Е.И. Марова, Н.С. Кузнецов, Л.Я. Рожинская, О.В. Ремизов, Н.В. Латкина, О.В. Тихонова, Л.Е. Кац, И.А. Воронкова, А.М. Лапшина, Г.С. Колесникова
Ниже представлен клинический пример, иллюстрирующий редкое сочетание - смешанноклеточная опухоль: АКТГ-продуцирующая феохромоцитома и аденома коры и трудности диагностики этой опухоли как причины АКТГ-зависимого гиперкортицизма.
В отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в 2014 г. обратилась пациентка, 61 год, с жалобами на общую и мышечную слабость, отеки конечностей, головную боль, изменение внешности, снижение массы тела, дрожь во всем теле. С 2004 г. появилась умеренная артериальная гипертония, в 2009 г. - мышечная слабость, в сентябре 2013 г. перенесла гипертонический криз с дрожью во всем теле, сердцебиением. Была назначена гипотензивная терапия с удовлетворительным эффектом. С 2013 г. отметила изменение внешности (округление черт лица, появление румянца на щеках, руки и ноги похудели, стала более смуглой). При обследовании по месту жительства поставлен диагноз синдрома Иценко-Кушинга. Отмечались повышение уровня АКТГ (утром - 189 пг/мл, вечером - 211 пг/мл) и кортизола (утром - 962 нмоль/л, вечером - 1256 нмоль/л) с нарушением ритма их секреции, гипокалиемия (2,42 ммоль/л). Выявлен СД, и назначена инсулинотерапия. При МРТ головного мозга в декабре 2013 г. убедительных данных о новообразовании гипофиза не получено. Впервые обследована в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в феврале 2014 г. При осмотре: рост - 161 см, масса тела - 56 кг, ИМТ - 21,6 кг/м2. Общее состояние средней тяжести, отмечаются округлость лица, матронизм, истончение и гиперпигментация кожного покрова, множественные петехии и синяки, выраженная мышечная слабость. ПЖК развита слабо, стрий нет. АД - 130/80 мм рт.ст. (на фоне гипотензивной терапии), ЧСС - 90 в минуту. Выявлено повышение уровня кортизола в сыворотке и нарушение ритма его секреции: утром - 848 нмоль/л, вечером - 357 нмоль/л. Нарушения ритма секреции АКТГ выявлено не было: уровень АКТГ утром - 33,91 пг/мл, вечером - 28 пг/мл. Экскреция свободного кортизола с мочой оказалась нормальной (96 нмоль/сут). Содержание кортизола в слюне вечером повышено до 14,7 нмоль/л. Уровень калия в крови на момент поступления - 2,45 ммоль/л; назначены препараты калия и калийсберегающие диуретики. Учитывая быстрое развитие симптоматики, гипокалиемию, матронизм, гиперпигментацию кожного покрова, следовало предположить диагноз АКТГ-ЭС. Однако на фоне большой дексаметазоновой пробы произошло снижение содержания кортизола на 80% (161 нмоль/л против исходного уровня 848 нмоль/л). При МРТ головного мозга данных о наличии аденомы гипофиза не получено, выявлена диффузная неоднородность структуры аденогипофи-за. Для точной верификации диагноза был проведен селективный забор крови из нижних каменистых синусов. Отмечено повышение градиента уровня АКТГ между центром и периферией на 3 -й минуте после стимуляции десмопрессином до 4,1, хотя в базальных точках градиент был низким.
Тем не менее было предположено, что положительная большая дексаметазоновая проба и результаты селективного забора из нижних каменистых синусов указывают на центральный генез гиперкортицизма. Было принято решение о трансназальной аденомэктомии. Гистологический анализ гипофизарной ткани после нейрохирургического вмешательства выявил в двух фрагментах выраженную гиперплазию базофильных и оксифильных клеток и в третьем - элементы нейрогипофиза. Аденома не обнаружена. При иммуногистохимическом исследовании обнаружены экспрессия рецепторов соматостатина 2-го и 5-го подтипа в 7080% цитоплазмы и мембраны гиперплазированных клеток гипофиза, слабоположительная реакция на АКТГ, отрицательная реакция на кортикотропин-рилизинг-гормон.
