А.Г. Кригер, Е.А. Трошина, Н.М. Платонова, М.Ю. Юкина, Г.Г. Кармазановский, Д.С. Горин, Д.В. Калинин, А.Р. Калдаров, Р. С. Дугарова, А.Н. Лебедева, В.С. Демидова
Синдром МЭН-1 является наследственным заболеванием, передаваемым по аутосомнодоминантному типу. Органами-мишенями для опухолевого поражения при синдроме МЭН-1 являются ОЩЖ, гипофиз, поджелудочная железа, реже надпочечники, щитовидная железа, двенадцатиперстная кишка, яичники, бронхи, тимус. Выраженность клинических проявлений болезни определяется степенью гормональной активности опухолей. Наиболее часто у больных МЭН-1 развивается синдром органического гиперинсулинизма, обусловленный инсулиномой поджелудочной железы, или синдром Золлингера-Эллисона при наличии гастриномы двенадцатиперстной кишки или поджелудочной железы. Синхронная гормональная активность опухолей встречается редко, а сочетание указанных синдромов является казуистикой. Приводим описание клинического случая синдромов органического гиперинсулинизма и Золлингера-Эллисона у больной с МЭН-1.
Больная Ж., 42 года, госпитализирована в ФГБУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского» 22.11.2016 с жалобами на слабость, эпизоды потери сознания и головокружения, дезориентации в пространстве и времени после сна, судороги, ухудшение памяти и внимания.
Считает себя больной с 2007 г., когда появились эпизоды потери сознания, однако обследование не проводилось. В это же время была диагностирована язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки. Во время госпитализации в 2014 г. по поводу обострения язвенной болезни зафиксирована гипогликемия до 2,8 ммоль/л, однако попыток установить причину гипогликемического состояния не предпринималось. В декабре 2015 г. перенесла удаление нижней доли левого легкого по поводу карциноида (T1N0M0). В апреле 2016 г. была госпитализирована в центральную районную больницу по месту жительства в состоянии гипогликемической комы с уровнем глюкозы в крови 1,4 ммоль/л. После введения раствора глюкозы состояние улучшилось, выписана домой. Больная постоянно принимала блокаторы протонного насоса, на фоне отмены закономерно возникало обострение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. При очередном коматозном состоянии на фоне гипогликемии в июне 2016 г. госпитализирована в эндокринологическое отделение по месту жительства, где при МРТ головного мозга заподозрена микроаденома гипофиза, а при УЗИ выявлены аденомы обеих паращитовидных желез и опухоль головки поджелудочной железы. На основании обследования у больной заподозрены синдром МЭН-1, органический гиперинсулинизм. Больная была направлена в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», где находилась с 02.11.2016 по 10.11.2016. При обследовании в анализе крови по окончании пробы с голоданием (глюкоза - 1,82 ммоль/л, инсулин - 10,23 мкЕ/мл, С-пептид - 2,16 нг/мл) подтверждено наличие автономной секреции инсулина на фоне гипогликемического синдрома. По данным УЗИ органов брюшной полости, в поджелудочной железе на границе хвоста и тела определяется жидкостное образование размерами 0,7x0,5x0,5 см, в головке - образование пониженной эхогенности, размером 0,7 см. Описание магнитно-резонансных снимков, выполненных по месту жительства: в хвосте поджелудочной железы визуализируется участок измененного магнитно-резонансного сигнала размером до 17 мм, в головке - аналогичный участок размером 8 мм, также зоны измененного магнитно-резонансного сигнала без четких контуров определяются в стенках выходного отдела желудка. На снимках МСКТ органов брюшной полости в поджелудочной железе визуализируются НЭО (Grade II?): в