4.1. Предисловие
Л.Я. Рожинская, Е.И. Марова, Е.О. Мамедова
Клиническая нейроэндокринология - раздел эндокринологии, изучающий, с одной стороны, заболевания гипоталамо-гипофизарной системы и, прежде всего, гормонально-активные опухоли гипофиза, с другой - НЭО других органов и систем, вырабатывающие различные гормоны, как свойственные тем или иным органам, так и вследствие эктопической продукции.
Опухоли гипофиза составляют до 25% всех опухолей головного мозга. Наиболее часто встречаются аденомы - доброкачественные опухоли из клеток аденогипофиза. Однако нередко аденомы гипофиза имеют местный инвазивный рост и могут инфильтрировать соседние структуры, а также приводить к серьезным осложнениям из-за метаболических эффектов избыточной продукции гормонов этими опухолями. К гормонально-активным аденомам гипофиза относятся пролактиномы, кортикотропиномы, соматотропиномы, тиреотропиномы и др.
Также выделяют спорадические и семейные формы аденом гипофиза. Последние составляют около 5% всех случаев аденом гипофиза. Стремительное развитие молекулярной биологии, расширение спектра генетических исследований в ряде случаев позволяют своевременно выявить ряд малосимптомных компонентов наследственных синдромов, выбрать правильную тактику лечения и предсказать развитие заболевания у родственников пациентов. На рис. 4.1 представлены варианты наследственных синдромов, компонентом которых, в частности, являются аденомы гипофиза.
НЭО - гетерогенная группа различных по локализации, характеру роста и клинической симптоматике опухолей, происходящих из нейроэндокринных клеток и, соответственно, имеющих сходные цитологические характеристики. С современных позиций, в организме существует диффузная нейроэндокринная система, клетки которой должны отвечать следующим критериям: могут продуцировать нейротрансмиттеры, нейро-модуляторы или нейропептиды; имеют большое количество секреторных гранул, из которых экзоцитозом выделяются гормоны в ответ на внешние стимулы; не имеют аксонов и синапсов. Эти опухоли могут происходить из островковых клеток поджелудочной железы, нейроэндокринных клеток, диффузно локализующихся по всему дыхательному и желудочно-кишечному тракту. Указанные новообразования, прежде всего, попадают в поле зрения онкологов и частично эндокринологов. Опухоли мозговой ткани надпочечников, гипофиза, из парафолликулярных клеток щитовидной железы и ОЩЖ имеют сходные морфофункциональные характеристики, однако рассматриваются отдельно и являются предметом изучения преимущественно эндокринологами. В табл. 4.1 представлена классификация НЭО в зависимости от эмбриогенеза.
Как гормонально-активные аденомы гипофиза, так и НЭО относят к группе редких заболеваний, они поздно диагностируются, значительно сокращают продолжительность жизни без адекватного и своевременного лечения. Почти каждый случай указанных новообразований является примером трудной диагностики, персонифицированного выбора лечения и тактики ведения пациента.
Таблица 4.1
Группы нейроэндокринных опухолей в зависимости от эмбриогенеза
|
Отдел эмбриональной кишечной трубки |
Группа опухолей |
Характеристика |
|
Верхний (foregut) |
Опухоли тимуса, легких, желудка, двенадцатиперстной кишки и поджелудочной железы |
Низкое содержание серотонина, высокое содержание предшественника серотонина - 5- гидрокситриптофана, усиленная секреция гистамина, атипичное течение карциноидного синдрома. Высокий риск метастазирования в кости |
|
Средний (midgut) |
Опухоли тонкой кишки, аппендикса, правых отделов толстой кишки |
Редкая гормональная секреция. Усиленная секреция серотонина и вазоактивных субстанций. Высокий риск метаста-зирования в печень |
|
Концевой (hindgut) |
Опухоли левых отделов ободочной кишки, прямой кишки |
■ |
В настоящей главе представлены трудные для диагностики и лечения случаи аденом гипофиза и АКТГ-продуцирующих опухолей легких, аппендикса и надпочечника, а также примеры эндокринных опухолей в рамках наследственных синдромов.
4.2. Блок Клинических Примеров
Адренокортикотропный Гормонзависимый Эдрогенный Гиперкортицизм
Ж.Е. Белая
Ниже представлены клинические примеры, иллюстрирующие сложности дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого эндогенного гиперкортицизма.
Пациенты З., 18 лет, и П., 21 год, поступили в отделение нейроэндо-кринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» одновременно с яркой клинической картиной эндогенного гиперкортицизма (рис. 4.2), прогрессирующее развитие которой оба пациента наблюдали в течение 2 лет.
