Е.А. Пигарова, З.Н. Абдульвапова, А.А. Петрушкина, Л.Я. Рожинская
Ряд заболеваний, связанных с развитием синдрома гипокальциемии, при различных патофизиологических причинах может протекать со сходными биохимическими нарушениями. В некоторых случаях единственным биохимическим параметром, позволяющим дифференцировать нозологические формы, является определение уровней метаболитов витамина D в крови, поэтому крайне важно своевременное проведение этих измерений.
Также следует учитывать генетические аспекты метаболизма витамина D, особенно в случаях семейного характера проявлений, а также вклад социальных факторов в развитие дефицита витамина D.
Ниже описаны два пациента, брат и сестра, у которых симптомы персистирующего дефицита витамина D уводили диагностический поиск в сторону редких наследственных синдромов.
Клинические случаи
У сестры в возрасте 14 лет при обследовании в связи с появлением жалоб на боли в коленных суставах выявлено повышение ПТГ до 996 пг/мл (норма - 15-65 пг/мл), значительное повышение активности ЩФ - до 4623 ЕД/л (норма - 10-150 ЕД/л), а также маркеров костной резорбции (C-концевой телопептид - 2,27 нг/мл при норме 0,01-0,7 нг/мл) и костеобразования (остеокальцин - 63,2 нг/мл при норме 14-46 нг/мл), при этом наблюдались низконормальный уровень общего кальция и фосфора в сыворотке крови и низкая фракция ионизированного кальция (кальций общий - 2,06-2,2 ммоль/л, кальций ионизированный - 0,69-0,97 ммоль/л, фосфор - 0,69-0,89 ммоль/л); в анализе суточной мочи отмечены гипокальциурия и гипофосфатурия (кальций - 0,7-0,9 мг/кг в сутки, фосфор - 6,8-9,7 мг/кг в сутки). Учитывая данные рентгенографии (варусная деформация коленных суставов), а также признаки селективной почечной резистентности к ПТГ (гипофосфатурия и низконормальная кальциемия при повышенном ПТГ), состояние было расценено как псевдогипопаратиреоз (рис. 8.5). Пациентка была консультирована медицинским генетиком, который по клиническим и лабораторным показателям подтвердил этот диагноз, однако генетическое исследование проведено не было. Диагноз этого редкого генетического заболевания предполагает пожизненный прием высоких доз альфакальцидола или кальцитриола.
Годом позже был обследован брат, с детства предъявляющий жалобы на артралгии, оссалгии, головные боли, головокружение. У него обнаружено повышение ПТГ до 440 пг/мл, ЩФ - до 968-1259 ЕД/л; изменения биохимических показателей обмена кальция и фосфора в сыворотке крови и моче также были аналогичны таковым у сестры (кальций общий - 2,09-2,33 ммоль/л, кальций ионизированный - 0,81-0,9 ммоль/л, фосфор - 1,29-1,47 ммоль/л, суточная экскреция кальция с мочой составляла 0,38-0,71 мг/кг в сутки, фосфора - 7,7-9,8 мг/кг в сутки); кроме того, была выявлена остеопения по данным денситометрии поясничного отдела позвоночника (Z-критерий Li-Liv - 1,6).
Рис. 8.5. Варусная деформация коленных суставов у сестры и физиологическая норма у брата
В это же время на фоне приема альфакальцидола и препарата оссеингидроксиапатитного соединения (Остеогенона*) у сестры было отмечено улучшение в виде снижения ПТГ (170 пг/мл), снижения ЩФ до 1400 ЕД/л, нормальных уровней кальция общего (2,25 ммоль/л) и фосфора (0,9 ммоль/л) в сыворотке крови.
В связи с положительным эффектом от заместительной терапии 1а-гидроксилированными метаболитами витамина D у сестры и семейным характером биохимических изменений диагноз был изменен на псевдо-витамин D-дефицитный рахит (дефицит 1а-гидроксилазы), доза альфакальцидола и Остеогенона* была увеличена. При обследовании сестры через 2 года наблюдалась положительная динамика (снижение ПТГ до 58 пг/мл, ЩФ-до 402 ЕД/л; кальций общий - 2,39 ммоль/л, кальций ионизированный - 1,00 ммоль/л, фосфор - 1,14 ммоль/л).
Впоследствии по социально-экономическим причинам пациентами был самостоятельно прекращен прием альфакальцидола. Через 2 года прекращения приема препарата в возрасте 22 и 23 лет (сестра и брат соответственно) пациенты были обследованы в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» (табл. 8.3). Уровень ПТГ, ЩФ, кальция общего и кальция ионизированного у обоих пациентов сохранялся в пределах референсных значений, однако также сохранялась на прежнем уровне активность маркеров костного метаболизма (остеокальцин - 69,9 нг/мл у сестры и 55,0 нг/мл у брата, С-концевой телопептид - 1,2 нг/мл и 0,81 нг/мл соответственно); у сестры выявлена начальная остеопения в проксимальном отделе бедренной кости (Z-критерий - 1,2), а также гиперфосфатурия (212 ммоль/сут при норме 13-42 ммоль/сут).
