И.А. Воронкова, С.Д. Арапова, Е.И. Марова, Н.С. Кузнецов, Ю.Г. Лейтес, Л.Я. Рожинская
Приведен крайне редкий клинический случай АКТГ-ЭС с циклическим течением и локализацией НЭО в аппендиксе.
Пациентка М., 24 года, поступила в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с подозрением на болезнь Иценко-Кушинга. При поступлении предъявляла жалобы на угревую сыпь на лице, слабость, сердцебиение, боли в позвоночнике. В возрасте 19 лет во время беременности на сроке 5-6 нед впервые отметила повышение АД и резкую прибавку массы тела (10 кг), появились полосы растяжения красного цвета на животе и бедрах (стрии), нечистота кожи. По месту жительства был выявлен повышенный уровень гликемии (до 20 ммоль/л - начата инсулинотерапия), низкий уровень калия (1,94 ммоль/л). На сроке 20 нед беременности в связи с ухудшением состояния (нарастание клинической картины гиперкортицизма) и внутриутробной задержкой развития плода по медицинским показаниям было проведено прерывание беременности, после чего была переведена в эндокринологическое отделение по месту жительства для уточнения диагноза. По результатам проведенного обследования по месту жительства диагностирована болезнь Иценко-Кушинга (высокий уровень кортизола в 23:00 - 1500 нмоль/л и АКТГ - 29 пг/мл, малая проба с дексаметазоном отрицательная), однако при проведении МРТ головного мозга данных об аденоме гипофиза получено не было. Для снижения секреции кортизола был назначен блокатор стероидогенеза (кетоконазол по 400 мг/сут), на фоне приема которого через 2 мес наступила ремиссия гиперкортицизма и нормализовалась гликемия, в связи с чем кетоконазол и инсулинотерапия были отменены. Далее в течение 3 лет сохранялась ремиссия гиперкортицизма. Однако на фоне психоэмоционального перенапряжения через 3 года от первого эпизода вновь появились симптомы гиперкортицизма, но уже с клинической картиной как гиперкортицизма, так и карциноидного синдрома (повышение уровня кортизола, АКТГ, изменение внешности, прибавка массы тела, приливы жара к лицу, обильное мочеиспускание в ночное время, нарушение сна, чувство страха по ночам, слабость). Был возобновлен прием блокаторов стероидогенеза с ремиссией заболевания через 3 мес от начала лечения, в связи с чем препараты были вновь отменены и пациентка направлена в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» для уточнения диагноза. При первой госпитализации в отделении нейроэн-докринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» была диагностирована клинико-гормональная ремиссия гиперкортицизма (отсутствие матронизма, бледные стрии на животе и бедрах, нормальный уровень кортизола и АКТГ в плазме крови в 23:00, нормальный уровень кортизола в слюне в 23:00, свободного кортизола в суточной моче, положительная малая проба с дексаметазоном). При МРТ головного мозга данных о наличии аденомы гипофиза не получено. На рентгенограмме грудного отдела позвоночника и при денситометрии был выявлен умеренный остеопороз со снижением высоты тел Thx-Thxil. С диагнозом «ремиссия болезни Иценко-Кушинга циклического течения» выписана из стационара с рекомендациями контрольного исследования уровня кортизола и АКТГ в крови. Однако через 2 нед после выписки из стационара пациентка вновь была госпитализирована в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с ухудшением состояния и выраженной клинической и гормональной картиной гиперкортицизма [АКТГ: 8:00 - 229 пг/мл (норма - 7-66 пг/мл), 23:00 - 210 пг/мл (норма - 0-30 пг/мл); кортизол: 8:00 - 1590 нмоль/л (норма - 123-626 нмоль/л), 23:00 - 1207 нмоль/л (норма - 46-270 нмоль/л); уровень свободного кортизола в слюне и моче превышал референсные значения (23:00 - 1026 нмоль/л (норма - 0,5-9,4 нмоль/л) и 1700 нмоль/сут (норма - 60-413 нмоль/сут) соответственно; малая и большая пробы с дексаметазоном были отрицательными]. На основании проведенного обследования, данных анамнеза (несколько пиков клинических проявлений гиперкортицизма), гормональных исследований за период наблюдения [уровень АКТГ менялся от 34,0 до 299,0 пг/мл, кортизола в сыворотке - от 457,0 до 1590,0 нмоль/л, содержание свободного кортизола в моче колебалось от 94,0 до 1700 нмоль/сут, кортизола в слюне (23:00) - от 0,8 до 1026 нмоль/л], отрицательных результатов малой и большой пробы с дексаметазоном, а также учитывая отсутствие патологии по данным МРТ гипофиза с контрастированием, у пациентки был заподозрен АКТГ-ЭС циклического течения. Длина циклов гиперкортицизма была различна и варьировала от 2 до 11 мес с промежутками нормальной секреции кортизола от 2 нед до 3 лет. Диагноз АКТГ-ЭС был подтвержден в ходе селективного забора крови из нижних каменистых синусов со стимуляцией десмопрессином на основании градиента менее 2 (в ходе пробы градиент центр/периферия как до, так и после стимуляции не превысил 2), что характерно для АКТГ-ЭС.
