А.И. Сазонова, Р.М. Есаян, Е.А. Трошина, Н.В. Молашенко, И.С. Яровая, Н.Ю. Калинченко
С 2006 г. в РФ внедрен скрининг пациентов на адреногенитальный синдром, который позволяет диагностировать это заболевание с неонатального периода. В 2016 г. в РФ впервые появились клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по ведению ВДКНу пациентов во взрослом возрасте, благодаря которым упрощается лечение данной категории пациентов.
При своевременной диагностике заболевания не возникает проблем с самоопределением пола во взрослом возрасте, однако встречаются сложности при ведении пациентов в результате незнания особенностей коррекции заместительной терапии в этом возрасте, описанные в первом клиническом случае. Статья «Ведение взрослых пациентов с сольтеряющей формой врожденной дисфункции коры надпочечников» опубликована в журнале «Проблемы эндокринологии» (2011. - Т. 57. - № 4. - С. 25-27), где можно с ней детально ознакомиться.
Для клиницистов будут также представлять интерес казуистические случаи, когда диагностика ВДКН не была проведена в детстве, а откладывалась до взрослого возраста. Как протекает в таком случае заболевание, с какими сложностями сталкиваются как врачи, так и пациенты, описано в случаях 2 и 3, которые представлены впервые.
Введение
ВДКН (адреногенитальный синдром, врожденная гиперплазия коры надпочечников) - это группа аутосомно-рецессивных заболеваний, характеризующихся дефектом одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в синтезе кортизола в коре надпочечников. Наиболее частая форма ВДКН, встречающаяся более чем в 90% случаев, обусловлена дефицитом фермента 21-гидроксилазы. В свою очередь, ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы подразделяется на неклассическую и классическую (вирильную и сольтеряющую) формы. Заболеваемость классической ВДКН невысока и в России составляет 1 на 9500 населения, поэтому в обычной практике эндокринологам редко приходится сталкиваться с этим заболеванием.
Первый документированный случай ВДКН датируется 1865 г., когда итальянский анатом Де Крекчио описал пациента с мужским фенотипом и женским строением внутренних половых органов. До 1940- 1950-х гг. заболевание носило название «адреногенитальный синдром». В 1950-х гг. были описаны основные формы ВДКН и впервые предложено лечение с помощью глюкокортикоидов.
Клиническая картина дефицита 21-гидроксилазы складывается из двух основных составляющих: надпочечниковой недостаточности, возникающей вследствие дефицита синтеза кортизола и альдостерона, и гиперандрогении, возникающей из-за избыточной продукции незаблокированных андрогенов. Дефицит кортизола при отсутствии лечения проявляется мышечной слабостью, утомляемостью, потемнением кожного покрова. Дефицит альдостерона при сольтеряющей форме приводит к развитию сольтеряющих кризов, обусловленных снижением реабсорбции натрия в канальцах почек, снижением объема циркулирующей крови, АД, развитием выраженного обезвоживания. Признаки гиперандрогении у женщин обычно ярко выражены и при отсутствии лечения проявляются вирилизацией наружных половых органов, аменореей, выраженной алопецией и гирсутизмом. У мужчин признаки надпочечниковой гиперандрогении проявляются в меньшей степени, к ним можно отнести акне и бесплодие. Также обращает внимание низкий конечный рост у лиц обоего пола.
Поскольку ВДКН является генетическим заболеванием и проявляется с раннего детского возраста, диагностикой ВДКН обычно занимаются педиатры. С 2006 г. в РФ внедрен скрининг пациентов на адреногенитальный синдром, который позволяет диагностировать это заболевание с неонатального периода. Именно поэтому к взрослому возрасту у большинства пациентов уже поставлен диагноз и подобрана плановая терапия препаратами глюкокортикоидов (и минералокортикоидов при сольтеряющей форме). В 2016 г. в РФ впервые появились клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по ведению ВДКН у пациентов во взрослом возрасте, благодаря которым упрощается лечение данной категории пациентов.
