Н.М. Платонова, Е.А. Трошина, И.И. Ситкин, Д.Г. Бельцевич, Н.В. Молашенко, Г.С. Колесникова, А.А. Мамыкина, Н.Ю. Романова
Диагностика и лечение ПГА достаточно хорошо разработаны в клинических рекомендациях, в том числе и Российской ассоциации эндокринологов. Тем не менее наибольшие сложности возникают при дифференциальной диагностике различных форм гиперальдостеронизма для выбора лечения. Важным аспектом в выборе персонализированного лечения при ПГА является определение латерализации источника гиперпродукции альдостерона. На сегодняшний день только ССВЗК из надпочечниковых вен позволяет дифференцировать различные нозологические формы ПГА. Ниже представлены два ранее неопубликованных клинических наблюдения и непростой выбор персонализированной терапии в каждом случае.
Введение
ПГА является одной из распространенных причин АГ. В настоящее время ПГА может выявляться в 10-15% всех случаев АГ. ПГА имеет большое патологическое значение как из-за своей распространенности, так и в связи с более высокой частотой сердечно-сосудистых поражений и смертности в сравнении с рандомизированными по возрасту и полу пациентами с аналогичной степенью повышения АД при эссенциальной АГ. Возможность улучшения качества жизни при адекватном лечении повышает значение своевременной диагностики.
Успех лечения и продолжительность жизни у этих пациентов напрямую зависят от правильного выбора диагностических методов исследования и тактики лечения. Диагностика синдрома гиперальдостеронизма - многоэтапный процесс, включающий определение АРС, проведение высокоспецифичного функционального теста, верифицирующего автономную продукцию альдостерона [функциональные тесты с изотоническим раствором натрия хлорида, тест с флудрокортизоном и каптоприлом (Капотеном*)], визуализирующие методы. Однако традиционные визуализирующие методы не позволяют надежно выявлять микроаденомы или достоверно отличать гормонально-неактивные опухоли от альдостеронпродуцирующих аденом, что делает ССВЗК из вен надпочечников наиболее точным методом дифференциальной диагностики различных нозологических форм ПГА.
Важность дифференциальной диагностики обусловлена тем, что хирургическое лечение целесообразно лишь при одностороннем варианте ПГА, в то время как при идиопатическом гиперальдостеронизме оперативное лечение не является методом выбора. Убедительно доказано влияние снижения уровня альдостерона на эффективность контроля за АД, уменьшение сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений.
Клинический случай 1
Пациентка В., 56 лет, более 20 лет страдает АГ с максимальным повышением АД до 200/100 мм рт.ст. на фоне комбинированной антигипертензивной терапии (ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, β-адреноблокаторами, диуретиками). При комплексном обследовании в ходе очередной госпитализации по поводу АГ у пациентки при КТ с контрастным усилением в левом надпочечнике выявлено образование с ровными, четкими контурами, размерами 17x10x33 мм, плотностью -4-10 HU, достаточно однородной структуры. В правом надпочечнике - округлое образование размерами 10x11 мм, плотностью - 4-8 HU. Пациентка была направлена в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» для исключения эндокринного генеза АГ. При поступлении обращали на себя внимание резистентная АГ, наличие абдоминального ожирения и нарушения толерантности к глюкозе. Амбулаторно уровень калия не контролировался. Однако, согласно клиническим рекомендациям, при применении петлевых диуретиков необходим контроль за уровнем калия. По данным биохимического анализа крови выявлено снижение калия до 2,3 ммоль/л (норма - 3,5-5,1 ммоль/л). Учитывая наличие объемного образования и стойкой АГ, у пациентки была исключена феохромоцитома (метанефрин - 17 мкг/сут при норме 25-312 мкг/сут, норметанефрин-283 мкг/сут при норме 35-445 мкг/сут). Учитывая наличие ожирения и нарушения толерантности к глюкозе, проведено исключение эндогенного гиперкортицизма. Для этого проведен ночной подавляющий тест с 1 мг дексаметазона, по результатам которого выявлено подавление, уровень кортизола после пробы - 25 нмоль/л (норма - до 50 нмоль/л).