головке - 20x14 мм, в хвосте - 19x14 мм, также создается впечатление о наличии в хвосте гиперконтрастного участка размером 5 мм. Кроме того, определяются множественные гиперконтрастные образования экстраорганно по контуру головки поджелудочной железы, в стенке и экстраорганно по ходу двенадцатиперстной кишки, в стенке выходного отдела желудка размером до 11 мм. В анализе крови: гастрин - 1559 мЕД/мл (норма - 13-115 мЕД/мл). Рекомендовано оперативное лечение в условиях высокоспециализированного хирургического стационара. Для уменьшения частоты и выраженности гипогликемии пациентке проводились инъекции октреотида по 0,2 мг 3 раза в сутки, разъяснена необходимость дробного и учащенного питания с высоким содержанием простых и сложных углеводов, в том числе в ночное время суток. Однако сохранялось снижение уровня гликемии до 2,8 ммоль/л, наиболее часто в ночное время. При исследовании фосфорно-кальциевого обмена: кальций общий - 2,43 ммоль/л, кальций ионизированный - 1,28 ммоль/л, фосфор - 0,8 ммоль/л, ПТГ повышен до 290 пг/мл. При УЗИ ОЩЖ подтверждено наличие аденомы правой нижней ОЩЖ размерами 1,9x1,5x1,0 см и левой верхней ОЩЖ размерами 2,2x0,7x0,6 см. СКФ - 110 мл/мин/1,73 м2. Рекомендовано решение вопроса о тактике лечения ПГПТ после хирургического лечения инсулиномы поджелудочной железы. При описании дисков МСКТ органов брюшной полости подтверждено наличие объемного образования левого надпочечника размерами 14x8 мм, плотностью -12 HU, накапливающее в артериальной фазе контрастный препарат до 10 HU. На фоне 1 мг дексаметазона в 23:00 кортизол адекватно снизился до 22,69 нмоль/л, суточные ритмы АКТГ и кортизола сохранены, показатели - в пределах референсных значений (27,17/10,22 пг/мл и 287,1/147,6 нмоль/л соответственно), уровень экскреции кортизола в вечерней слюне - в пределах референсных значений (3,95 нмоль/л), уровень калия - в пределах нормальных значений. Данных об эндогенном гиперкортицизме не получено, уровень суточной экскреции метанефринов - в пределах референсных значений, подтверждено отсутствие гормональной активности образования надпочечника. Рекомендовано динамическое наблюдение. Выполнено описание магнитно-резонансных снимков головного мозга - подтверждено наличие микроаденомы гипофиза размером 7 мм. По результатам лабораторного исследования также подтверждено отсутствие гормональной активности аденомы гипофиза. Рекомендовано динамическое наблюдение. По данным УЗИ щитовидной железы - без патологии (V - 9,8 мл). В анализе крови уровень ТТГ в пределах нормальных значений - 1,3 мМЕ/л. Для подтверждения синдрома МЭН-1 выполнен генетический анализ крови, и методом полимеразной цепной реакции (прямое секвенирование) в гене MEN1 выявлена гетерозиготная мутация c. 1413G>A p.W471X. Рекомендовано генетическое исследование у членов семьи первой степени родства (у пациентки двое детей). Больная направлена в Институт хирургии им. А.В. Вишневского для оперативного лечения инсулин- и гастринпродуцирующих опухолей поджелудочной железы, двенадцатиперстной кишки и желудка.
При поступлении в институт 14.11.2016: состояние больной тяжелое, требовалось постоянное внутривенное введение раствора глюкозы в ночное время, без чего больная не просыпалась. Вне гипогликемического состояния сознание ясное. Кожный покров бледно-розовый. Температура тела - 36,5 °C. Дыхание везикулярное, проводилось во все отделы легких, хрипы не выслушивались. АД - 120/70 мм рт.ст. Тахикардии нет. Живот симметрично участвовал в акте дыхания всеми отделами, при пальпации мягкий, безболезненный. Опухолевых образований не пальпировалось. Физиологические отправления в норме.