Пациент П
Рис. 4.2. Внешний вид пациентов З. и П. на момент поступления в стационар
Оба жаловались на увеличение массы тела, изменение внешности, повышение АД, общую слабость и слабость в мышцах и выраженный болевой синдром в спине, из-за которого пациент З. не мог сидеть, стоять или самостоятельно передвигаться. Пациент П. связывал свое заболевание с черепно-мозговой травмой, которая произошла вследствие автомобильной аварии. Пациент З. свое состояние ни с чем связать не мог.
Результаты обследования пациентов З. и П. на момент поступления сведены в табл. 4.2.
Таблица 4.2
Клинико-лабораторная характеристика пациентов З. и П. при поступлении в стационар
|
Показатели |
Пациент З. |
Пациент П. |
|
Рост, см, масса тела, кг, ИМТ, кг/м2 |
159, 77, 30 |
175, 85, 28 |
|
АД, мм рт.ст. |
160/90 |
160/100 |
|
Состояние опорнодвигательного аппарата |
Компрессионные переломы различной степени выраженности тел 14 позвонков (рентгенологически по месту жительства выявлено три |
Компрессионные переломы различной степени выраженности тел двух позвонков (LI,LIII). Перелом LII за период госпитализации, что проявлялось |
Окончание табл. 4.2
|
Показатели |
Пациент З. |
Пациент П. |
|
компрессионных перелома). Z-критерий в позвонках - -4,5 |
усилением болей в спине, требовалась обезболивающая терапия. Z-критерий в шейке бедра - -0,2; Li-Liv - -0,8 |
|
|
Калий, ммоль/л (референс -ные значения - 3,6-5,3) |
4,4 |
3,9 |
|
Глюкоза, ммоль/л (3,16,1) |
4,5 |
5,5 |
|
Свободный кортизол в суточной моче, нмоль/24 ч (60-413) |
>6800 |
>6800 |
|
Уровень кортизола в сыворотке крови |
1020 |
1490 |
|
вечером, нмоль/л (46270) |
||
|
Остеокальцин, нг/мл (<8,3 нг/мл) |
3,2 |
2,8 |
|
Поставлен диагноз «эндогенный гиперкортицизм» |
||
|
АКТГ утро/вечер, пг/мл |
77,5/56,3 |
137,1/88 |
|
Поставлен диагноз «АКТГ -зависимый эндогенный гиперкортицизм» |
||
|
МРТ селлярной области |
Гипофиз размером 5»16»10 мм. Контрастное вещество накапливает неоднородно. Заключение: диффузная неоднородность структуры аденогипофиза |
Гипофиз размером 8»16»11 мм, выпуклый верхний контур. Неоднородно накапливает контрастное вещество. Заключение: диффузные аденоматозные изменения структуры аденогипофиза |
|
Большая проба с дексаме-тазоном (8 мг) |
Отрицательная |
Отрицательная |
Таким образом, у пациентов с клинически и лабораторно подтвержденным АКТГ-зависимым эндогенным гиперкортицизмом не было визуализации аденомы на МРТ, выявлена отрицательная большая проба с дексаметазоном, что стало показанием к селективному забору крови из нижних каменистых синусов на фоне стимуляции десмопрессином. Результаты забора крови у обоих пациентов сведены в табл. 4.3.
Таблица 4.3
Результаты селективного забора крови из нижних каменистых синусов с расчетом максимального соотношения адренокортикотропного гормона центр/периферия до и после стимуляции десмопрессином
|
АКТГ, пг/мл |
||||||||
|
пациент 3. |
пациент П. |
|||||||
|
Время |
правый синус |
левый синус |
периферия |
максимальный градиент уровня центр/периферия |
правый синус |
левый синус |
периферия |
максимальный градиент уровня центр/периферия |
|
-5 мин |
106,7 |
306,4 |
60,1 |
5,1 |
107,1 |
115,7 |
75,8 |
1,53 |
|
0 мин |
57,7 |
257,8 |
62,7 |
113,1 |
115,1 |
102,2 |
||
|
+3 мин |
72,5 |
335,1 |
68,1 |
23 |
129,9 |
136,5 |
113,3 |
1,2 |
|
+5 мин |
258,6 |
1858,0 |
116,6 |
132,8 |
142,5 |
127,1 |
||
|
+10 мин |
127,2 |
851,6 |
112,0 |
122,5 |
145,0 |
120,8 |
||
|
Центральный гиперкортицизм (болезнь Иценко- Кушинга) |
АКТГ-эктопированный синдром (бронхиальный карциноид) |
|||||||
Как видно из таблицы, у пациента З. градиент уровня АКТГ центр/периферия в базальных условиях составил 5,1, а на фоне стимуляции десмопрессином - 23, что с уверенностью позволило установить гиперкортицизм центрального генеза (отрезные точки - более 2,0 по базальным данным и более 3,0 в условиях стимуляции при чувствительности метода - 96% и специфичности - 98%). У пациента П. градиент уровня АКТГ центр/периферия оказался соответственно 1,53 и 1,2, что послужило основанием для поиска опухоли, продуцирующей АКТГ.
