Е.Г. Пржиялковская
Пациент У., 31 год, впервые поступил в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в ноябре 2016 г. с жалобами на головные боли в затылочной области, снижение зрения, общую слабость, быструю утомляемость. Из анамнеза известно, что считает себя больным с 16 лет, когда стал отмечать вышеуказанные жалобы. В течение последних 2 лет появились жалобы на снижение половой функции. За медицинской помощью не обращался. Впервые обследован летом 2016 г. по месту жительства. При МРТ головного мозга выявлено объемное образование хиазмально-селлярной области (макроаденома гипофиза). В гормональном анализе крови обнаружено повышение ТТГ до 8,17 мЕД/л, снижение ЛГ до 0,381 мМЕ/мл и тестостерона до 0,22 нмоль/л, остальные показатели - в пределах нормальных значений: свободный Т4 - 16,01 пмоль/л, кортизол в крови утром - 142 нмоль/л, АКТГ утром - 22,1 пг/мл, СТГ - 0,230 нг/мл, ПРЛ - 520 мЕД/л. При УЗИ щитовидной железы патологии не выявлено. Пациент был осмотрен окулистом - заподозрена частичная атрофия зрительных нервов обоих глаз. Поставлен диагноз: «Макроаденома гипофиза, впервые выявленная. Субклинический гипотиреоз. Гипого-надизм. Частичная атрофия зрительных нервов обоих глаз. Астенонев- ротический синдром. Вегетососудистая дистония. Миопия слабой степени обоих глаз. Ангиопатия сосудов сетчатки обоих глаз. Искривление перегородки носа». Рекомендовано нейрохирургическое лечение в Федеральном центре.
При поступлении: рост и масса тела пациента составили 174 см и 70 кг соответственно. АД и пульс соответствовали норме - 110/80 мм рт.ст., 74 в минуту. Клинических признаков акромегалии, гиперкортицизма, нарушения функции щитовидной железы выявлено не было. Наружные половые органы сформированы правильно, по мужскому типу. В ходе обследования у пациента подтверждена гормонально-неактивная макроаденома гипофиза с развитием частичного гипопитуитаризма. По данным МРТ, образование имело размеры 37x34x37 мм (без существенной динамики по сравнению с предыдущим исследованием), распространялось в пазуху основной кости (инфраселлярно), в кавернозные синусы (параселлярно), деформировало хиазму (супраселлярно). При контрастном усилении образование интенсивно и неоднородно накапливало контрастный препарат, ткань гипофиза не дифференцировалась. В ходе офтальмологического осмотра данных о хиазмальном синдроме не получено. По данным гормонального исследования у пациента подтвержден вторичный гипогона-дизм (уровень тестостерона - 0,17 нмоль/л при норме 11-33,5 нмоль/л). Впервые выявлена вторичная надпочечниковая недостаточность: диагноз поставлен на основании низконормального уровня кортизола в крови - 127,6 нмоль/л (норма - 123-626 нмоль/л) и суточной экскреции кортизола с мочой - 75,42 нмоль/сут (норма - 60413 нмоль/сут). Учитывая низкую информативность анализа уровня ТТГ для диагностики вторичного гипотиреоза (этот показатель может быть снижен, в норме или несколько повышен), исследовался только уровень свободного Т4, его концентрация составила 17,04 пмоль/л, что соответствовало нормальным показателям (норма - 9-20 пмоль/л). Оценка соматотропной функции гипофиза проводилась по уровню ИФР-1, его концентрация оказалась низконормальной - 83,9 нг/мл (норма - 60-280 нг/мл). Стимуляционных проб для верификации недостаточности гормона роста не проводилось. В связи с наличием гипо-гонадизма для оценки состояния МПК пациенту проведена рентгеновская денситометрия, в ходе которой выявлено снижение МПК до уровня остеопороза в поясничном отделе позвоночника (в Li-Liv - до -3,1 SD по Z- критерию) и до уровня остеопении в проксимальном отделе бедренной кости (Total hip - до - 2,0 SD, neck - до -1,7 SD по Z-критерию). Показатели клинического и биохимического анализов крови, общего анализа мочи, ЭКГ - без особенностей. Поставлен диагноз: «Основное заболевание: гормонально-неактивная макроаденома гипофиза с инфра-, супра- и параселлярным распространением без нарушений зрительных функций. Осложнения основного заболевания: гипогонадотропный гипогонадизм. Вторичная надпочечниковая недостаточность. Остеопенический синдром на фоне гипогонадизма. Сопутствующие заболевания: миопия слабой степени обоих глаз. Ангиопатия сосудов сетчатки обоих глаз. Искривление перегородки носа». Учитывая молодой возраст, большие размеры аденомы гипофиза, компрессию хиазмы и развитие гипопитуитаризма, оптимальным методом лечения выбрана транссфеноидальная аденомэктомия. По техническим причинам нейрохирургическое вмешательство было перенесено на 2017 г. В отделении пациенту была назначена терапия глюкокортикоидами [гидрокортизоном (Кортефом*) по 10 мг утром и 5 мг в 16:00], на фоне которой состояние пациента несколько улучшилось (уменьшились слабость, утомляемость). От терапии половыми стероидами принято решение воздержаться до удаления опухоли в связи с возможным риском стимуляции роста аденомы гипофиза. При выписке рекомендован прием препаратов кальция и витамина D для профилактики переломов.
