6.1. Предисловие
Е.Л. Соркина, А.Н. Тюльпаков
Липодистрофии представляют собой гетерогенную группу редких заболеваний, характеризующихся полной или частичной потерей ПЖК. Липодистрофии различаются по степени потери жировой ткани (генерализованные или парциальные), а также по этиологии (наследственные или приобретенные).
Для наследственных липодистрофий, в том числе семейных парциальных липодистрофий (СПЛ), также известных как синдром Даннига-на-Кобберлинга, характерно развитие метаболических нарушений: СД с выраженной инсулинорезистентностью, дислипидемии, стеатоза печени, АГ, синдрома поликистозных яичников. СПЛ, как правило, наследуются аутосомно-доминантно и характеризуются потерей ПЖК преимущественно на конечностях и ягодицах в сочетании с перераспределением избыточного количества ПЖК по кушингоидному типу в подростковом возрасте, а также гипертрофией скелетной мускулатуры. Во взрослом возрасте у пациентов с СПЛ высок риск ишемической болезни сердца и кардиомиопатии.
Среди СПЛ наиболее часто встречается тип 2 - ламинопатии, развивающиеся вследствие мутации в гене LMNA. Однако за последние 18 лет (с момента первого описания в 1999 г.) описано 10 семей с СПЛ типа 3, обусловленной гетерозиготными мутациями в гене PPARG. Для СПЛ типа 3 характерны более мягкое клиническое течение и меньшая выраженность патологического перераспределения ПЖК при сохраняющихся проявлениях метаболического синдрома.
1 В рамках гранта РНФ № 17-75-30035 «Аутоиммунные эндокринопатии с полиорганными поражениями: геномные, постгеномные и метаболомные маркеры. Генетическое прогнозирование рисков, мониторинг, ранние предикторы, персонализированная коррекция и реабилитация».
Приобретенная генерализованная липодистрофия, также известная как синдром Лоуренса, характеризуется постепенным исчезновением ПЖК с детского или подросткового возраста (описаны редкие случаи дебюта и в более позднем возрасте). Согласно существующим описаниям, приобретенная генерализованная липодистрофия чаще встречается у женщин, чем у мужчин (в соотношении 3:1), и характеризуется полной потерей ПЖК, за исключением в некоторых случаях лица и шеи. Выделяют приобретенную генерализованную липодистрофию с панникулитом (около 25% описанных случаев), ассоциированную с аутоиммунными заболеваниями (около 25%) и идиопатическую (около 50%). Описано сочетание приобретенной генерализованной липодистрофии со многими аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка, ювенильный дерматомиозит, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный АПС 2-го типа, что свидетельствует о том, что приобретенная генерализованная липодистрофия может сама являться аутоиммунным заболеванием, но патогенетические основы этого состояния еще не изучены.
6.2. Блок Клинических Примеров
Семейная Парциальная Липодистрофия (Синдром Dunnigan) Вследствие Мутации В Гене Lmna
Е.Л. Соркина, М.Ф. Калашникова, Г.А. Мельниченко, А.Н. Тюльпаков
Пациентка, 20 лет, обратилась к эндокринологу по поводу стойкой декомпенсации СД - гликемии до 20-35 ммоль/л, не снижающейся на фоне введения инсулина (до 200 ЕД/сут), с жалобами на постоянное чувство голода, периодическое повышение АД до 150/100 мм рт.ст., увеличение размеров кистей и стоп, боли и тяжесть в правом подреберье, онемение пальцев рук и ног.
При осмотре:
• мускулистая фигура, неравномерное распределение ПЖК: липогипертрофии в области лица и шеи, липодистрофии в области голеней, бедер, ягодиц, живота (рис. 6.1);
• acanthosis nigricans с ворсинчато-бородавчатыми разрастаниями: в области шеи, подмышечных впадин, локтевых сгибов, кистей рук, паховых складок (рис. 6.2);
• клинические проявления липодистрофии (изменения внешности);
• мутация R482W в гене LMNA.
Семейный анамнез (рис. 6.3): бабушка и тетя со стороны отца имели подобные изменения внешности (мускулистую фигуру, перераспределение ПЖК), у тети - СД, первичное бесплодие; у четырех двоюродных сестер со стороны отца - сходные изменения внешности и нарушения менструального цикла.
Рис. 6.1. Внешний вид пациентки 1
Рис. 6.2. Acanthosis nigricans у пациентки 1
Рис. 6.3. Генеалогическое древо семьи Х.
С детства наблюдался повышенный аппетит, с 15 лет начались изменения внешности: изменение фигуры и лица (толстая шея), чрезмерное развитие мускулатуры, особенно на конечностях, избыточная масса тела (масса тела - 74 кг, рост - 163 см, ИМТ - 28 кг/м2). С 17 лет появился acanthosis nigricans (потемнела кожа в области подмышечных впадин, паховых складок и других кожных складок - на руках, шее, ногах).