Больная оперирована робот-ассистированным способом 23.11.2016. При диагностическом лапароскопическом осмотре органов брюшной полости метастатического поражения брюшины не выявлено. Выполнена холецистэктомия. Выделены элементы гепатодуоденальной связки, ветви чревного ствола, удалены лимфатические узлы печеночнодвенадцатиперстной связки и вдоль общей печеночной артерии. Клипированы и пересечены желудочно-двенадцатиперстная артерия и общий печеночный проток, диаметр последнего составлял 3 мм. Создан туннель под перешейком поджелудочной железы до ее нижнего края. Пересечены желудочно-ободочная и желудочно-селезеночная связки с мобилизацией большой кривизны и фундального отдела желудка, верхнего полюса селезенки. Рассечена париетальная брюшина по верхнему краю поджелудочной железы, частично выделена и превентивно клипирована селезеночная артерия на уровне ее проксимальной трети. Опухоли в поджелудочной железе не визуализированы. Выполнено лапароскопическое УЗИ, при котором подтверждено наличие опухолей в головке и хвосте поджелудочной железы. Рассечена брюшина по нижнему краю железы, завершена туннелизация под перешейком поджелудочной железы. Мобилизованы антральный отдел желудка и частично луковица двенадцатиперстной кишки, жировая клетчатка с над- и подпривратниковыми лимфатическими узлами смещена в сторону удаляемого комплекса. Желудок на уровне угла пересечен аппаратом endoGIA. Верхняя брыжеечная вена циркулярно выделена из клетчатки; клипирован и пересечен ствол Г енле. Обнажена верхняя брыжеечная артерия, по ее правому контуру пересечена связка крючко-видного отростка с удалением лимфатических узлов вдоль проксимального отдела верхней брыжеечной артерии и клипированием нижней поджелудочно-двенадцатиперстной артерии. Двенадцатиперстная кишка и головка поджелудочной железы мобилизованы по Кохеру с удалением фасции Герота и обнажением нижней полой и устья левой почечной вен. Тощая кишка переведена слева направо через сформированное окно под верхними брыжеечными сосудами, пересечена на уровне первой сосудистой аркады аппаратом endoGIA. Поджелудочная железа на уровне перешейка смещена вверх и кпереди, завершено выделение чревного ствола, произведено удаление лимфатических узлов вокруг чревного ствола и обнажение места отхождения селезеночной артерии. Последняя дважды клипирована и пересечена, затем выделена селезеночная вена на протяжении 1 см от устья и также пересечена. Тело и хвост поджелудочной железы после пересечения селезеночно-ободочной связки мобилизованы в комплексе с парапанкреатической клетчаткой, лимфатическими узлами вдоль селезеночной артерии и ворот селезенки, фасцией Герота и селезенкой. Комплекс мобилизованных и удаленных органов перемещен в левое поддиафрагмальное пространство. Последовательно сформированы интракорпоральные гепатикоеюноанастомоз обвивным швом нитью 5/0 и гастрое-юноанастомоз с использованием аппаратного (endoGIA) шва. Комплекс органов (рис. 7.4) удален из брюшной полости через разрез длиной 7 см по месту стояния левого роботического порта. Подпеченочное пространство и ложе селезенки дренированы. Длительность операции составила 420 мин, объем кровопотери - 300 мл. К моменту завершения операции уровень глюкозы в крови составил 5,8 ммоль/л без введения глюкозы.
Первые 2 сут после операции больная находилась в отделении реанимации, затем переведена в хирургическое отделение, определены пищевой рацион и дозировка инсулина с учетом возникшего СД. Послеоперационный период протекал без осложнений. Дренажи из брюшной полости удалены на 1-е и 3-и сутки после операции, кожные швы сняты на 7-й день, центральный венозный катетер удален на 8-й день после операции. При контрольной КТ (рис. 7.5) лимфатических узлов с метастатическим поражением и патологической гипертрофии слизистого слоя культи желудка не выявлено.
Больная выписана под наблюдение эндокринолога, онколога и диетолога по месту жительства на 13-е сутки после операции.
Материал, представленный для морфологического исследования:
Рис. 7.4. Удаленный препарат: 1 - культя желудка; 2 - тощая кишка; 3 - поджелудочная железа; 4 - селезеночно-ободочная связка с селезенкой
Рис. 7.5. Компьютерные томограммы, артериальная фаза, фронтальная проекция: а - гипертрофированные складки слизистой оболочки желудка до операции; б - нормальная складчатость на 9-е сутки после операции
1) невскрытый желчный пузырь с блестящей серозной оболочкой; на разрезе слизистая оболочка бархатистая, толщина стенки - 1 мм;
2) жировая клетчатка гепатодуоденальной связки 17x6x5 мм с лимфатическими узлами;
3) край резекции общего печеночного протока - участок сероватой ткани 30x5x5 мм, с металлическими клипсами. На разрезе определяется желчный проток с диаметром просвета 3 мм, стенка его тонкая, белесоватого цвета, в просвете - прозрачная желчь;
4) единый блок гастропанкреатодуоденального комплекса с селезенкой: дистальная часть желудка длиной от 30 до 45 мм, двенадцатиперстная кишка и часть тощей кишки общей длиной 350 мм, поджелудочная железа с парапанкреатической клетчаткой (размеры головки - 60x30x35 мм, перешейка, тела и хвоста - 160x40x18 мм), селезенка размерами 95x70x30 мм, селезеночно-ободочная связка - 130x80x15 мм.