Послеоперационный период - без клинического улучшения; нарастали слабость и гипокалиемия, уровень АКТГ и кортизола в крови возрос в несколько раз (АКТГ утро/вечер - 290,4/226,4 пг/мл; кортизол утро/вечер - более 1750/1750 нмоль/л). Развился транзиторный несахарный диабет, назначен десмопрессин в дозе 0,05 мг вечером с положительным эффектом. Анализ на биомаркеры нейроэндокринных опухолей выявил высокий уровень хромогранина А - 285,3 нг/мл (норма - до 108 нг/мл). Содержание других биологических маркеров НЭО оставалось в пределах референсных значений. Эзофагогастродуодено-и колоноскопия, МСКТ грудной клетки объемного образования не выявили. При МСКТ брюшной полости и забрюшинного пространства (выполненной до нейрохирургического вмешательства) были обнаружены два овоидных образования левого надпочечника с четкими и ровными контурами; одно - размером 1,8x2,3x2,5 см и плотностью 19 HU, второе - 2,0x2,3x2,5 см и плотностью 3 HU, которые в связи с результатами большой дексаметазоновой пробы и селективного забора крови из нижних каменистых синусов были расценены как вторичные аденомы при болезни Иценко-Кушинга (рис. 4.7).
Рис. 4.7. Объемное образование левого надпочечника (указано стрелкой)
Учитывая тяжесть состояния больной и трудности выявления источника эктопической опухоли, планировалась двусторонняя адреналэктомия. Однако до этого необходимо было исключить достаточно редкий вариант АКТГ-ЭС - АКТГ-секретирующую феохромоцитому. При анализе суточной мочи обнаружено повышение уровня норметанефрина до 640 мкг/сут (норма - 35-445 мкг/сут) и метанефрина до 1552 мкг/сут (норма - 25-312 мкг/сут), что позволило предположить феохромоцитому левого надпочечника с эктопической секрецией АКТГ. После предоперационной подготовки а1-адреноблокаторами (доксазозином по 8 мг/сут) и β-адреноблокаторами (бисопрололом по 10 мг утром и 7,5 мг вечером) в отделении хирургии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» были выполнены люмботомия слева и адреналэктомия с опухолью. В ходе операции из левого надпочечника удален конгломерат ткани с узлом и жировой клетчаткой общим размером 14x5x2,5 см. К надпочечнику прилегало два узла диаметром по 2,5 см каждый, ярко-желтого и серого цвета.
Морфологическое исследование показало, что, помимо диффузно-узловой гиперплазии, в ткани надпочечника присутствует смешанно-клеточная опухоль - феохромоцитома/аденома коры надпочечников Ткань феохромоцитомы альвеолярного строения состояла из полиморфных веретенообразных и полигональных клеток, экспрессирующих хромогранин А, синаптофизин и АКТГ; экспрессии кортикотропин-рилизинг-гормона выявлено не было. Индекс маркера пролиферации Ki-67 составил 2,5%. Во втором компоненте смешанной опухоли - аденоме коры надпочечника преобладали эозинофильные клетки (рис. 4.8).
Рис. 4.8. Слева - микст-опухоль - феохромоцитома/аденома коры надпочечника (окраска гематоксилин-эозином, х400); справа - экспрессия адренокортикотропного гормона клетками феохромоцитомы (иммуногистохимия, х400)
В послеоперационном периоде отмечены значительное снижение уровня АКТГ (до 30,19 пг/мл) и нормализация уровня кортизола. Тем не менее, исходя из клинических данных (тошнота по утрам, эпизоды снижения АД), был назначен гидрокортизон в минимальной дозе (5 мг). Состояние пациентки значительно улучшилось: исчезли признаки несахарного диабета (десмопрессин был отменен), пропало чувство мышечной слабости, нормализовались уровень калия, гликемия; сахаропонижающая терапия была полностью отменена. Через 3 мес после адреналэктомии, сразу после отмены заместительной терапии, развилась надпочечниковая недостаточность. Уровень АКТГ в крови утром - 30 пг/мл, но содержание кортизола в крови утром - 20 нмоль/л, а свободного кортизола в моче - 18 мкг/сут. Заместительная терапия (гидрокортизоном по 15 мг) была возобновлена. При контрольном обследовании через 1 и 3 года после адреналэктомии данных о рецидиве заболевания нет; сохраняются нормальное АД, хорошее самочувствие, низконормальные показатели АКТГ и кортизола.