Рис. 5.2. Мультиспиральная компьютерная томограмма надпочечников пациентки В.
Исходя из клинических рекомендаций по диагностике ПГА, для подтверждения диагноза проведено определение АРС, предварительно пациентка была переведена на препараты, не влияющие на уровень АРС (верапамил по 120 мг и доксазозин по 2 мг). По результатам гормонального анализа выявлено повышение АРС до 1115 пмоль/л/нг/мл/ч (норма - до 750). Учитывая положительное АРС, до дифференциальной диагностики форм ПГА рекомендовано проведение одного из четырех подтверждающих тестов [теста с изотоническим раствором натрия хлорида, теста с каптоприлом (Капотеном*), теста с флудрокортизоном, теста с пероральной натриевой нагрузкой]. Был выбран тест с изотоническим раствором натрия хлорида, учитывая его чувствительность и специфичность (90 и 96% соответственно). По результатам теста, с предварительной коррекцией уровня калия, констатировано отсутствие адекватного снижения постинфузионного уровня альдостерона - 50 нг/дл (норма - менее 5 нг/дл). Пациентке было рекомендовано хирургическое лечение и получено ее согласие. Для уточнения латерализации гиперпродукции альдостерона пациентке рекомендовано проведение селективного забора из надпочечниковых вен на фоне эндогенной стимуляции АКТГ в ранние утренние часы.
В России используется нестимулированный забор крови, то есть забор крови на фоне эндогенной стимуляции АКТГ в ранние утренние часы, ввиду отсутствия препаратов АКТГ.
ССВЗК должен выполняться в утренние часы после ночного лежачего положения. Этот подход помогает избежать колебаний концентрации альдостерона у больных с ангиотензинзависимыми вариантами ПГА. Помимо этого, используется утренний высокий уровень эндогенного кортикотропина, который оказывает стимулирующее влияние на продукцию альдостерона при всех вариантах ПГА. Применение АКТГ-стимулированной методики позволяет минимизировать стресс-индуцированные колебания уровня альдостерона, увеличить градиент кортизола между надпочечниковой и нижней полой венами, а также максимально увеличить уровень альдостерона из альдостеронпродуцирующих аденом и избежать несекреторной фазы.
Надпочечниковые вены катетеризируют через бедренную вену. Положение наконечника катетера проверяется аккуратным введением минимального количества неионизируемого контраста. Селективный забор крови слева типично проводится в точке соединения нижней диафрагмальной и левой надпочечниковой вен. Затруднения в катетеризации правой надпочечниковой вены связаны с тем, что она очень короткая и впадает в нижнюю полую вену (ННВ) под острым углом.
Методика проведения ССВЗК предполагает двухэтапность. На первом этапе оценивают селективность катетеризации по градиенту кортизола между центральными венами надпочечника и образцом периферической крови (кубитальная или ННВ). Коэффициент селективности, то есть соотношение концентрации кортизола между надпочечниковыми венами и НПВ, составляет не менее чем 3:1.
Различие между уровнем кортизола и, как следствие, альдостерона с обеих сторон должно корректироваться в соответствии с эффектом разведения их концентрации за счет нижней диафрагмальной вены слева и/или турбулентного тока крови в НПВ справа. В таких случаях применяется термин «уровень альдостерона, корректированный по уровню кортизола» или «кортизол-корректированный альдостерон». Как правило, уровень кортизола в левой надпочечниковой вене ниже в 1,8 раза, чем в центральной вене надпочечника справа, что и является коэффициентом разведения.
При получении достоверного коэффициента селективности на втором этапе определяют градиент латерализации, то есть отношение концентрации альдостерона на доминантной стороне (стороне с преобладающей продукцией альдостерона) к недоминантной стороне с обязательным учетом эффекта разведения слева:
КАП (д) / кортизол (д) к КАП (н) / кортизол (н),
где КАП - концентрация альдостерона в плазме; д - доминантная сторона; н - недоминантная сторона.
В нашей клинике используется следующая методика расчета коэффициента латерализации.
1. Удостовериться в наличии должного коэффициента селективности, то есть разницы между уровнем кортизола слева, справа и НПВ как минимум в 3 раза.