Слизистая оболочка желудка с усиленной складчатостью, слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки в области большого сосочка двенадцатиперстной кишки обычного вида.
В толще стенки двенадцатиперстной кишки (подслизистая основа) - пять желтоватых образований диаметром от 4 до 8 мм, расположенных как выше, так и ниже большого сосочка двенадцатиперстной кишки. Слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки и тощей кишки поперечно-складчатая, с очаговыми кровоизлияниями, старыми рубцовыми изменениями на уровне луковицы двенадцатиперстной кишки.
На разрезе в толще центральной части головки поджелудочной железы - желтоватобелесоватое опухолевидное образование размером 17x13x15 мм, прилежащее к интрапанкреатической части холедоха; в крючковидном отростке аналогичное образование размером 7x5 мм; в толще и по контуру хвоста поджелудочной железы располагаются две опухоли диаметром 7 и 25 мм с тем же внешним видом.
Селезенка темно-вишневая, на разрезе без соскоба.
Гистологическому исследованию подвергнуто 63 среза. Микроописание:
1) желчный пузырь с признаками хронического холецистита в виде склероза и лимфогистиоцитарной инфильтрацией всех слоев стенки;
2) лимфатические узлы 12-й группы с явлениями термовоздействия, без элементов опухоли;
3) край резекции общего печеночного протока - участки желчного протока, в 12 мм от клипсы имеется микрофокус билиарной интраэпителиальной неоплазии низкой степени (BilIn-1);
4) в стенке двенадцатиперстной кишки, в собственной пластинке слизистой оболочки и в подслизистом слое пять опухолей размером от 2 до 7 мм из мономорфных клеток с округлыми, относительно мономорфными ядрами, со слабоэозинофильной и светлой цитоплазмой, формирующих ацинарные, трабекулярные и розеткоподобные структуры с умеренной лимфоцитарной инфильтрацией и очаговыми кровоизлияниями, разделенные тонкими фиброваскулярными тяжами. Количество митозов в четырех опухолях - до одного на 10 репрезентативных полей зрения при увеличении x400 в каждой; в опухоли размером 2 мм митозов не обнаружено.
В головке, крючковидном отростке и теле поджелудочной железы три опухоли размером 17, 7 и 2 мм, состоящие из клеток с гиперхромными ядрами, формирующими ацинарные и трабекулярные структуры, местами разделенные между собой широкими прослойками фиброзной, частично гиалинизированной стромы. Опухоль большего размера - с множественными участками аутолиза. Рост опухолей в пределах ткани поджелудочной железы. Количество митозов в опухолях размером 17 и 7 мм - до одного на 10 репрезентативных полей зрения при увеличении x400; в опухоли размером 2 мм митозов не обнаружено.
В области хвоста поджелудочной железы четыре опухоли размером 17, 7, 2 и 1 мм, по морфологической картине аналогичные образованиям, обнаруженным в двенадцатиперстной кишке. Митозы в количестве 1 на 10 репрезентативных полей зрения при 400-кратном увеличении обнаружены в одной опухоли большего размера, в других опухолях митозов не выявлено. Опухоли не инвазируют парапанкреатическую клетчатку.
В девяти из 33 исследованных лимфатических узлов обнаружены метастазы опухоли аналогичного строения с опухолями в стенке двенадцатиперстной кишки.
Ткань селезенки - с гиперплазией красной пульпы, опухолевого роста не обнаружено.
