Н.Г. Мокрышева, Е.О. Мамедова, Е.А. Пигарова, Ю.А. Березкина, А.В. Воронцов, В.Н. Азизян, А.Ю. Григорьев, Т.Р. Алексеева, М.А. Кутин, А.В. Кочатков, Л.Я. Рожинская
Ниже представлен клинический пример, иллюстрирующий последовательное выявление эндокринных опухолей в рамках синдрома МЭН 1-го типа, манифестировавшего клинической картиной акромегалии и ги-перпролактинемического гипогонадизма.
В отделении нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с ноября 2011 г. наблюдается пациентка К., 1985 года рождения.
Из анамнеза известно, что с 2004 г. (с 19 лет) молодая женщина стала отмечать постепенное изменение внешности (огрубение черт лица, увеличение носа, нижней челюсти, языка, кистей и стоп). С 2008 г. (в 23 года) присоединились головные боли, сопровождавшиеся рвотой, учащенным сердцебиением, дезориентацией в пространстве и времени, амнезией. С апреля 2010 г. возникли нарушения менструального цикла по типу олигоменореи, а затем аменореи. При обследовании по месту жительства в июне 2010 г. выявлено: ПРЛ - 127 000 мЕД/л (норма - 90-540 мЕД/л), гормон роста (СТГ) - 30 нг/мл (норма - 0,1-6,9 нг/мл), инсулиноподобный фактор роста (ИФР) 1 -го типа - 1040 нг/мл (норма - 88-250 нг/мл). Была направлена в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко, где по данным МРТ головного мозга выявлено гигантское объемное образование (38x35x37 мм) в проекции передней черепной ямки (предположительно, глиома хиазмы), компримирующее передние рога боковых желудочков и III желудочек (рис. 4.9).
Рис. 4.9. Магнитно-резонансная томограмма головного мозга пациентки К., 25 лет (НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН). Черными стрелками указано объемное образование передней черепной ямки (предположительно, глиома хиазмы). Белой стрелкой указан аденогипофиз
Указанное образование привело к развитию окклюзионной гидроцефалии, которая являлась причиной тяжелого состояния на момент поступления и требовала срочного проведения шунтирующей операции. Учитывая высокий хирургический риск, связанный с большими размерами образования и вовлечением в его структуру крупных сосудов головного мозга (комплекс передних мозговых артерий и передней соединительной артерии не приподнят и полностью обращен в опухоль), а также признаками бескапсульного роста (нечеткий контур), опухоль была признана нерезектабельной и в качестве метода лечения предложена радиохирургия. Одновременно с выявлением глиомы хиазмы была отмечена гиперплазия аденогипофиза с гипоинтенсивным участком в режиме Т1 (предположительно, эндоселлярная микроаденома гипофиза). Учитывая клинико-лабораторные признаки акромегалии и гиперпролактинемии, аденома расценена как смешанная СТГ/ПРЛ-секретирующая. В связи с тяжелым состоянием и высоким операционным риском для лечения выбрана длительная медикаментозная терапия агонистами дофамина (каберголином по 2,5 мг/нед) и аналогом соматостатина (октреотидом длительного действия по 20 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней).
В НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко проведена шунтирующая операция - вентрикуло-перитонеостомия (шунт среднего давления) с соединением боковых желудочков мозга. В результате операции регрессировала окклюзионная гидроцефалия, прекратились мучительные головные боли, состояние больной значительно улучшилось. В октябре-ноябре 2010 г. проведен курс стереотаксической радиохирургии на линейном ускорителе NOVALIS (суммарная очаговая доза - 54 Гр). При контрольном исследовании через 8 мес размеры объемного образования остались прежними, отмечались увеличение кистозного компонента и периферический отек мозговой ткани. При компьютерной периметрии впервые был выявлен хиазмальный синдром, не отмечавшийся ранее.