2. Определить соотношение кортизола (справа) и кортизола (слева), то есть рассчитать коэффициент разведения.
3. Умножить полученный коэффициент разведения на концентрацию альдостерона слева.
4. Определить соотношение альдостерона (на доминантной стороне) и альдостерона (на недоминантной стороне), то есть рассчитать коэффициент латерализации.
Градиент латерализации более двух указывает на одностороннюю продукцию альдостерона, в то время как результат менее двух свидетельствует о двустороннем поражении надпочечников.
Результаты исследования представлены в табл. 5.2.
Таблица 5.2
Результаты сравнительного селективного забора крови пациентки В.
|
Вена |
Альдостерон, пмоль/л |
Кортизол, нмоль/л |
Альдосте- рон/корти-зол |
Градиент селективности |
Градиент латерализации |
|
Правая надпочечниковая вена |
27 700 |
1092 |
25 |
3,0 |
5 |
|
Левая надпочечниковая вена |
1810 |
901 |
5 |
2,4 |
- |
|
НПВ |
832 |
363 |
- |
- |
Коэффициент селективности: слева - 2,4, справа - 3,0.
Латерализующий градиент справа - 5, что на фоне эндогенной стимуляции АКТГ свидетельствует об односторонней форме заболевания.
Пациентке рекомендовано проведение правосторонней адреналэк-томии. После оперативного вмешательства был оценен уровень альдостерона, который составил 350 пмоль/л (норма - 70980 пмоль/л). Также было отмечено снижение среднесуточного АД до 135/80 мм рт. ст., что говорит об успешности проведенного оперативного вмешательства.
По результатам гистологического исследования выявлена светло-клеточная аденома правого надпочечника.
Клинический случай 2
Пациентка И., 60 лет, с длительным анамнезом АГ (более 30 лет), постоянно принимает комбинации антигипертензивных препаратов (лозартан, лерканидипин, бисопролол). Также у пациентки диагностирована гипокалиемия, отмечено снижение калия до 2,2 ммоль/л, назначены препараты калия. По результатам гормонального исследования выявлено повышение альдостерона до 269 пг/мл и снижение активности ренина в плазме до 0,14 нг/мл в час. Учитывая наличие повышенного альдостерона, низкой активности ренина в плазме и гипокалиемии, целесообразно проведение оценки АРС без проведения подтверждающих тестов.
Согласно клиническим рекомендациям, проведена оценка АРС с предварительной заменой антигипертензивной терапии препаратами, не влияющими на уровень АРС. По результатам гормонального исследования выявлено повышение АРС до 1918 пмоль/л/нг/мл/ч (норма - до 750). Для исключения адренокортикального рака проведено КТ надпочечников: в области медиальной ножки левого надпочечника - образование размерами 1,7x1,9 мм, плотностью -1 HU, утолщение латеральной ножки правого надпочечника до 10 мм.
Учитывая возраст и желание пациентки подвергнуться оперативному вмешательству, был проведен ССВЗК на фоне эндогенной стимуляции АКТГ в ранние утренние часы (табл. 5.3).
Таблица 5.3
Результаты сравнительного селективного забора крови пациентки И.
|
Вена |
Альдосте рон, пмоль/л |
Кортизол, нмоль/л |
Альдосте- рон/корти-зол |
Градиент селективности |
Градиент латерали- зации |
|
Правая надпо-чечниковая вена (1 точка) |
17 752 |
3070 |
5,7 |
11 |
1,5 |
|
Левая надпо-чечниковая вена (1 точка) |
3120 |
842 |
3,7 |
3,1 |
- |
|
НПВ (1 точка) |
2206 |
269 |
- |
- |
Коэффициент селективности: слева - 3,1, справа - 11. Латерализующий градиент - 1,5, что на фоне эндогенной стимуляции АКТГ свидетельствует о двусторонней форме заболевания.
Пациентке назначена терапия антагонистами минералокортикоидных рецепторов с положительным эффектом в виде стабилизации АД в пределах 120-130/90-100 мм рт.ст.