Как и полвека назад, лечение классических форм ВДКН сводится к постоянному применению глюкокортикоидов и минералокортикоидов (в случае сольтеряющей формы) для предотвращения адреналовых кризов и нормализации повышенного уровня предшественников андрогенов. В отличие от первичной надпочечниковой недостаточности, где прием глюкокортикоидов осуществляется в физиологических дозах, при ВДКН для подавления продукции предшественников андрогенов необходимо добиваться подавления продукции АКТГ, что достигается лишь путем назначения повышенных доз глюкокортикоидов. Однако даже прием супрафизиологических доз глюкокортикоидов не гарантирует успешного достижения компенсации заболевания. Причиной этого может быть несоответствие существующих режимов глюкокортикоидной терапии физиологическому ритму секреции кортизола, а также низкая комплаентность пациентов.
В педиатрической практике одной из наиболее важных целей лечения ВДКН является достижение нормального конечного роста, что диктует необходимость выбора короткодействующих глюкокортикоидных препаратов. При лечении взрослых пациентов такой необходимости нет, поэтому перед врачом встает вопрос о выборе препарата глюкокортикоида и режиме его дозирования. Длительно действующие глюкокортикоиды более предпочтительны для улучшения комплаентности, так как их можно применять всего 1 -2 раза в сутки. В последние годы в мире появляются и инновационные методы лечения ВДКН, такие как глюкокортикоидные препараты с контролируемым высвобождением (Chronocort®), которые позволяют более точно имитировать суточный ритм секреции кортизола.
Для оценки эффективности глюкокортикоидной терапии в настоящее время наиболее часто в мире используются три показателя: 17-ок-сипрогестерон, тестостерон и андростендион. Считается нецелесообразным полное подавление уровня 17-оксипрогестерона, так как при этом возникают побочные эффекты глюкокортикоидной терапии. Согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов, у мужчин целевые значения 17- оксипрогестерона - 9-30 нмоль/л (норма - 3-10 нг/мл), а у женщин репродуктивного возраста - более низкие целевые значения - 6-16 нмоль/л (норма - 2-5 нг/мл) в сочетании с нормальными уровнями андрогенов и отсутствием клинических признаков декомпенсации заболевания или гиперкортицизма. В отдельных случаях [например, при планировании беременности или в случае наличия TART (Testicular Adrenal Rest Tumors) у мужчин] выбираются индивидуальные целевые показатели.
При необходимости применения минералокортикоидной терапии в случае сольтеряющей формы заболевания обычно используется флудрокортизон в дозе, поддерживающей уровень активности ренина в плазме на верхней границе нормы или слегка повышенным (до 2 раз). Для взрослых среднетерапевтическая доза препарата составляет 50- 150 мкг/сут в 1-2 приема. Следует помнить, что с возрастом снижается выраженность сольтеряющих эпизодов и появляется тенденция к повышению АД, что требует постепенного снижения дозы минералокортикоидов и систематического контроля за уровнем АД.
Клинический случай 1
Пациентка А., 23 года, поступила с жалобами на эпизоды резкой слабости, тошноты на фоне психоэмоциональной нагрузки, отсутствие менструаций в течение 2 лет. Из анамнеза известно, что сольтеряющая форма ВДКН диагностирована на первом году жизни. Наблюдалась по месту жительства. Начата терапия преднизолоном и флудрокортизоном (Кортинеффом*). В 3,5 года проведена феминизирующая пластика наружных половых органов. Менструация - с 12 лет. До 20 лет получала преднизолон и флудрокортизон (Кортинефф*), затем по месту жительства была переведена на гидрокортизон (Кортеф*) по 20 мг утром и 10 мг вечером, флудрокортизон (Кортинефф*) по 0,05 мг утром, которые принимала по настоящее время. На этом фоне отмечала эпизоды тошноты, рвоты, резкой слабости, которые купировались приемом большого (до 5 л) количества соленой воды или внутримышечным введением гидрокортизона. В последние 2 года развилась аменорея. Наследственность по данному заболеванию не отягощена. Объективно при поступлении: рост - 150 см, масса тела - 72 кг, ИМТ - 32 кг/м2. В отделении получены следующие результаты лабораторных исследований: 17-оксипрогестерон - 295 нмоль/л (норма - 0,3-2,4 нмоль/л), тестостерон - 40,7 нмоль/л (норма - 0,1-2,7 нмоль/л), активность ренина в плазме - 11,2 нг/мл в час (норма - 0,5-6,5 нг/мл в час). При ДНК-диагностике (дезоксирибонуклеиновая кислота) обнаружена гомозиготная мутация I2spl в определяемых позициях гена CYP21 гидрок-силазы. В биохимическом анализе крови показатели - в пределах нормативных значений (в том числе показатели калия, натрия). При УЗИ надпочечников патологии не выявлено. В связи с длительной аменореей, связанной с декомпенсацией ВДКН, проведено УЗИ малого таза - данных о гиперплазии эндометрия не получено, объем яичников: правого - 3,7 мл, левого - 2,9 мл, без дополнительных образований. Пациентка консультирована гинекологом - выявлено резкое сужение входа во влагалище, рекомендовано проведение интроитопластики после компенсации ВДКН. Для исключения нарушений фосфорно-кальциевого обмена и плотности костной ткани проведена денситометрия, по результатам которой снижения костной плотности в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости не выявлено. При исследовании маркеров костного метаболизма показатели остеокальцина и β-cross-laps - в пределах нормы, однако выявлено снижение 25(OH)D до 9,9 нг/мл (норма - 15-80 нг/мл), показатели фосфорно-кальциевого обмена - без изменений.