Таблица 8.3
Динамика биохимических и гормональных исследований пациентов
|
Сестра |
N |
14 лет (2004) |
15 лет |
17 лет |
19 лет |
22 года (2012 г.) |
|
ПТГ, пг/мл |
15-65 |
889-996 |
170 |
58 |
44 |
55,1 |
|
ЩФ, ЕД/л |
10-150 |
3595-4623 |
1700-1400 |
402 |
134 |
144 |
|
Кальций общий, ммоль/л |
2,10-2,55 |
2,2-2,06 |
2,49-2,25 |
2,39-2,23 |
- |
2,49 |
|
Кальций ионизированный, ммоль/л |
1,03-1,29 |
0,69-0,97 |
0,95-0,98 |
0,97-1,00 |
1,05-1,3 |
1,14 |
|
Фосфор, ммоль/л |
0,74-1,52 |
0,69-0,89 |
0,9-1,68 |
1,14-1,11 |
- |
1,19 |
|
Кальций в моче, ммоль/сут |
2,5-8,0 (до 300 мг/сут) |
0,7-0,9 мг/кг в сутки |
- |
- |
- |
3,98 ммоль/сут |
|
Фосфор в моче, ммоль/сут |
13-42 |
6,8-9,7 мг/кг в сутки |
- |
- |
- |
212 ммоль/сут |
|
25(OH)D, нмоль/л |
15-80 |
- |
- |
- |
- |
5,5 |
|
Остеокальцин, нг/мл β-кросс-лапс, нг/мл |
14-46 0,010,7 |
63,2 2,27 |
69,9 1,2 |
|||
|
Денситометрия |
Варусная деформация коленных суставов; деструктивных изменений позвоночника нет (Rg) |
В проксимальном отделе бедренной кости - начальная остеопения (Total Z-score -1.2) |
Продолжение табл. 8.3
|
Сестра |
N |
14 лет (2004) |
15 лет |
17 лет |
19 лет |
22 года (2012 г.) |
|
Диагноз |
Псевдогипопаратиреоз (селективная почечная форма резистентности к ПТГ) |
Псевдовитамин D-рахит (дефицит 1а- гидро-ксилазы) |
Дефицит витамина D. Витамин D-зависимый рахит с ВГПТ в анамнезе |
|||
|
Лечение |
Остеогенон* по 1 таблетке 3 раза в сутки, альфакаль- цидол (Альфа ДЗ- Тева*) по 0,25 мкг 2 раза в сутки |
Остеогенон* до 8 таблеток в сутки, альфакаль- цидол (Альфа ДЗ-Тева*) до 2 мкг/сут |
Остеогенон* до 4 таблеток в сутки, аль- факальцидол (Альфа ДЗ- Тева*) по 0,5 мкг/сут |
X |
Колекальцифе-рол (Аквадегрим*, Виган- тол*) 50 000 ЕД/ нед (100 капель) - 8 нед, далее по 15 капель/нед |
|
|
Брат |
N |
16 лет (2005) |
23 года (2012) |
|||
|
ПТГ, пг/мл |
15-65 |
440 |
44 |
|||
|
ЩФ, ЕД/л |
10-150 |
968-1259 |
80 |
|||
|
Кальций общий, ммоль/л |
2,10 2,55 |
2,09-2,33 |
2,54 |
|||
|
Кальций ионизированный, ммоль/л |
1,03 1,29 |
0,81-0,9 |
1,13 |
|||
|
Фосфор, ммоль/л |
0,741,52 |
1,29-1,47 |
0,92 |
|||
|
Кальций в моче, ммоль/сут |
2,5-8,0 (до 300 мг/сут) |
0,38-0,71 |
3,7 |
|||
Окончание табл. 8.3
|
Брат |
N |
16 лет (2005) |
23 года (2012) |
|
Фосфор в моче, ммоль/сут |
13-42 |
7,7-9,8 |
23,2 |
|
25(OH)D, нмоль/л |
15-80 |
- |
6,8 |
|
Остеокальцин, нг/мл β-кросс-лапс, нг/мл |
14-46 0,01-0,7 |
55,0 0,81 |
|
|
Денситометрия |
- |
Поясничный отдел позвоночника - остеопения (Z- критерий L,-L,v - -1,6) |
- |
|
Диагноз |
- |
Псевдовитамин D-рахит (дефицит 1а- гидроксилазы) |
Дефицит витамина D. Витамин D- зависимый рахит с ВГПТ в анамнезе |
|
Лечение |
- |
Остеогенон* до 8 таблеток в сутки, альфакальцидол (Альфа ДЗ- Тева*) до 2 мкг/сут |
Колекальциферол (Аквадетрим*, Вигантол*) 50 000 ЕД/нед (100 капель) - нед, далее по 15 капель/нед |
Выявлены крайне низкие концентрации 25(OH)D - 5,5 нг/мл у сестры и 6,8 нг/мл у брата, что соответствовало тяжелому дефициту витамина D (согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D, адекватным считается уровень более 30 нг/мл, уровень менее 10 нг/мл относится к диапазону выраженного дефицита). В целях коррекции уровня витамина D пациентам была назначена насыщающая доза колекальциферола с переходом на поддерживающую дозу (50 000 ЕД еженедельно в течение 8 нед, далее по 6000 ЕД еженедельно).