Обсуждение
Как видно из представленных клинических случаев, ПГА может достаточно долго протекать только с симптомами повышенного АД и без правильной диагностики повышает частоту сердечно-сосудистых поражений и нарушений углеводного обмена за счет гипокалиемии, часто протекающей бессимптомно.
В первом случае было выявлено объемное образование надпочечника и была проведена диагностика для исключения гормональной активности. При отсутствии ССВЗК, основываясь только на результатах КТ, мог бы быть прооперирован надпочечник с большим образованием, учитывая, что по результатам ССВЗК гиперпродукция альдостерона была выявлена из меньшего образования. Таким образом, при отсутствии ССВЗК адреналэктомия могла бы быть выполнена необоснованно.
Во втором случае у пациентки с длительным анамнезом АГ и гипокалиемии было принято решение о диагностике формы ПГА с применением ССВЗК. Была доказана двусторонняя гиперпродукция альдостерона, что позволило предотвратить хирургическое вмешательство. Необходимо понимать, что даже у части больных с альдостеромами выявляются необратимые изменения органов-мишеней, как правило, в этой ситуации риск оперативного лечения достаточно высок, в то же время операция не приведет к отказу от медикаментозной терапии.
Пациентке была назначена медикаментозная терапия антагонистами минералокортикоидных рецепторов. Необходимо отметить, что у больных с ПГА практически всегда существует возможность достижения целевых значений АД и нормокалиемии медикаментозными средствами.
На сегодняшний день ССВЗК является «золотым стандартом» в дифференциальной диагностике форм ПГА. При отсутствии селективного забора крови оперативное вмешательство может быть необоснованно выполнено в тех случаях, когда данные КТ не совпадают с результатами ССВЗК. Также без селективного забора крови оперативное вмешательство может быть не выполнено у пациентов с двусторонним поражением по данным КТ.
Как видно из представленных случаев, традиционные визуализирующие методы не позволяют надежно выявлять микроаденомы или достоверно отличать гормонально-неактивные опухоли от альдостеронпродуцирующих аденом, что делает ССВЗК из вен надпочечников наиболее точным методом дифференциальной диагностики различных нозологических форм ПГА у пациентов, планирующих хирургическое лечение. Важность дифференциальной диагностики обусловлена тем, что хирургическое лечение целесообразно лишь при одностороннем варианте ПГА. При идиопатическом гиперальдостеронизме или гормонально-неактивной опухоли надпочечника, ошибочно принятой за источник продукции альдостерона, оперативное лечение не является методом выбора.
Список литературы
1. Ситкин И.И., Фадеев В.В., Бельцевич Д.Г., Рогаль Е.Ю. и др. Дифференциальная диагностика первичного гиперальдостеронизма: роль и место сравнительного селективного забора крови из надпочечниковых вен // Пробл. эндо-кринол. 2011. № 2. С. 53-55.
2. Funder J.W., Carey R.M., Fardella C. et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93, N 9. P. 3266-3281.
3. John W. Funder (Prince Henry's Institute of Medical Research - Clayton; Australia), Robert M. Carey (University ofVirginia Health System - Charlottesville, Virginia), Carlos Fardella (Facultad de Medicina Pontificia Universidad Catdlica de Chile - Santiago; Chile), Celso E. Gomez-Sanchez (Montgomery VA Medical Center - Jackson, Mississippi), Franco Mantero (University of Padova - Padua; Italy), Michael Stowasser (University of Queensland - Brisbane; Australia), William F Young Jr (Mayo Clinic - Rochester, Minnesota) and Victor M. Montori (Mayo Clinic - Rochester, Minnesota). Расширенный реферат Бельцевич Д.Г. Клинические рекомендации по материалам консенсуса по первичному гиперальдо-стеронизму // Эндокринная хир. 2008. Т. 2, № 3. С. 12, 14.
4. Rossi G.P., Sacchetto A., Chiesura-Corona M. et al. Identification of the etiology of primary aldosteronism with adrenal vein sampling in patients with equivocal computed tomography and magnetic resonance findings: results in 104 consecutive cases // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 86, N 3. P. 1083-1090.
5. Daunt N. Adrenal vein sampling: how to make it quick, easy, and successful // Radiographics. 2005. Vol. 25, suppl. 1. P. S143-S158.