Т.С. Тарасова, Е.А. Пигарова, Л.К. Дзеранова, А.Н. Тюльпаков, И.И. Дедов
Ниже представлены наблюдения четырех пациентов с аденомами гипофиза различного типа секреции из двух семей с мутациями в гене AIP.
В первой семье пациентка Х., 1998 года рождения, с наследственностью по сахарному диабету по отцовской линии в 13 -летнем возрасте обратилась к эндокринологу по месту жительства с жалобами на выраженные головные боли, головокружение, быстрое увеличение роста по сравнению со сверстниками. Рекомендованы стационарное обследование и лечение, которые не были проведены. В 16 лет консультирована эндокринологом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии». На приеме предъявляла жалобы на сохраняющиеся интенсивные головные боли, головокружение. При осмотре отмечалось наличие акромегалоидных черт лица. При госпитализации в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в 2015 г. рост составил 197 см. Выявлено повышение уровня СТГ до 21,6 нг/мл (норма - 0,215,9 нг/мл), ИФР-1 - до 805,1 нг/мл (норма - 193-731 нг/мл), ПРЛ общего - до 966,4 мЕД/л (норма - 109-557 мЕД/л). В ходе орального глюкозотолерантного теста не наблюдалось подавления уровня СТГ в сыворотке крови менее 1 нг/мл. При МРТ головного мозга обнаружено объемное образование гипофиза размерами 13x19x17 мм. Проведено транссфеноидальное удаление эндосупраселлярной аденомы гипофиза. В послеоперационном периоде лабораторно подтверждена ремиссия основного заболевания, развились несахарный диабет и гипотиреоз, которые потребовали назначения десмопрессина и левотироксина натрия соответственно. При госпитализации в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в 2016 г. лабораторно подтверждена эффективность оперативного лечения в виде сохраняющейся ремиссии основного заболевания, снижение уровня СТГ в ходе орального глюкозотолерантного теста до 0,246 нг/мл (норма - менее 1 нг/мл). При МРТ головного мозга выявлены послеоперационные изменения селлярной области, картина пустого турецкого седла. Коррекции заместительной терапии несахарного диабета и вторичного гипотиреоза не потребовалось. При дополнительном опросе стало известно, что отец пациентки, 1963 года рождения, кроме нарушения углеводного обмена, имел акромегалоидные черты лица, высокий рост (210 см). Для исключения семейной формы аденом гипофиза проведено молекулярно-генетическое исследование с выявлением гетерозиготной мутации с.649С>Т р.С)217Х в гене AIP. В связи с этим отец пациентки был также госпитализирован в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в 2016 г.
На момент поступления он предъявлял жалобы на головные боли, повышение АД до 150/90 мм рт.ст., повышенную потливость, боли в тазобедренных суставах и снижение либидо. За время стационарного обследования лабораторно подтверждена гиперпролактинемия: повышение ПРЛ общего до 23 760 мЕД/л (норма - 53-400 мЕД/л); ИФР-1 - 300,8 нг/мл (норма - 87-328 нг/мл), снижение СТГ в ходе орального глюкозотолерантного теста менее 1 нг/мл. По данным МРТ головного мозга - картина эндо-, супра-, пара-, инфраселлярной аденомы гипофиза размерами 25x30x28 мм. Рекомендовано хирургическое лечение, от которого он воздержался, в качестве альтернативы начата медикаментозная терапия каберголином с коррекцией дозы до нормализации уровня ПРЛ. Раннее развитие проявлений гипофизарного гигантизма у дочери, подробный сбор семейного анамнеза с учетом наследственности по сахарному диабету позволили заподозрить семейную форму аденом гипофиза и подтвердить наличие идентичной мутации в гене AIP по данным молекулярно-генетического исследования.
Во второй семье пациент Ч., 1956 года рождения, с 30 лет отмечал постепенное изменение внешности в виде укрупнения черт лица, увеличения конечностей в размере, до 46 лет не обследовался у эндокринолога и регулярной медикаментозной терапии не получал. В возрасте 46 лет поставлен диагноз СД 2-го типа, уровень глюкозы в крови в дебюте - 13 ммоль/л, начата инсулинотерапия. В этот же период в связи с изменениями внешности обследовался у эндокринолога по месту жительства, лабораторно подтвержден диагноз активной стадии акромегалии (СТГ и ИФР-1 - выше референсных значений). При МРТ головного мозга получены данные о наличии аденомы гипофиза с интра-, супра-, инфра- и параселлярным ростом. Оперативное лечение (транскраниальная аденомэктомия) проведено только в 2008 г., в возрасте 60 лет. В послеоперационном периоде развился гипотиреоз, в связи с чем начата заместительная терапия левотироксином натрия. Спустя 3 года, в 2011 г., при амбулаторном обследовании клинико-лабораторной ремиссии акромегалии не подтверждено, начата терапия октреотидом длительного действия по 10-20 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней. В 2013 г. при МРТ головного мозга описывается картина объемного образования турецкого седла с интра-, супра-, инфра- и пара-селлярным ростом. В 2014 г. в стационаре по месту жительства лабораторно сохранялось повышение СТГ до 55,8 нг/мл (норма -до 2 нг/мл), ИФР-1 - до 668 нг/мл (норма - 81-225 нг/мл). По данным МРТ головного мозга - аденома гипофиза с отрицательной динамикой роста, размерами 36x30x39 мм.