В марте 2017 г. пациент повторно госпитализирован в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» для транссфеноидальной аденомэктомии. В рамках предоперационной подготовки у пациента повторно исследован гормональный профиль. Результаты вновь подтвердили вторичный гипогонадизм [тестостерон - 0,17 нмоль/л (норма - 11-33,5 нмоль/л), ЛГ - 0,216 ЕД/л (норма - 2,5-11 ЕД/л), ФСГ - 1,96 ЕД/л (норма - 1,6-9,7 ЕД/л)], вторичную надпочечниковую недостаточность [кортизол в крови утром до приема гидрокортизона (Кортефа*) - 117,8 нмоль/л, АКТГ утром - 33,26 пг/мл (норма - 7-46 пг/мл)]. Кроме того, впервые было выявлено снижение уровня СТГ до 0,05 нг/мл (норма - 0,02-1,23 нг/мл) и ИФР-1 - до 41,75 нг/мл. Учитывая наличие множественной гипофизарной недостаточности (вторичного гипокортицизма, вторичного гипогонадизма) и низкого уровня ИФР-1, пациенту был установлен СТГ-дефицит (подтверждающих стимуляционных тестов не требуется). При контроле за уровнем ПРЛ выявлено незначительное его повышение до 621 мЕД/л (норма - 60-510 мЕД/л), что, вероятно, обусловлено сдавлением ножки гипофиза и нарушением транспорта дофамина. При анализе полученных данных лечащего врача насторожило парадоксальное сохранение тиреотропной функции гипофиза (высоконормальный свободный Т4 - 19,21 пмоль/л) у пациента со всеми другими видами гипофизарной недостаточности вследствие макроаденомы гипофиза больших размеров. В связи с этим был исследован весь профиль тиреоидных гормонов: ТТГ - 5,704 мЕД/л (норма - 0,25-3,5 мЕД/л), свободный Тз - 6,23 пмоль/л (норма - 2,5-5,5 пмоль/л), свободный Т4 - 20,34 пмоль/л. Таким образом, было получено несоответствие повышения уровней периферических тиреоидных гормонов и отсутствия подавления уровня ТТГ, что указывает на наличие центрального тиреотоксикоза в отличие от первичного тиреотоксикоза, при котором уровень ТТГ благодаря действию отрицательной обратной связи должен быть низким. Выявленный центральный тиреотоксикоз требовал проведения дифференциальной диагностики двух форм этой патологии: ТТГ-секретирующей аденомы гипофиза и синдрома резистентности к тиреоидным гормонам, при котором наблюдают сходные лабораторные изменения. В первую очередь была исключена сопутствующая первичная патология щитовидной железы: антитела к рецептору ТТГ составили 0,804 ЕД/л (норма - 0,804-1,75 ЕД/л). В пользу ТТГ- секретирующей аденомы гипофиза у данного пациента свидетельствовали высокие уровни биохимических показателей тканевого гипертиреоза: повышение концентрации секс- стероидсвязывающего глобулина до 76,58 нмоль/л (норма - 14,5-65,4 нмоль/л) и маркеров костного метаболизма - остеокальцина до 46,35 нг/мл (норма - 14-42 нг/мл) и С-концевого телопептида коллагена 1-го типа - до 1,45 нг/мл (норма - 0,01-0,7 нг/мл). Пациенту проведена диагностическая проба с октреотидом короткого действия (100 мкг подкожно 3 раза в сутки в течение 3 дней), в ходе которой нормализовался уровень тиреоидных гормонов: свободный Т4 - 17,38 пмоль/л, свободный Тз - 3,68 пмоль/л, ТТГ - 0,276 мЕД/л. Следует отметить, что у данного пациента отсутствовали какие-либо специфические клинические признаки тиреотоксикоза (тахикардия, тремор, снижение массы тела), остеопороз имел смешанный генез (гипогонадизм, СТГ-дефицит). При боковой рентгенографии позвоночника компрессионных переломов не выявлено. Проведен прицельный поиск других осложнений ТТГ-секретирующей аденомы гипофиза. При УЗИ объем щитовидной железы составил 10,7 мл, эхоструктура неоднородная, узлов нет. В клиническом и биохимическом анализах крови были выявлены признаки железодефицитной анемии: гемоглобин - 118 г/л (норма - 132-172 г/л), железо - 8,3 мкмоль/л (норма - 10,6-31,3 мкмоль/л). Таким образом, пациенту поставлен диагноз: «Основное заболевание: ТТГ-продуцирующая супра-, пара- и инфраселлярная макроаденома гипофиза без нарушений зрительных функций. Осложнения основного заболевания: Вторичная надпочечниковая недостаточность, медикаментозная компенсация. Гипогонадотропный гипогонадизм, СТГ- дефицит. Снижение МПК, преимущественно в поясничном отделе позвоночника (до -3,1 SD по Z-критерию), смешанного генеза. Сопутствующие заболевания: миопия слабой степени обоих глаз. Ангиопатия сосудов сетчатки обоих глаз. Искривление перегородки носа. Железодефицитная анемия легкой степени». К сформулированным выше показаниям для нейрохирургического лечения добавлена гормональная (ТТГ-секретирующая) активность аденомы гипофиза.