Пациенту З. был поставлен диагноз: «Болезнь Иценко-Кушинга без визуализации аденомы на МРТ, стероидный остеопороз, тяжелая форма, с множественными компрессионными переломами тел позвонков. Симптоматическая АГ».
Была проведена трансназальная аденомэктомия, при гистологическом исследовании верифицирована базофильная кортикотропинома, экспрессирующая АКТГ и кортикотропин- рилизинг-гормон. После операции развилась транзиторная надпочечниковая недостаточность. При наблюдении в течение 7 лет сохраняются ремиссия гиперкортицизма и регрессия всех его симптомов: нормализация ИМТ (20 кг/м2), АД, не было выявлено новых переломов, изменилась внешность молодого человека (рис. 4.3).
Пациенту П. была проведена МСКТ в целях выявления новообразования. В V сегменте правого легкого обнаружено образование 8,5x14,1 мм.
Рис. 4.3. Изменение внешности пациента З. после достижения ремиссии заболевания
Пациенту П. был поставлен диагноз: «АКТГ-эктопированный синдром, обусловленный новообразованием в V сегменте правого легкого. Стероидный остеопороз, тяжелая форма, с множественными компрессионными переломами тел позвонков. Симптоматическая АГ».
Была проведена резекция правого легкого. Бронхиальный карциноид был подтвержден при гистологическом исследовании. Опухоль экспрессировала АКТГ, кортикотропин-рилизинг- гормон, ПРЛ, СТГ, рецептор к соматостатину 5-го подтипа. В течение 9-12 мес после операции наблюдалась ремиссия заболевания со снижением массы тела на 5 кг, нормализацией АД и лабораторных показателей, а также внешности пациента (рис. 4.4).
Однако через 2 года наблюдался рецидив заболевания, подтвержденный клинически и лабораторно, что на первом этапе проявилось клинически явным (сопровождалось выраженным болевым синдромом) компрессионным переломом VIII грудного позвонка наряду с 1, 2 и 3 позвоночными переломами, описанными ранее. Рост пациента П. снизился с 175 до 168 см. Пациент был повторно обследован в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», подтвержден рецидив опухоли правого легкого без отдаленных метастазов. Пациент повторно оперирован, развилась ремиссия гиперкортицизма с признаками вторичной надпочечниковой недостаточности, уровень АКТГ снизился с 136 до 5 пг/мл. Продолжает принимать гидрокортизон в суточной дозе 25 мг.
Данные клинические случаи иллюстрируют возможности селективного забора крови из нижних каменистых синусов на фоне стимуляции десмопрессином для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого эндогенного гиперкортицизма у пациентов без визуализации аденомы на МРТ. При сопоставимой клинической картине и отсутствии визуализации аденомы на МРТ селективный забор крови является единственным надежным методом для выявления болезни Иценко- Кушинга или АКТГ-ЭС среди пациентов с АКТГ-зависимым эндогенным гиперкортицизмом, что позволяет правильно выбрать метод лечения пациента и достичь ремиссии тяжелого заболевания.
Рис. 4.4. Динамика изменения внешности пациента П. после достижения ремиссии заболевания
АКТГ-ЭС - редкое заболевание (заболеваемость - от 0,7 до 3 новых случаев на 1 млн населения в год, распространенность - до 55 на 1 млн, на его долю в структуре эндогенного гиперкортицизма, по данным разных авторов, приходится от 12 до 20% случаев. Наиболее частая локализация опухолей: карциноидные опухоли бронхов (36-46%), что иллюстрировано предыдущим клиническим случаем, овсяноклеточный рак легких (18-20%), медуллярный рак щитовидной железы (3-7%), тимус. Гораздо реже встречаются опухоли поджелудочной железы, околоушной железы, яичников, матки, предстательной железы, толстой кишки и др. Циклический синдром Кушинга - еще более редкая патология, которая характеризуется неоднократными эпизодами повышения уровня кортизола, чередующимися с периодами нормальной его секреции. Распространенность этого заболевания еще не изучена. Для того чтобы достоверно поставить диагноз циклического синдрома Кушинга, должны быть лабораторно зафиксированы три пика и два спада секреции кортизола. Среди причин циклического синдрома Кушинга в 54% - кортикотропинома, в 26% - новообразование с эктопической гиперсекрецией АКТГ и примерно в 11% - опухоль надпочечников, в 9% случаев первичный очаг установить не удается.