В связи с декомпенсацией заболевания была изменена схема заместительной терапии: назначен преднизолон в дозе 12,5 мг (1 таблетка после завтрака, 1,5 таблетки в 23:00), на фоне чего у пациентки прекратились приступы слабости и тошноты. В связи с нормальными показателями ренина, электролитов в крови доза флудрокортизона (Корти-неффа*) не менялась. В связи с изменениями показателей костного метаболизма к терапии добавлен альфакальцидол (Этальфа*) в дозе 0,5 мкг/сут. В дальнейшем доза преднизолона снижена до 7,5 мг/сут (1/2 таблетки утром, 1 таблетка в 23:00). После коррекции терапии получены следующие данные: тестостерон - 0,1 нмоль/л (норма - 0,1-2,7 нмоль/л), 17-ОН- прогестерон - 1,2 нг/мл (норма - 0,2-1,2 нг/мл), проведена интроитопластика. Через 2 мес после достижения нормальных показателей 17-ОН-прогестерона самостоятельно восстановился менструальный цикл.
Обсуждение
Представленный клинический случай примечателен прежде всего тем, что в детстве пациентка получала глюкокортикоиды средней продолжительности действия, что повлияло на ее конечный рост, который оказался меньше предполагаемого с учетом роста родителей. В отличие от взрослых, когда возможно использование как препаратов короткого [гидрокортизон (Кортеф*)], так и длительного [преднизолон, дексаметазон, метилпреднизолон (Метипред*)] действия, в детском возрасте рекомендуется вести пациентов только на глюкокортикоидных препаратах короткого действия, так как зоны роста открыты.
Однако в возрасте 20 лет пациентка была переведена на терапию глюкокортикоидами короткой продолжительности действия - гидрокортизоном (Кортефом*). Вместе с тем необходимость троекратного приема гидрокортизона (Кортефа*) часто является неудобной для пациента, что приводит к низкой комплаентности и неудовлетворительной компенсации заболевания. Попытки использования двукратного приема гидрокортизона (Кортефа*), что наблюдалось в случае данной пациентки, также не приводят к успеху, так как продолжительность действия препарата недостаточна для поддержания адекватного уровня кортизола и подавления АКТГ в течение суток. Именно поэтому после закрытия зон роста перевод пациента на препараты средней и длительной продолжительности действия становится более оптимальным вариантом с точки зрения комплаентности пациента. Следует помнить, что у женщин репродуктивного возраста, не использующих контрацептивы, прием дексаметазона менее предпочтителен, так как в случае незапланированной беременности он не инактивируется плацентарной 11β-гидроксистероиддегидрогеназой II типа.
Что касается режима приема препарата, мы применяли большие дозы преднизолона на ночь в целях подавления утреннего выброса АКТГ. Однако ряд врачей практикуют назначение максимальных доз в утреннее время в целях имитировать нормальный циркадный ритм секреции кортизола. На сегодняшний день в мире не проводилось рандомизированных сравнительных исследований по применению различных режимов приема глюкокортикоидов.