С августа 2010 г. начата терапия аналогами соматостатина длительного действия, однако после первой инъекции октреотида длительного действия в дозе 20 мг внутримышечно развился приступ судорог с потерей сознания и амнезией. Приступы повторялись 3 -4 раза в неделю, становясь реже по мере прекращения действия препарата. Состояние расценено как симптоматическая эпилепсия на фоне объемного образования головного мозга и назначена противосудорожная (вальпроевая кислота пролонгированного действия по 2000 мг/сут) и противоотечная (дексаметазон по 8 мг/сут внутримышечно) терапия, что через некоторое время привело к развитию ятрогенного гиперкортицизма. При попытке отменить или снизить дозу дексаметазона приступы учащались. Через несколько месяцев было установлено, что вышеописанные приступы сопровождались гипогликемией до 2,3 ммоль/л и купировались внутривенным введением глюкозы. Пациентке приходилось постоянно употреблять быстроусвояемые углеводы в больших количествах, что привело к увеличению массы тела на 30 кг. Несмотря на получаемую противосудорожную терапию, приступы продолжались, и в мае 2011 г. пациентка самостоятельно отказалась от продолжения лечения аналогами соматостатина длительного действия.
В ноябре 2011 г. (в 26 лет) пациентка впервые госпитализирована в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» для поиска причин гипогликемий и коррекции лечения акромегалии. По данным проведенного обследования подтверждено наличие органического гиперинсулинизма: ИРИ - 35,5 мкЕД/мл (норма - 2,326,4 мкЕД/мл), глюкоза - 2,5 ммоль/л (норма - 3,1-6,1 ммоль/л), ИРИ/глюкоза - 0,8 мг% (норма - менее 0,4 мг%). По данным визуализирующих методов исследования (УЗИ, спиральной КТ, а также МСКТ, проведенной в ФГБУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского»), обнаружены множественные опухоли поджелудочной железы размером от 60 до 5 мм, расположенные в головке, теле и хвосте органа, а также метастаз VI сегмента печени диаметром 70 мм (рис. 4.10). Легочные поля - без очаговых инфильтративных изменений.
Рис. 4.10. а-мультиспиральная компьютерная томограмма органов брюшной полости. Венозная фаза исследования. В VI сегменте печени определяется округлое образование (указано стрелкой) размерами 53x70x60 мм. Признаков билиарной гипертензии нет; б - венозная фаза исследования. В головке поджелудочной железы определяются округлые кистозно-солидные образования размером до 15 и 48 мм, с четкими контурами и определяемыми по периферии кальцинатами; в - артериальная фаза исследования. Кистозносолидные образования тела и хвоста поджелудочной железы размером до 20 и 31 мм. Парапанкреатическая клетчатка не инфильтрирована. Парапанкреатические лимфатические узлы не увеличены
Выявление у молодой женщины второй эндокринной опухоли дало основание предположить наличие синдрома МЭН 1 -го типа. Был проведен диагностический поиск для выявления первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ) как самого распространенного компонента данного синдрома. При дообследовании установлено: ПТГ - 138,3 пг/мл (норма - 15-65 пг/мл), нормокальциемия [кальций общий - 2,46 ммоль/л (норма - 2,10-2,55 ммоль/л), кальций ионизированный - 1,24 ммоль/л (норма - 1,03-1,29 ммоль/л)] и нормокальциурия [кальций в суточной моче - 6,08 ммоль/сут (норма - 2,5-8,0 ммоль/сут)]. При УЗИ ОЩЖ данных об аденоме или гиперплазии не получено. Также были выявлены дефицит витамина D [25(OH)D - 8,9 нг/мл (норма - более 20 нг/мл)] и выраженное снижение МПК в поясничном отделе позвоночника (Li-Liv, Z- критерий - - 3,5 SD) на фоне высоких показателей костного обмена [остеокальцин - 90,2 нг/мл (норма - 11-43 нг/мл), β-cross-laps - 1,16 нг/мл (норма - 0,01-0,69 нг/мл]. Таким образом, возник вопрос о дифференциальной диагностике между нормокальцие-мическим вариантом Ш ПТ и ВГПТ на фоне дефицита витамина D, в связи с чем был рекомендован прием препаратов активных метаболитов витамина D (альфакальцидола по 1 мкг/сут).