Обсуждение
При псевдогипопаратиреозе (селективной форме резистентности к ПТГ) специфическая резистентность проксимальных канальцев нефронов к ПТГ определяет возможности терапии этого состояния: костная ткань не обладает резистентностью к ПТГ и потому подвержена его резорбтивному действию, а за счет ненарушенных процессов реабсорбции кальция в дистальных канальцах поддерживается низкая кальциу-рия. В связи с низким риском превышения нормальных уровней кальциурии для нормализации уровня ПТГ допустима терапия кальцитриолом.
Сходные с псевдогипопаратиреозом биохимические изменения могут наблюдаться при дефиците витамина D, и некоторые авторы предполагают, что псевдогипопаратиреоз типа 2, для которого свойственны меньшая выраженность почечной резистентности и ненаследственный характер проявлений, является проявлением дефицита витамина D, а не самостоятельной клинической формой.
Псевдовитамин D-дефицитный рахит биохимически характеризуется гипокальциемией и ВГПГ; единственным отклонением, отличающим это состояние от дефицита витамина D, является нормальный или повышенный уровень 25(OH)D, сопровождающийся низким уровнем кальцитриола.
Еще одно заболевание, сходное по биохимическим проявлениям с дефицитом витамина D, - наследственный витамин D-резистентный рахит, редкое наследственное аутосомнорецессивное заболевание, связанное с мутацией рецептора витамина D и нарушенным ответом органов на кальцитриол. Для этого заболевания характерны гипокальциемия, ги-пофосфатемия и ВГПТ, однако уровень кальцитриола бывает повышенным.
При уточнении семейного анамнеза выяснилось, что у пациентов, проживающих в регионе с низкой инсоляцией (г. Мурманск), ближайшие предки принадлежали к национальностям, для которых характерно проживание в регионах с большим количеством солнечных дней в году (со стороны отца - бабушка индуска, со стороны матери - дедушка чеченец), что, возможно, и обусловливает персистирующий дефицит витамина D. Известно, что у людей с более темным цветом кожи при равных условиях воздействия солнечного излучения продукция витамина D ниже, чем у светлокожих, несмотря на одинаковую по сравнению с людьми с белой кожей способность к усвоению препаратов витамина D и идентичный ответ на повышенные дозы ультрафиолетового излучения.
Накоплено достаточно данных, указывающих на вклад генетических факторов в регуляцию уровня циркулирующего витамина D. Метаанализы полногеномных исследований подтверждают связь уровней 25(OH)D в сыворотке крови с полиморфизмами генов витамин D-связывающего белка, CYP24A1 (фермента, инактивирующего 1a,25(OH)z - витаминD), DHCR7(редуктазы, катализирующей превращение 7-дегидрохолестерина в холестерин в коже) (рис. 8.6); вариации в генах CYP24A1 и CYP2R1 (микросомальной 25-гидроксилазы печени) также могут влиять на эффективность терапии витамином D в рандомизированных клинических исследованиях.