Доза минералокортикоидов в представленном случае не менялась, так как показатели активности ренина в плазме не превышали двух норм. Следует отметить, что в настоящее время для оценки адекватности минералокортикоидной терапии ряд врачей используют показатели электролитов. Однако активность ренина в плазме является более чувствительным показателем и позволяет раньше скорректировать терапию. Недостаточная доза флудрокортизона (Кортинеффа*) может приводить к эпизодам сольтеряющих кризов и в ряде случаев ошибочно расцениваться как недостаточность дозы глюкокортикоидных препаратов. Необоснованное повышение дозы глюкокортикоидов ведет к возникновению ятрогенного гиперкортицизма и ассоциированных с ним осложнений.
Также обращает на себя внимание тот факт, что у пациентки выявлено снижение уровня витамина D. Хроническая глюкокортикоидная терапия является известным фактором риска развития остеопороза. По данным исследований, в молодом возрасте снижение костной плотности при ВДКН выявляется крайне редко, однако в более старшей группе наличие остеопении не является редкой находкой, особенно у пациентов, длительно получающих супрафизиологические дозы глюкокортикоидов. Именно поэтому ранняя профилактика остеопороза у пациентов с ВДКН представляется целесообразной. Оценка отдаленных последствий длительной глюкокортикоидной терапии открывает горизонты для дальнейших исследований в этой области.
Клинический случай 2
Пациент М., 49 лет, обратился по поводу вторичного бесплодия для проведения экстракорпорального оплодотворения.
При обследовании обращало на себя внимание снижение уровня гонадотропинов и повышение уровня прогестерона: ЛГ - 0,07 мМЕ/л (норма - 1,14-8,75 мМЕ/л), ФСГ - 0,05 мМЕ/л (норма - 0,95-11,95 мМЕ/л), прогестерон - 16,87 нг/мл (норма - 0,3-2,2 нг/мл), тестостерон общий - 4,7 нг/мл (норма - 1,66-8,11 нг/мл). Пальпаторно и далее по данным УЗИ тестикул выявлены двусторонние объемные образования размерами слева 3,3x4,3 см, справа 2,8x3,0 см, плотные, смещаемые, безболезненные. Проведена биопсия образований, цитологически опухоли состоят из клеток Лейдига. Урологом предложено оперативное лечение по удалению образований и декомпрессии ткани яичек. При МСКТ надпочечников выявлены двусторонние объемные образования округлой формы, с четкими, ровными контурами, однородной структуры, размерами слева 5,8x6,7 см, справа 3,8x2,2 см, высокой нативной плотности - 35-42 HU. Пациенту также была предложена консультация хирурга для проведения оперативного лечения.
В связи с нестандартной картиной сочетания сниженных уровней гонадотропинов, высокого прогестерона и объемных образований в яичках и надпочечниках пациент был направлен к эндокринологу для уточнения диагноза.
При осмотре: фенотип мужской, обращает на себя внимание низкий конечный рост, мужские половые органы сформированы правильно, по мужскому типу. Рост - 159 см, масса тела - 82 кг, ИМТ - 32 кг/м2. Наследственность: два старших брата и сестра погибли в раннем детском возрасте (до 1 года) по неясной причине (со слов, отмечались вялость, потемнение кожного покрова). Два младших брата и родители здоровы. С раннего детства отмечал повышенную тягу к соленой пище, в возрасте 1 года и 1,5 лет было два приступа слабости, вялости, обезвоживания, напоминающих клинические проявления у погибших старших сибсов. Далее было отмечено преждевременное половое развитие, появление полового оволосения с 6-7 лет. В связи с этим однократно обследован у детского эндокринолога, точный диагноз не поставлен. До 11 лет опережал сверстников по росту, в возрасте 11 лет отметил завершение роста. Репродуктивная функция: есть сын от первого брака (на момент рождения пациенту было 19 лет). В настоящее время беспокоят периодические приступы слабости, вторичное бесплодие в течение 1,5 лет.
Проведено дообследование: 17-ОН-прогестерон - 198,8 нг/мл (норма - менее 2 нг/мл), активность ренина в плазме - 34,5 нг/мл в час (норма - 2,8-39,9 нг/мл в час). При генетическом анализе на наличие мутаций в гене CYP21 обнаружена гомозиготная мутация I2spl. Таким образом, был подтвержден диагноз «ВДКН, вирильная форма».