При молекулярно-генетическом исследовании выявлена гетерозиготная нонсенс-мутация р.К224Х в гене MEN1, что подтверждало наличие синдрома МЭН 1-го типа.
При консультации в Институте хирургии им. А.В. Вишневского принято решение об оперативном лечении. В предоперационном периоде, учитывая высокий риск развития шунт- инфекции/дисфункции шунта при абдоминальной операции, предварительно в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко были проведены его ревизия и перевод вентрикулоперитонеального конца шунта в вентрикуло-атриальный.
В январе 2012 г. госпитализирована в отделение абдоминальной хирургии № 1 Института хирургии им. А.В. Вишневского, где проведено оперативное вмешательство в объеме панкреатодуоденэктомии, резекции тощей кишки, спленэктомии, холецистэктомии, а также криодеструкции метастаза VI сегмента печени. Реконструктивный этап состоял из последовательного создания гепатикоеюноанастомоза, дуоденоеюноанастомоза («конец в бок») на петле тонкой кишки, выделенной по Ру.
При гистологическом исследовании в головке, теле и хвосте поджелудочной железы выявлены множественные опухолевые узлы, построенные из мономорфных клеток с округлыми или овальными светлыми ядрами, образующими трабекулярные, альвеолярные и солидные структуры, среди которых встречаются фиброзные трабекулы, участки оссификации, кровоизлияния; каждый опухолевый узел отграничен от ткани поджелудочной железы тонкой фиброзной капсулой; в подслизистом слое тощей кишки содержится эктопированная ткань поджелудочной железы. При иммуногистохимическом исследовании подтверждена нейроэндокринная природа множественных опухолей поджелудочной железы: клетки опухоли экспрессируют синаптофизин и соматостатин. Индекс Ki-67 составил 3%.
В послеоперационном периоде была назначена заместительная терапия препаратами человеческих генно-инженерных инсулинов короткой и средней продолжительности действия, а также ферментными препаратами.
При контрольном исследовании в марте 2013 г. в Институте хирургии им. А.В. Вишневского местного рецидива НЭО поджелудочной железы не выявлено; размеры метастаза опухоли в правой доле печени уменьшились на 17% после криодеструкции. Впервые обнаружены множественные метастазы в легких (в IV и V сегментах правого легкого диаметром 15 и 8 мм соответственно; в базальных отделах правого легкого - диаметром 7-8 мм), на костальной плевре справа (8 мм). Была назначена противоопухолевая терапия препаратом ингибитора m- TOR киназы - эверолимусом по 10 мг/сут.
В октябре 2013 г. при повторном обследовании в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» отмечались выраженная положительная динамика общего состояния, регрессия имевшейся тяжелой энцефалопатии, тенденция к нормализации массы тела (похудела на 20 кг), регресс акромегалоидных черт. На фоне лечения аналогами соматостатина, возобновленного после удаления НЭО поджелудочной железы (октреотид длительного действия по 20 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней), отмечена нормализация уровня СТГ [0,22 нг/мл (норма - 0,06-6,88 нг/мл)] и ИФР-1 [88,6 (норма - 88-250)]. На фоне приема каберголина по 2,5 мг/нед отмечено значительное снижение по сравнению с исходными показателями уровня ПРЛ [6227 мЕД/л (норма - 90-540 мЕД/л)] и биоактивного ПРЛ [3954 мЕД/л (норма - 64-395 мЕД/л)]. Тем не менее в связи с отсутствием нормализации уровня ПРЛ сохранялись гипо-гонадотропный гипогонадизм и вторичная аменорея (снижение ЛГ - 1,0 ед., ФСГ - менее 0,66 ед., эстрадиол - 178 пмоль/л). По данным МРТ головного мозга, объемное образование в области дна III желудочка после проведенного лечения несколько уменьшилось в размерах, сохранялось компримирование хиазмальной цистерны (тем не менее при компьютерной периметрии хиазмальный синдром не подтвержден) и базальных отделов лобных долей. Что касается структуры аденогипофиза, то отмечалась его умеренная гиперплазия и диффузная неоднородность. Четких данных о наличии аденомы не получено, что было расценено как положительная динамика по сравнению с данными 2010 г.