После подтверждения АКТГ-ЭС был проведен поиск источника НЭО с помощью следующих методов: УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, УЗИ органов малого таза, УЗИ щитовидной железы, эзофагогастродуоденоскопии, КТ органов грудной клетки с болюсным контрастированием. На основании вышеперечисленных исследований локализацию НЭО выявить не удалось. Но при выполнении колоноскопии обращало на себя внимание увеличенное, вывернутое в просвет слепой кишки устье червеобразного отростка. Была взята биопсия подозрительного участка, но гистологическая картина данного материала была без особенностей (поверхностные фрагменты слизистой оболочки толстой кишки с отеком стромы и очаговой лимфоцитарной инфильтрацией), и только при МСКТ органов брюшной полости с контрастированием было выявлено бластоматозное образование в илеоцекальном углу с бугристыми контурами, размером 2,5*2,5*4,7 см (плотность до контрастирования - 54 НИ), интенсивно накапливающее контрастное вещество в артериальной фазе (120 НИ). Также выделялись два лимфатических узла, накапливающих контрастное вещество (паракавальный размерами 6,7x11,6 мм и каво- аортальный размерами 6,9x13,0 мм) на уровне Liii.
Таким образом, после длительного поиска источника НЭО был поставлен диагноз: «АКТГ-ЭС циклического течения, образование толстой кишки в области илеоцекального угла» - и рекомендовано оперативное лечение. Были выполнены правосторонняя гемиколэктомия с опухолью, лимфаденэктомия по ходу брыжеечных сосудов. При гистологическом исследовании удаленных тканей (слепая кишка с аппендиксом, восходящий отдел толстой кишки и брыжейка) поставлен диагноз: «Высокодифференцированная НЭО червеобразного отростка, G2 (Всемирная организация здравоохранения, 2010) (ВД НЭО ЧО, G2), прорастающая во все слои аппендикса, врастающая в жировую ткань брыжейки, с наличием множества опухолевых элементов в просветах лимфатических сосудов брыжейки». Опухоль прорастала по подслизистому слою до начальных отделов слепой кишки. В лимфатических узлах брыжейки были обнаружены метастазы аналогичного строения.
Иммуногистохимическое исследование НЭО аппендикса показало, что данное новообразование не только интенсивно экспрессирует маркер нейроэндокринной дифференцировки хромогранин А, но и имеет очаговую экспрессию АКТГ, СТГ, ПРЛ и высокий индекс метки пролиферации Ki-67, равный 18,7%.
На рис. 4.5 представлены результаты гистологического и иммуногистохимических исследований.
В послеоперационном периоде развились клинические признаки надпочечниковой недостаточности, подтвержденные лабораторно, что потребовало заместительной терапии (гидрокортизоном по 30 мг/сут). В течение 7 лет после операции при ежегодном обследовании сохранялась ремиссия гиперкортицизма и не было признаков опухолевого роста. Маркеры НЭО - в норме. Через 2 года отменен гидрокортизон (Кортеф*), через 3 года после операции пациентка родила здорового ребенка.
На рис. 4.6 представлена динамика внешнего вида пациентки и уровня кортизола во время заболевания.
Таким образом, мы наблюдали женщину с циклическим синдромом Кушинга, причиной которого была НЭО редкой локализации - в червеобразном отростке, с инвазивным ростом, высоким индексом Ki-67 и полигормональной продукцией по данным иммуногистохимии. Наше наблюдение показывает, что течение гиперкортицизма может быть циклично и локализация очага гиперсекреции АКТГ весьма вариабельна.
Рис. 4.5. а - нейроэндокринная опухоль аппендикса, прорастающая во все его слои (*100), G2; б - метастаз нейроэндокринной опухоли аппендикса в лимфатическом узле брыжейки (*100); в - экспрессия адренокортикотропного гормона (x400); г - экспрессия соматотропного гормона (x400); д - экспрессия пролактина (x400) (локализация гормональной продукции - коричневая окраска); е - экспрессия кальцитонина (x400)
Рис. 4.6. Динамика уровня кортизола и изменение внешности пациентки с адренокортикотропным гормон-эктопическим синдромом циклического течения на протяжении 7 лет
Список литературы
1. Арапова С.Д. АКТГ-эктопический синдром // Клиническая нейроэндокринология. М., 2011. С. 95-109.
2. Бритвин Т.А., Калинин А.П. АКТГ-эктопированный синдром // Клин. мед. 2003. № 9. С. 813.
3. Горбунова В.А., Егорова А.В., Кочаткова А.В. Нейроэндокринные опухоли желудочнокишечного тракта. Принципы диагностики и лечения. М., 2009. С. 132-138.
4. Meinardi J.R., Wolffenbutte B.H.R., Dullaart R.P.F. Cyclic Cushing's syndrome: a clinical challenge // Eur. J. Endocrinol. 2007. Vol. 157, N 3. Р. 245-254.
5. Perakakis N., Laubner K., Keck T., Steffl D. et al. Ectopic ACTH-syndrome due to a euroendocrine tumour of the appendix // Clin. Endocrinol. Diabetes. 2011. Vol. 119, N 9. Р. 525-529.