В рамках предоперационной подготовки, кроме терапии препаратами железа, пациент продолжил получать октреотид короткого действия по 100 мг 3 раза в сутки подкожно. Лечение переносил хорошо, диспепсических явлений не было. На фоне терапии отметил значительное улучшение самочувствия - исчезновение мышечных болей в верхних конечностях, которые беспокоили пациента уже около 10 лет, уменьшение общей слабости. После завершения подготовки проведена трансназальная транссфеноидальная аденомэктомия. В ходе операции опухоль имела частично мягкую, частично хрящевидную консистенцию, прорастала в левый и правый кавернозный синус, распространялась на площадку основной кости. С помощью аспирата и опухолевых кусачек под контролем 30° оптики аденома удалена полностью. При гистологическом исследовании удаленной опухолевой ткани подтверждена аденома гипофиза, состоящая преимущественно из хромофобных клеток, с обширными очагами кровоизлияний, периваскулярного гиалиноза и участками фиброза, с положительной иммуноэкспрессией ТТГ в опухолевых клетках. В раннем послеоперационном периоде признаков несахарного диабета, ликвореи, декомпенсации надпочечниковой недостаточности не выявлено. На 10-е сутки после операции взяты контрольные гормональные анализы крови (свободный Т4 - 13,74 пмоль/л, свободный Тз - 3,14 пмоль/л, ТТГ - 0,693 мЕД/л), подтвердившие ремиссию заболевания в раннем послеоперационном периоде. Пациент выписан с рекомендациями повторной госпитализации через 6 мес для динамического контроля, оценки эффективности проведенного нейрохирургического лечения и решения вопроса о назначении препаратов тестостерона, гормона роста при необходимости, при условии достижения ремиссии основного заболевания и отсутствия противопоказаний.
Описанный клинический случай демонстрирует трудности в интерпретации лабораторных изменений тиреоидных гормонов и ТТГ, особенно у пациентов с макроаденомами гипофиза. Рутинно уровень ТТГ не должен исследоваться для исключения вторичного гипотиреоза, достаточным является анализ крови на свободный Т4. С другой стороны, при подозрении на ТТГ-секретирующую аденому гипофиза иногда требуется исследование не только свободного Т4 и ТТГ, но и свободного Тз, так как у ряда пациентов с тиреотропиномами наблюдается изолированное повышение уровня свободного Тз при нормальных показателях свободного Т4 и ТТГ. Поскольку чаще всего яркие клинические проявления тиреотоксикоза при ТТГ- секретирующих аденомах гипофиза отсутствуют, необходимо исследовать весь профиль тиреоидных гормонов у пациентов с неспецифическими жалобами, при исключении гормональной активности аденомы гипофиза, особенно макроаденомы. Отсутствие подавления ТТГ в сочетании с повышенным уровнем тиреоидных гормонов (свободным Тз и/или свободным Т4) исключает первичную патологию щитовидной железы и требует дифференциальной диагностики между тиреотропиномами и синдромом резистентности к тиреоидным гормонам. Большая часть пациентов с ТТГ-секретирующими опухолями чувствительны к терапии аналогами соматостатина, при этом методом выбора в лечении остается транс-сфеноидальная аденомэктомия.
Список литературы
1. Пржиялковская Е.Г., Газизова Д.О., Григорьев А.Ю. и др. Тиреотропинома: трудности дифференциальной диагностики (клинический случай) // Клин. и экспер. тиреоидология. 2011. Т. 7, № 2. C. 68-73.
2. Астафьева Л.И., Кадышев Б.А., Шишкина Л.В. и др. Клинико-морфологиче-ские характеристики, диагностические критерии и результаты хирургического лечения ТТГ - секретирующих аденом гипофиза // Вопр. нейрохир. им. Н.Н. Бурденко. 2016. Т. 80, № 6. C. 24-35.
3. Beck-Peccoz P., Lania A., Beckers A. et al. European thyroid association guidelines for the diagnosis and treatment of thyrotropin-secreting pituitary tumors // Eur. Thyroid J. 2013. Vol. 2, N 2. P. 76-82.
4. Amlashi F.G., Tritos N.A. Thyrotropin-secreting pituitary adenomas: epidemiology, diagnosis, and management // Endocrine. 2016. Vol. 52, N 3. P. 427-440.