По данным МСКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, по сравнению с мартом 2013 г. - без динамики. На фоне противоопухолевой терапии эверолимусом по 10 мг/сут при МСКТ органов грудной клетки отмечена положительная динамика в виде уменьшения размеров очага в IV сегменте средней доли правого легкого с 15 до 2 мм; исчезновение очагов в нижнем отделе средней доли правого легкого и на плевре. Выявлены умеренно повышенные уровни маркеров НЭО: серотонина в крови [309,3 нг/мл (норма - 30200 нг/мл)] и 5-оксииндолуксусной кислоты в суточной моче [162 мкмоль/сут (норма - до 53 мкмоль/сут)], при нормальном уровне хромогранина А в плазме [11,2 ЕД/л (норма - 2-18 ЕД/л)].
Несмотря на прием активных метаболитов витамина D, уровень ПТГ и кальция не изменился [ПТГ - 162 пг/мл (норма - 15-65 пг/мл), кальций общий - 2,55 ммоль/л (норма - 2,10-2,55 ммоль/л), кальций ионизированный - 1,20 ммоль/л (норма - 1,03-1,29 ммоль/л)], что позволило поставить диагноз нормокальциемического варианта ПГПТ. Наблюдалась нормализация маркеров костного метаболизма [остеокальцин - 27,6 нг/мл (норма - 11-43 нг/мл), β-cross-laps - 0,381 нг/мл (норма - 0,01-0,69 нг/мл)] и положительная динамика МПК в области поясничных позвонков (Li-Liv - -2,7 по Z-критерию). Учитывая малосимптомное течение заболевания, отсутствие топических данных об аденоме/гиперплазии ОЩЖ при УЗИ, высокий риск рецидива ПГПТ при синдроме МЭН 1 -го типа при субтотальной паратиреоидэктомии, с одной стороны, а также низкое качество жизни при возможном развитии стойкого гипопаратиреоза после тотальной паратиреоидэктомии, с другой стороны, было принято решение о динамическом наблюдении.
Также за время госпитализации была выявлена декомпенсация СД вследствие панкреатэктомии (гликированный гемоглобин - 7,8% при целевом уровне менее 7%), по поводу чего проводилась коррекция получаемой интенсифицированной инсулинотерапии.
При выписке рекомендовано: продолжить терапию аналогами соматостатина длительного действия в прежней дозе; учитывая неполную ремиссию гиперпролактинемии, дозу каберголина увеличить до 3 мг/нед; наблюдение у онколога с коррекцией противоопухолевой терапии.
В представленном клиническом наблюдении у женщины с генетически подтвержденным диагнозом синдрома МЭН 1 -го типа имеются все три классических компонента синдрома: смешанная СТГ/ПРЛ-секретирующая аденома гипофиза (полная ремиссия акромегалии и отсутствие ремиссии гиперпролактинемии на фоне комбинированного лучевого и медикаментозного лечения), множественные НЭО поджелудочной железы (состояние после хирургического лечения) и ПГПТ, нормокальциемический вариант. Неклассическим компонентом является неэндокринная гигантская внутримозговая опухоль средней черепной ямки с распространением в переднюю черепную ямку (предположительно, глиома хиазмы).