Описан ряд генетически обусловленных случаев наследственного дефицита витамина D, связанных с мутациями гена CYP2R1, кодирующим основной фермент, который осуществляет 25-гидроксилирование у человека. Первой была описана мутация L99P у двух братьев из нигерийской семьи с симптомами дефицита витамина D, включающими скелетные нарушения, гипокальциемию и гипофосфатемию, а также аномально низкими уровнями 25(OH)D в крови и положительным ответом на терапию препаратами витамина D2; эта же мутация затем была описана Levine и соавт. еще в двух из десяти семей, в которых имелся рахит более чем у одного члена семьи, а также обнаружена в гетерозиготной форме при скрининге 50 нигерийцев, что может указывать на возможный эффект основателя. В эксперименте эта мутация делает фермент полностью неактивным в отношении витамина D3, однако сохраняется остаточная активность в отношении витамина D2. Две другие мутации CYP2R1 (367+1, G-> A; 768, iT) описаны в семье из Саудовской Аравии у сибсов с манифестным рахитом, низкой кальциемией, высоким уровнем ЩФ, ВГПТ и низким уровнем 25(OH)D с наблюдаемым улучшением симптомов и лабораторных показателей при терапии высокими дозами витамина D. Авторы предполагают, что проведение молекулярного анализа CYP2R1 следует обсуждать у пациентов с ранними проявлениями хронического дефицита 25(OH)D, имеющими семейный характер, так как гомо- и гетерозиготные мутации этого гена, возможно, могут представлять собой новую форму витамин D-зависимого рахита (ВДЗР).
Рис. 8.6. Схема метаболизма витамина D (по: Evelo C., Ribeiro L., Hanspers K. et al., с изменениями). Цветом выделены этапы, нарушение которых может влиять на уровень 25(OH)D в сыворотке крови
Заключение
Дефицит витамина D широко распространен в общей популяции, особенно в весенне-зимний период. Вклад в широкую распространенность дефицита в том числе может вносить географическое расположение большей части Российской Федерации севернее 35-й параллели северной широты. При своевременном выявлении дефицита витамина D коррекция его уровня насыщающей дозой колекальциферола с последующим переходом на поддерживающие дозы является эффективной и безопасной.
Представленный семейный случай демонстрирует важность определения уровня 25(OH)D при дифференциальной диагностике различных видов гиперпаратиреоза и нарушений фосфорно- кальциевого обмена.
Список литературы
1. Клинические рекомендации. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика. Российская ассоциация эндокринологов, 2015.
URL: http://www.endocrincentr.ru/images/material-images/Rek Vit%20D 2015.pdf (дата обращения: 27.03.2016).
2. Melmed S. et al. Williams Textbook of Endocrinology. 12th ed. 2011.
3. Looker A.C., Dawson-Hughes B., Calvo M.S., Gunter E.W. et al. Serum 25-hydro-xyvitamin D status of adolescents and adults in two seasonal subpopulations from NHANES III // Bone. 2002. Vol. 30. P. 771-777.
4. Matsuoka L.Y., Wortsman J., Chen T.C., Holick M.F. Compensation for the interracial variance in the cutaneous synthesis of vitamin D // J. Lab. Clin. Med. 1995. Vol. 126. P. 452-457.
5. Harris S.S., Soteriades E., Coolidge J.A., Mudgal S. et al. Vitamin D insufficiency and hyperparathyroidism in a low income, multiracial, elderly population // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. Vol. 85. P. 4125-4130.
6. Brazerol W.F., McPhee A.J., Mimouni F., Specker B.L. et al. Serial ultraviolet B exposure and serum 25 hydroxyvitamin D response in young adult American blacks and whites: no racial differences // J. Am. Coll. Nutr. 1988. Vol. 7. P. 111-118.
7. Dastani Z., Li R., Richards B. Genetic regulation of vitamin D levels // Calcif. Tissue Int. 2013. Vol. 92, N 2. P. 106-117. doi: 10.1007/s00223-012-9660-z.
8. Barry E.L., Rees J.R., Peacock J.L. et al. Genetic variants in CYP2R1, CYP24A1, and VDR modify the efficacy of vitamin D3 supplementation for increasing serum 25-hydroxyvitamin D levels in a randomized controlled trial // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99, N 10. P. E2133-E2137. doi: 10.1210/jc.2014-1389.
9. Levine M.A., Dang A., Ding C., Fischer P.R. et al. Tropical rickets in Nigeria: Mutation of the CYP2R1 gene encoding vitamin D 25-hydroxylase as a cause of vitamin D dependent rickets // Bone. 2007. Vol. 40. P. S60-S61.
10. Casella S.J., Reiner B.J., Chen T.C., Holick M.F. et al. A possible genetic defect in 25- hydroxylation as a cause of rickets // J. Pediatr. 1994. Vol. 124. P. 929-932.
11. Cheng J.B., Levine M.A., Bell N.H., Mangelsdorf D.J. et al. Genetic evidence that the human CYP2R1 enzyme is a key vitamin D 25-hydroxylase // PNAS. 2004. Vol. 101, N 20. P. 7711-7715.
12. Al Mutair A.N., Nasrat G.H., Russell D.W. Mutation of the CYP2R1 vitamin D 25hydroxylase in a Saudi Arabian family with severe vitamin D deficiency // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97, N 10. P. E2022-E2025.
J. Clin. Invest. 1993. Vol. 92. P. 1436-1443.