При иммуногистохимическом исследовании (рис. 7.6): пять опухолей двенадцатиперстной кишки, три из них являлись высокодифференцированными, две - умеренно дифференцированными, при этом четыре опухоли были гастринпродуцирующими, одна - нефункционирующей. В поджелудочной железе имелось семь высокодифференцированных опухолей, из них пять нефункционирующих, две - инсулин-продуцирующих. Из девяти лимфатических узлов подтверждено наличие метастазов гастриномы в двух узлах и метастазов нефункционирующих опухолей в семи узлах.
Таким образом, у больной удалено 12 опухолей, семь из которых являлись гормонпродуцирующими, источником метастазирования явились гастриномы и нефункционирующие опухоли.
При электронной микроскопии (рис. 7.7) - в гастриномах большое количество округлых гранул, размером 150-200 нм, c эксцентрически расположенной электронно-плотной сердцевиной. В цитоплазме клеток имелись свободные рибосомы и полисомы, гранулярная цитоплазматическая сеть была представлена отдельными короткими профилями, митохондрии крупные, с нарушенной ориентацией крист. В инсулиномах цитоплазма клеток умеренно плотная, содержала многочисленные специфические гранулы инсулина в среднем 300±50 нм в диаметре. Электронно-плотные гранулы имели округлую форму, были окружены пограничной мембраной, что соответствовало незрелым гранулам, содержащим проинсулин.
Рис. 7.6. Иммуногистохимическое исследование: а - гастринома: экспрессия гастрина в клетках нейроэндокринной опухоли (1) подслизистого слоя стенки двенадцатиперстной кишки (2). Увеличение х50; б - инсулинома: экспрессия инсулина в клетках нейроэндокринной опухоли (1) и в островке Лангерганса ткани поджелудочной железы (указано стрелкой). Увеличение х100; в - лимфатический узел с метастазом гастриномы: экспрессия гастрина (1) в клетках метастаза нейроэндокринной опухоли, лимфоидная ткань (2). Увеличение х100
Рис. 7.7. Электронная микроскопия, увеличение х14 000: а - опухолевая клетка со специфическими нейросекреторными гастринпродуцирующими гранулами (указана стрелкой); б - опухолевая инсулинсодержащая клетка со специфическими нейросекреторными гранулами
Обсуждение
Синдром МЭН-1 описал P. Wermer в 1954 г. При этом заболевании инсулиномы встречаются у 23-29%, гастриномы - у 40% больных. Синхронное возникновение синдромов гипогликемии и Золлингера- Эллисона встречается крайне редко. При литературном поиске нам удалось обнаружить описание восьми случаев такого варианта течения синдрома МЭН-1.
Первый случай сочетания инсулин- и гастринпродуцирующих опухолей описали S. Murakami и соавт. в 1995 г. Авторы сообщали о пациенте 55 лет с аденомой гипофиза, гиперпаратиреозом, гастриномой, инсулиномой головки поджелудочной железы и постбульбарными дуоденальными язвами. Первым этапом больному выполнили резекцию паращитовидных желез. Спустя 1 мес была проведена тотальная гастрэктомия по поводу язвы желудка. Попыток удаления гастринпродуцирующей опухоли не предпринималось, инсулинома в головке поджелудочной железы также не была удалена. В послеоперационном периоде для купирования гипогликемии проводилось постоянное внутривенное введение раствора глюкозы. Смерть больного наступила через 3 мес после операции.
В последующем были описаны двое больных с синдромом МЭН-1, у которых проявления гипогликемии и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки развились с интервалом 3 и 4 мес. Имеется наблюдение больной, 67 лет, у которой было сочетание нерезектабельной аденокарциномы поджелудочной железы, инсулином тела и хвоста поджелудочной железы и топически неверифицированной гастриномы. Больная прожила 7 лет. При посмертном гистологическом и иммуногистохимическом исследованиях подтверждено наличие протоковой аденокарциномы, инсулиномы и гастриномы в поджелудочной железе. Единственным случаем явилось описание больной, 18 лет, с синдромами гипогликемии и Золлингера-Эллисона, у которой была удалена НЭО головки поджелудочной железы диаметром 15 мм, продуцировавшая как гастрин, так и инсулин.