Дебют СД - в 18 лет на фоне избыточной массы тела (масса тела - 85 кг, ИМТ - 30 кг/м2). При обследовании: С-пептид - 2514 пмоль/л (норма - 300-1324 пмоль/л), антитела к инсулину - 4,2 ммоль/л (норма - до 5 ммоль/л), антитела к глутаматдекарбоксилазе (декарбоксилазе глутаминовой кислоты) β-клеток поджелудочной железы отрицательные. С 18 лет получала различную традиционную сахаропонижающую терапию: инсулинотерапию (максимальная суточная доза инсулина - до 200 ЕД/сут), препараты сульфонилмочевины, метформина, ингибиторов дипептидилпептидазы-4 - без выраженного положительного эффекта (гликемия натощак - не менее 10 ммоль/л, в течение дня до 35 ммоль/л). При скрининге поздних осложнений СД: в 19 лет впервые выявлена диабетическая периферическая полиневропатия, дистальный тип, сенсорная форма; с 20 лет - диабетическая нефропатия на стадии микроальбуминурии. При офтальмоскопии глазного дна признаков ретинопатии нет, наблюдается липидная экссудация по ходу сосудов.
С 18 до 20 лет отмечала усиленный линейный рост (на 10 см), увеличение в размерах кистей и стоп (с 37-го до 39-го размера). При обследовании гормон роста составил 0,5 мМЕ/л (норма - 0,16-13 мМЕ/л), при МРТ гипофиза очагово-патологических изменений не выявлено. В 18 лет исследован кариотип - 46, ХХ.
В возрасте 19 лет проведена малая дексаметазоновая проба: эндогенный гиперкортицизм исключен.
С 20 лет отмечает периодическое повышение АД максимально до 150/100 мм рт.ст. По результатам эхокардиографии - гипертрофия миокарда левого желудочка. С этого же возраста диагностирован неалкогольный стеатогепатит.
Результаты лабораторных исследований в клинике:
• гликемия натощак - 13-18 ммоль/л, в течение суток - до 25 ммоль/л;
. АЛТ - 222 ЕД/л (норма - 10-40 ЕД/л), АСТ - 149 ЕД/л (норма - 10-40 ЕД/л);
• общий холестерин - 452 мг/дл (норма - до 175 мг/дл), триглицериды - 953 мг/дл (норма - до 150 мг/дл), холестерин ЛПНП - 222 мг/дл (норма - до 100 мг/дл), холестерин ЛПВП - 40 мг/дл (норма - более 48 мг/дл);
• микроальбуминурия - 63 мг/сут (норма - до 30 мг/сут);
• ИРИ - 49 мк/мл (норма - 5-25 мк/мл), индекс НОМА - 27 (норма - до 2,77);
• лептин - 6,4 нг/мл (норма - 3,7-11,1 нг/мл);
• при УЗИ органов брюшной полости - увеличение и выраженный стеатоз печени (левая доля - 78/126 мм, правая доля - 180/195 мм), билиарный сладж, диффузные изменения поджелудочной железы, умеренное увеличение селезенки (130x48 мм), уплотнение чашечно- лоханочной системы почек.
Таким образом, клинически был поставлен диагноз «семейная парциальная липодистрофия, синдром Даннигана», подтвержденный секвенированием гена LMNA: была выявлена гетерозиготная транзиция с.1444С>Т в экзоне 8, что приводило к замене кодона аргинина (CGG) триптофаном (TGG) в положении 482 (p.R482W) (рис. 6.4).
Эта же мутация была выявлена у отца пациентки. Интересно, что у отца не было никаких клинических признаков заболевания, и на момент обследования (50 лет) его ничего не беспокоило, но по результатам биохимического анализа крови было выявлено повышение концентрации глюкозы в крови натощак до уровня нарушения гликемии натощак, а также повышенный уровень триглицеридов и общего холестерина.
Рис. 6.4. а - гетерозиготная транзиция c.1444C>T в экзоне 8 гена LMNA; б - референсная последовательность
В возрасте 20 лет, после семи сеансов плазмафереза и курса гепато-протективной терапии, впервые был назначен пиоглитазон в максимальной суточной дозе (45 мг/сут) с выраженным положительным эффектом: нормализовались показатели гликемии, уменьшились выраженность acanthosis nigricans и перераспределение ПЖК, пациентка похудела на 5 кг, на 3 см уменьшилась окружность талии, также снизились до нормы уровни АЛТ, АСТ. В дальнейшем пациентка длительно получала комбинированную сахаропонижающую терапию [препараты тиазолидиндионов в максимальной суточной дозе (росиглитазон по 8 мг/сут или пиоглитазон по 45 мг/сут), вилдаглиптин по 50 мг 2 раза в сутки, метформин по 2700 мг/сут] и гиполипидемическую терапию (фенофибрат по 145 мг/сут + симвастатин по 40 мг/сут). В качестве антигипертензивной и нефропротективной терапии был назначен препарат из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента эналаприл в дозе 2,5 мг/сут. В возрасте 24 лет в связи с планированием беременности все таблетированные препараты были отменены и женщина была переведена на интенсифицированную инсулинотерапию аналогами инсулина. На фоне соблюдения строгой диеты с ограничением жиров животного происхождения и легкоусвояемых углеводов во время беременности удавалось поддерживать уровень гликированного гемоглобина до 6%.