Назначено лечение дексаметазоном в дозе 0,5 мг по 2 таблетки вечером. Спустя 2 мес приема отмечена компенсация ВДКН: 17-ОН-прогестерон - 2,4 нг/мл (целевые значения при ВДКН - 2-10 нг/мл), тестостерон - 2,98 нмоль/л (норма - 12-30 нмоль/л), андростендион - 0,669 нмоль/л (норма - 0,3-3,3 нмоль/л). Рекомендовано продолжить терапию в течение 6 мес, далее провести контроль за уровнем ЛГ, ФСГ и УЗИ тестикул для решения вопроса о необходимости дополнительного лечения в целях восстановления репродуктивной функции.
Клинический случай 3
Пациент П., 22 года, обратился с жалобами на боли в поясничной области справа, неправильное строение наружных половых органов.
Из анамнеза известно, что с рождения было отмечено неправильное строение наружных половых органов, однако дополнительного обследования не проводилось, и пациент был зарегистрирован в мужском поле. В 10 лет при обследовании урологом подтверждено наличие крипторхизма, промежностной формы гипоспадии, однако дальнейшего обследования и лечения не проводилось. В 2010 г., в возрасте 21 года, пациент самостоятельно обратился к урологу по месту жительства по поводу затрудненного мочеиспускания, отсутствия яичек. При УЗИ яичек в мошонке, малом тазу и паховых каналах не определялось. При МСКТ брюшной полости и забрюшинного пространства выявлено объемное образование правого надпочечника (около 6 см), а также несколько образований левого надпочечника меньшего размера, в области малого таза - признаки гипоплазированной матки. Был направлен к эндокринологу для уточнения диагноза.
При осмотре: фенотип мужской (рис. 5.3), рост - 159 см, масса тела - 85 кг, ИМТ - 33,62 кг/м2. Наружные половые органы вирилизированы: гипертрофия клитора до 5 см, большие половые губы мошонкообразно сращены, вход во влагалище представлен урогенитальным синусом.
По данным обследования: 17-ОН-про-гестерон - 363,7 нмоль/л (норма - менее 6 нмоль/л), тестостерон - 49 нмоль/л (норма для женщин - 0,6-2,6 нмоль/л, для мужчин - 12-30 нмоль/л). При МСКТ выявлены гипоплазированная матка и кистозно измененные яичники, а также наличие объемных образований обоих надпочечников: справа - образование округлой формы, с четкими, ровными контурами, однородной структуры, размерами 4,6x4,7x6,2 см; слева - четыре образования размерами 1,2x1,5, 1,5x1,6, 2,0x2,8 и 2,2x3,0 см. Указанные образования неоднородно накапливали контрастное вещество в артериальной фазе, и их плотность соответствует 19-40 HU, в венозной - 19-83 HU. При кариотипировании установлен женский кариотип 46, ХХ. При генетическом анализе на наличие мутаций в гене CYP21 обнаружена гомозиготная мутация I2spl. Была диагностирована вирильная форма ВДКН.
Рис. 5.3. Фенотип пациента П.
Пациент был консультирован психиатром, проведена сексолого-психиатрическая экспертиза, по результатам которой было подтверждено, что пациент осознает себя в мужском поле и желает его сохранить. Именно поэтому для дальнейшей адаптации в мужском поле был намечен план дальнейшей терапии. В целях заместительной терапии был назначен дексаметазон в дозе 0,5 мг/сут, а также подобрана терапия тестостероном (смесью эфиров) (Сустаноном-250*) в дозе 1 мл 1 раз в 3 нед. В дальнейшем рекомендовано провести гистерэктомию и пластику наружных половых органов.
Обсуждение
Как видно из второго клинического наблюдения, диагностировать ВДКН у мужчин в позднем возрасте достаточно трудно. Встретить не-диагностированную тяжелую сольтеряющую форму в практике взрослого эндокринолога практически невозможно: при отсутствии своевременной диагностики такие пациенты обычно погибают в раннем детском возрасте от острой надпочечниковой недостаточности. Однако при вирильной форме надпочечниковая недостаточность обычно слабовыражена, взрослых пациентов не беспокоит и не является поводом для обращения к эндокринологу. Кризы острой надпочечниковой недостаточности, которые иногда бывают и при вирильной форме, проявляются лишь в детстве, так как с возрастом чувствительность минералокортикоидных рецепторов улучшается.