Описанная пациентка, исходя из анамнеза и косвенных, но объективных проявлений болезни, страдала клиническим синдромом МЭН-1, который был диагностирован лишь к исходу 9-го года болезни. Наличие множественных опухолей двенадцатиперстной кишки и поджелудочной железы с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов исключало возможность выполнения органосохраняющей операции. Радикальное хирургическое одномоментное лечение инсулином и гастрином, выполненное робот- ассистированным методом, в литературе ранее не описано. Множественность поражения эндокринных органов и наличие метастатического поражения лимфатических узлов не позволяют давать оптимистический прогноз заболевания. Больная нуждается в постоянном наблюдении у эндокринолога и онколога.
Список литературы
1. White M.L., Doherty G.M. Multiple endocrine neoplasia // Surg. Oncol. Clin. North Am. 2008. Vol. 17. P. 439-459. doi: 10.1016/j.soc.2007.12.002.
2. Wermer P. Genetic factors of adenomatosis of endocrine glands // Am. J. Med. 1954. Vol. 16. P. 363-371. doi: 10.1016/0002-9343 (54) 90353-8.
3. Thakker R.V., Newey P.J., Walls G.V., Bilezikian J. et al.; Endocrine Society. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97, N 9. P. 2990-3011. doi: 10.1210/jc.2012- 1230.
4. Murakami S., Satomi A., Ishida K., Matsuki M. et al. Multiple endocrine neoplasia type 1 presenting as insulinoma, gastrinoma, and postbulbar duodenal ulcers: report of a case // Surg. Today. 1995. Vol. 25, N 9. P. 848-851. PMID: 8555708.
5. Erdem N.T., Bilici A., Ulger Y., Acbay O. et al. Gastrinoma and insulinoma in a patient with multiple endocrine neoplasia: a case report // Endocrinologist. 2005. Vol. 15. P. 151-153. doi: 10.1097/01.ten.0000162166.41070.48.
6. Zhou G., Wei Y., Chen X., Jiang X. et al. Multiple endocrine neoplasia type 1 simultaneous with various types of enteropancreatic endocrine tumors: one case report: lessons learned // Pancreas. 2010. Vol. 39, N 5. P. 680-683. doi: 10.1097/ MPA.0b013e3181d36341.
7. Mizuno N., Naruse S., Kitagawa M., Ishiguro H. et al. Insulinoma with subsequent association of Zollinger-Ellison syndrome // Intern. Med. 2001. Vol. 40, N 5. P. 386-390. Erratum in: Intern Med. 2001. Vol. 40, N 6. P. 553. PMID: 11393407.
8. Lodish M.B., Powell A.C., Abu-Asab M., Cochran C. et al. Insulinoma and gast-rinoma syndromes from a single intrapancreatic neuroendocrine tumor // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93, N 4. P. 1123-1128. doi: 10.1210/jc.2007-2449.
Для диагностики инсулиномы в первую очередь проводится лабораторное подтверждение гиперинсулинемической гипогликемии и затем инициируется проведение визуализирующих исследований в целях определения точной локализации опухоли. Однако в клинической практике распространена ситуация, когда пациенты с лабораторно подтвержденным органическим гиперинсулинизмом не могут быть прооперированы из-за отсутствия топического диагноза. Такие больные имеют высокий риск развития гипогликемической комы и осложнений хронической гипогликемии (поражения ЦНС и ожирения). Топическая диагностика инсу-линомы является актуальной проблемой современной медицины. Основными проблемами топической диагностики инсулиномы являются низкий уровень выявляемости опухоли (около 75%), более чем в половине случаев противоречивые данные о локализации инсулиномы в поджелудочной железе при применении разных методов визуализации, отсутствие единого алгоритма диагностики. В результате пациенту проводится множество различных визуализирующих исследований, в том числе инвазивных, ассоциированных с риском различных осложнений, большой стоимостью и длительностью обследования, а также обладающих лучевой нагрузкой. Алгоритм визуализирующей диагностики в большинстве случаев основывается на индивидуальном опыте специалиста, проводящего эти исследования. В таких случаях требуется применение дополнительных методов визуализирующей диагностики. Нижеописанный клинический случай представляет внедрение в клиническую практику нового метода визуализирующей диагностики инсулиномы, способного синхронизировать изображения, полученные с помощью различных методов. Полная версия данного клинического наблюдения опубликована в журнале Consilium Medicum.