.
4. Schnatz P.F., Curry S.L. Primary hyperparathyroidism in pregnancy: evidence-based management // Obstet. Gynecol. Surv. 2002. Vol. 57, N 6. P. 365-376.
5. Delmonico F.L., Neer R.M., Cosimi A.B. Hyperparathyroidism during pregnancy // Am. J. Surg. 1976. Vol. 131, N 3. P. 328-337.