Гиперандрогения также не имеет у мужчин специфичных проявлений. Именно поэтому часто заподозрить ВДКН у мужчин можно лишь по косвенным признакам, а именно при обращении по вопросам фертильности.
Нарушение фертильности у мужчин с ВДКН может возникать по двум механизмам. Прежде всего, неконтролируемая секреция надпочечниковых андрогенов приводит к увеличению ароматизации их в эстрогены, которые по механизму обратной связи ингибируют выработку гонадотропинов гипофизом. При этом формируется обратимый гипогонадотропный гипогонадизм, который может регрессировать на фоне глюкокортикоидной терапии.
Вторым механизмом, приводящим к нарушению фертильности, является развитие образований в яичках из остаточной надпочечниковой ткани (TART). Считается, что эти «опухоли» возникают из эктопически расположенной ткани надпочечников, которая все больше разрастается при длительной декомпенсации ВДКН и сдавливает ткань яичка. Наиболее сложна дифференциальная диагностика TART от лейдигиом, что приводит к необходимости проведения биопсий и даже необоснованных орхиэктомий. Основными признаками для дифференциальной диагностики являются преимущественно двустороннее поражение и быстрый ответ на назначение адекватных доз глюкокортикоидов, тогда как гистологически эти два образования различить практически невозможно.
Правильная постановка диагноза и подбор адекватной глюкокортикоидной терапии в таких случаях очень важны, так как позволяют во многих случаях восстановить фертильность без хирургического лечения. Стоит только помнить, что после подбора терапии резко снижается уровень надпочечникового тестостерона, поэтому до восстановления собственной тестикулярной секреции тестостерона пациенты испытывают симптомы гипогонадизма.
Если же заболевание не было диагностировано в детском возрасте у пациентов с генетическим женским полом, то эти ситуации представляют еще большие трудности для лечения. Высокая степень вирилизации может приводить к тому, что таких лиц ошибочно воспитывают в мужском поле, как это проиллюстрировано в третьем клиническом случае. Постановка диагноза в сознательном возрасте, несомненно, наносит глубокую психологическую травму пациенту. При подборе адекватной терапии глюкокортикоидами у таких лиц, так же как и у 46, XY мужчин, снижается выработка тестостерона в надпочечниках, на фоне чего признаки вирилизации постепенно уходят, может восстановиться менструальный цикл. Именно поэтому больные, желающие сохранить мужской пол, должны дополнительно, помимо глюкокортикоидной терапии, получать и заместительную терапию препаратами тестостерона, что снижает комплаентность пациентов к лечению. Кроме того, такие пациенты нуждаются в многоэтапной пластике половых органов, заключающейся в экстирпации матки и дальнейшей фаллопластике и протезировании яичек. Все 46, ХХ пациенты с ВДКН, сохраняющие мужской пол, будут бесплодны.
Список литературы
1. Федеральные клинические рекомендации - протоколы по ведению пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников в детском возрасте // Пробл. эндокринол. 2014. № 2. С. 4250.
2. Мельниченко Г.А., Трошина Е.А., Молашенко Н.В., Сазонова А.И. и др. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечебнопрофилактическим мероприятиям при врожденной дисфункции коры надпочечников у пациентов во взрослом возрасте // Consilium Medicum. 2016. № 4. С. 8-19.
3. Speiser P.W., Azziz R., Baskin L.S., Ghizzoni L. et al. A Summary of the Endocrine Society Clinical Practice Guidelines on Congenital Adrenal Hyperplasia due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency // Int. J. Pediatr. Endocrinol. 2010 Jun 30. Article ID 494173.
4. Padidela R., Hindmarsh P.C. Mineralocorticoid deficiency and treatment in congenital adrenal hyperplasia // Int. J. Pediatr. Endocrinol. 2010. Article ID 656925. P. 1-4.
5. Hayes F.J., Decruz S., Seminara S.B., Boepple P.A. et al. Differential regulation of gonadotropin secretion by testosterone in the human male: absence of a negative feedback effect of testosterone on follicle-stimulating hormone secretion // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 86. P. 53-58.
6. Bonaccorsi A.C., Adler I., Figueiredo J.G. Male infertility due to congenital adrenal hyperplasia: testicular biopsy findings, hormonal evaluation, and therapeutic results in three patients // Fertil. Steril. 1987. Vol. 47. P. 664-670.