В 2015 г. при госпитализации в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» рост пациента составил 161 см. По данным лабораторного исследования, сохранялось повышение СТГ до 80 нг/мл (норма - до 2 нг/мл), ИФР-1 - до 497,5 нг/мл (норма - 81-225 нг/мл). По данным МРТ головного мозга - картина аденомы гипофиза с прорастанием в основную пазуху, занимающей почти весь ее объем. Выполнено частичное транссфеноидальное удаление опухоли, в послеоперационном периоде признаков несахарного диабета и надпочечниковой недостаточности не отмечалось. Обращало на себя внимание улучшение общего состояния, однако уровень СТГ оставался повышенным - до53 нг/мл (при норме до 2 нг/мл). Продолжена консервативная терапии препаратами октреотида длительного действия по 40 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней.
При госпитализации в целях динамического наблюдения в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в 2016 г. подтверждена активность основного заболевания, спустя 2 нед после введения аналогов соматостатина лабораторно отмечается значительное повышение СТГ - до 17,0 нг/мл (норма - 0,4-10,0 нг/мл), ИФР-1 - до 418,2 нг/мл (норма - 81-225 нг/мл). При МРТ головного мозга описываются картина объемного образования селлярной области справа с максимальными размерами 13x18x16 мм, нерезкая отрицательная динамика в виде увеличения остаточной ткани по сравнению с 2015 г. Рекомендованы продолжение медикаментозной терапии длительно действующими препаратами октреотида в максимальной дозе с присоединением каберголина по 0,5 мг/нед, а также проведение лучевой терапии.
В связи с агрессивным течением акромегалии, отсутствием положительного эффекта на фоне приема медикаментозной терапии, рецидивированием после оперативного лечения, наличием сопутствующего СД 2-го типа, несмотря на отсутствие дебюта заболевания в молодом возрасте, был проведен дополнительный сбор семейного анамнеза, который позволил предположить семейную форму аденом гипофиза. При проведении молекулярногенетического исследования у данного пациента была выявлена гетерозиготная мутация С.811 С>Т: р R271W в экзоне 6-го гена AIP, что стало показанием к госпитализации сына пациента, 1987 года рождения, имеющего при детальном осмотре акромегалоидные черты внешности. Его рост при госпитализации в 2016 г. в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» составил 197 см. При лабораторном исследовании установлена активная стадия акромегалии, зафиксировано повышение СТГ до 2,7 нг/мл (норма - до 2,0 нг/мл), ИФР-1 - до 567,2 нг/мл (норма - 60-307 нг/мл), отсутствие снижения СТГ в ходе орального глюкозотолерантного теста менее 1 нг/мл.
При МРТ головного мозга визуализировалась эндоселлярная аденома гипофиза размерами 5x19x15 мм. Выполнено транссфеноидальное удаление аденомы, в послеоперационном периоде - лабораторная ремиссия основного заболевания, нормализация СТГ (0,2 нг/мл при норме до 2 нг/мл), отсутствие повышения СТГ в ходе орального глюкозотолерантного теста более 1 нг/мл (норма - до 0,2 нг/мл); данных о несахарном диабете и надпочечниковой недостаточности не выявлено. При динамическом наблюдении через 6 мес уровень СТГ и ИФР-1 остается в пределах референсных значений. Было проведено молекулярно-генетическое исследование, подтверждена мутация в гене AIP, выявленная у отца.
Семейные изолированные аденомы гипофиза (Familial Isolated Pituitary Adenomas - FIPA) характеризуются наличием аденом гипофиза у двух членов и более одной семьи при отсутствии других синдромов, ассоциированных с опухолями. Мутации в гене AIP могут быть найдены в 15-25% семей с FIPA и в 40-50% семей с акромегалией в рамках гомогенных FIPA семей. Приведенные выше клинические наблюдения показывают превалирование мужского пола (75%) среди пациентов из семей FIPA. Отмечается важность сбора семейного анамнеза для определения групп пациентов, которым показано молекулярно-генетическое исследование, в том числе выявления мутаций в гене AIP. На данном примере у двух родственников пациентов, обратившихся в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» по поводу акромегалии, выявлены гормонально-активные опухоли гипофиза, подтверждена генетическая природа заболеваний и проведено адекватное лечение.
Список литературы
1. Vandeva S., Jaffrain-Rea M. - L., Daly A.F. et al. The genetics of pituitary adenomas // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 24, N 3. P. 461- 476. doi: 10.1016/j.beem.2010.03.001.
2. Igreja S., Chahal H.S., King P. et al. Characterization of aryl hydrocarbon receptor interacting protein (AIP) mutations in familial isolated pituitary adenoma families // Hum. Mutat. 2010. Vol. 31, N 8. P. 950-960. doi: 10.1002/humu.21292.
3. Далантаева Н.С., Дедов И.И. Генетические и обменные особенности семейных изолированных аденом гипофиза // Ожирение и метаболизм. 2013. Т. 10, № 2. C. 3-10. doi: 10.14341/2071-8713-4817.
4. Chahal H.S., Chapple J.P., Frohman L.A. et al. Clinical, genetic and molecular characterization of patients with familial isolated pituitary adenomas (FIPA) // Trends Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 21, N 7. P. 419-427. doi: 10.1016/j. tem.2010.02.007.