Примечательны некоторые нетипичные для синдрома МЭН 1 -го типа особенности. По данным МРТ головного мозга, нет четкой визуализации микроаденомы гипофиза при явно агрессивном течении заболевания, тогда как для МЭН 1 -го типа более типично наличие макроаденомы гипофиза с инвазивным ростом. Нормализация уровня ИФР-1 на фоне применения аналога соматостатина длительного действия (октреотида) была достигнута только после хирургического лечения по поводу инсулиномы. Нормализация ПРЛ не достигнута, хотя отмечается значимое снижение уровня ПРЛ со 127 000 до 6227 мЕД/л, в связи с чем доза агониста дофамина каберголина была увеличена до 3 мг/нед (при максимально допустимой дозе 4,5 мг/нед).
При анализе литературы по данному вопросу нам также не удалось найти источники с указанием на выявление глиомы хиазмы в рамках МЭН 1 -го типа. Диагноз глиомы хиазмы был поставлен предположительно, на основании данных МРТ, поскольку биопсия образования по вышеуказанным причинам не проводилась.
Обращает на себя внимание, что эпизоды гипогликемии проявились после назначения аналога соматостатина длительного действия (октреотида), и по мере прекращения его действия отмечалось урежение вышеописанных приступов с потерей сознания. Это объясняется наличием соматостатиновых рецепторов не только в ЦНС, но и в желудочно-кишечном тракте, в том числе в островках Лангерганса поджелудочной железы. Таким образом, аналоги соматостатина подавляют синтез и секрецию не только СТГ, но и гормонов эндокринной части поджелудочной железы, в том числе инсулина и глюкагона. У больных с инсулиномами на фоне лечения октреотидом может отмечаться увеличение выраженности и продолжительности гипогликемии, что связано с более выраженным подавляющим влиянием препарата на секрецию СТГ и глюкагона, чем на секрецию инсулина, а также меньшей длительностью ингибирующего воздействия на секрецию инсулина.
В целях дифференциальной диагностики гиперпаратиреоза была проведена проба с назначением аналогов витамина D. Учитывая сохранение повышенного уровня ПТГ и верхненормальные показатели кальция в крови, был поставлен диагноз нормокальциемического варианта НГПТ, что согласуется с данными о том, что ПГПТ является самым распространенным компонентом синдрома МЭН 1 -го типа. Остеопенический синдром у пациентки имеет смешанный генез (вследствие гипогонадотропного гипогонадизма на фоне гиперпролактинемии, гиперпаратиреоза, применения больших доз глюкокортикоидов в анамнезе), однако, учитывая молодой возраст и положительную динамику лечения приведших к его развитию состояний (прежде всего, гиперпролактинемии), специфическая антиостеопоротическая терапия не назначалась.
Следует остановиться и на необходимости хирургического лечения функционирующих нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы, несмотря на отдаленные метастазы. Удаление и/или деструкция большей части опухолевой ткани является единственным шансом для пациента на стабилизацию состояния. Прогноз в данном случае определяется наличием метастазов НЭО поджелудочной железы в печени и легких, а также наличием гигантской опухоли передней черепной ямки. Следует отметить, что на фоне противоопухолевого химиотерапевтического лечения и лучевой терапии достигнута стабилизация процессов.
Список литературы
1. Thakker R.V., Newey P.J., Walls G.V., Bilezikian J. et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97, N 9. P. 2990-3011. doi: 10.1210/jc.2012-1230.
2. Ростомян Л.Г., Рожинская Л.Я., Тюльпаков А.Н., Мокрышева Н.Г. Особенности диагностики и лечения пациентов с синдромом множественных эндокринных неоплазий 1 -го типа // Consilium Medicum. 2010. № 12. С. 87-93.
3. Verges В., Boureille F., Goudet P., Murat A., Beckers A. et al. Pituitary disease in MEN type 1 (MEN1): data from the France-Belgium MEN1 multicenter study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87. P. 457-465. doi: 10.1210/jc.87.2.457.
4. Tonelli F., Giudici F., Giusti F., Brandi M. - L. Gastroenteropancreatic neuro-endocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1 // Cancers. 2012. Vol. 4. P. 504-522. doi: 10.3390/cancers4020504.