Особенностью данного клинического случая является трудность диагностики, возникшая в результате изначального подозрения на болезнь Иценко-Кушинга из-за полученной положительной большой дексаметазоновой пробы и результатов селективного забора из нижних каменистых синусов. Несмотря на почти 100% чувствительность и специфичность метода селективного забора из нижних каменистых синусов, результат оказался ложноположительным, что выяснилось после трансназальной аденомэктомии (по результатам гистологии не подтвердилось наличие аденомы, обнаружен лишь гиперплазированный гипофиз), также обращает на себя внимание слабоположительная реакция на АКТГ по методу иммуногистохимии.
Остается неясным генез развития гиперплазированного гипофиза. Однако на основании данных ряда работ можно предположить влияние избыточного количества катехоламинов на кортикотрофы гипофиза через а- и 0-адренорецепторы, которые подразумевают возможность влияния катехоламинов на секрецию АКТГ. Под действием избытка катехоламинов могут развиваться гиперплазия гипофиза и повышение секреции АКТГ, что ведет к надпочечниковой гиперплазии или аденоматозу, в том числе к формированию кортикальной части кортико-медуллярной опухоли. Нельзя исключить и паракринное взаимодействие феохромоцитомы и коры надпочечника, ведущее к образованию диффузно-узловой гиперплазии коры надпочечников и повышению выработки кортизола. Описано несколько случаев феохромоцитомы и смешанно-клеточной кортико-медуллярной опухоли, ассоциированной с пре-Кушинг синдромом, хотя повышения АКТГ в крови ни в одном из случаев зарегистрировано не было. Обнаруженная у данной пациентки кортико-медуллярная смешанная опухоль является достаточно редкой патологией, в мире имеется меньше 20 сообщений о клинических случаях на эту тему.
С клинической точки зрения, кроме повышенных значений метанефринов и норметанефринов в суточной моче в 2-3 раза, зарегистрированных при обследовании в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», в анамнезе пациентки отсутствуют классические проявления феохро-моцитомы: гипертонический криз зафиксирован однократно и далее была подобрана гипотензивная терапия, удовлетворительно контролировавшая АД; присутствующая у пациентки дрожь по всему телу и повышенная потливость были расценены как часть проявлений карцино-идного синдрома при АКТГ-ЭС.
Таким образом, вариант гиперкортицизма в сочетании с опухолью надпочечника при отсутствии подавления АКТГ требует тщательного и углубленного исследования. Нераспознанный редкий источник АКТГ-ЭС - феохромоцитома может повлечь за собой серьезные осложнения, в том числе в интраоперационном периоде в виде развития неуправляемой гемодинамики. Выявление повышенной экскреции метанефринов и норметанефринов требует длительной предоперационной подготовки - адренергической блокады а-адреноблокаторами, что позволит предотвратить интраоперационные гипертонические кризы. Несмотря на редкость АКТГ-эктопированного синдрома, вызванного феохромоцитомой, возможно, следует у всех пациентов с гиперкортицизмом (и АКТГ - зависимым, и АКТГ-независимым) в сочетании с опухолью надпочечника осуществлять исследование активности катехоламинов (определение продуктов их метилирования - норметанефринов и метанефринов в суточной моче).
Список литературы
1. Ситкин И.И., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. и др. Двусторонний селективный забор крови из нижних каменистых синусов на фоне стимуляции десмопресси-ном в дифференциальной диагностике АКТГ-зависимого гиперкортицизма // Диагностическая и интервенционная радиология. 2013. Т. 7, № 3. С. 57-68.
2. Kimura Т., Usui Т., Inamoto S. et al. Pheochromocytoma with subclinical Cushing's syndrome caused by corticomedullary mixed tumor of the adrenal gland // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94, N 3. P. 746-747. doi: 10.1210/ jc.2008-2013.
3. Кузнецов Н.С., Марова Е.И., Латкина Н.В. и др. АКТГ-продуцирующая феохромоцитома. Клинический случай. // Эндокринная хир. 2012. Т. 6, № 4. С. 43-50.
4. Chen H., Doppman J., Chrousos G. et al. Adrenocorticotropic hormone-secreting pheochromocytomas: the exception to the rule1 // Surgery. 1995. Vol. 118, N 6. P. 988-995. doi: 10.1016/s0039-6060 (05) 80104-7.