3.1. Предисловие
Е.А. Трошина, Н.В. Мазурина, Е.В. Ершова, О.В. Логвинова
Ожирение является гетерогенным хроническим системным заболеванием, требующим длительного лечения, и одним из пяти основных факторов риска смертности. За последние 30 лет число людей, страдающих ожирением, во всем мире, в том числе в России, возросло более чем вдвое. Такие заболевания, как СД 2-го типа, АГ, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), остеоартрозы, ряд онкологических заболеваний, с одной стороны, являются следствием ожирения, с другой - ожирение само по себе отягощает течение и лечение данных патологий. На лечение ожирения и ассоциированных с ним заболеваний приходится до 70% общих затрат на здравоохранение.
Гетерогенность ожирения требует персонализации подхода к лечению. Важнейшими задачами, наряду со снижением массы тела, являются профилактика развития и прогрессирования заболеваний, ассоциированных с ожирением, коррекция уже имеющихся метаболических нарушений. Именно поэтому при определении тактики лечения должны учитываться не только степень ожирения, но и возраст пациента, его психологические особенности, спектр имеющихся коморбидных и сопутствующих заболеваний, репродуктивная функция, семейный анамнез. Успешным может считаться лечение, если оно приводит к улучшению состояния здоровья пациента в целом.
Многочисленные клинические исследования показали, что снижение массы тела на 5-10% исходной существенно улучшает прогноз для пациента, уменьшая риск развития СД и сердечно-сосудистых заболеваний. Более сложной задачей как для врача, так и для пациента является удержание достигнутого результата и предотвращение рецидивов набора массы тела.
Необходимость в более интенсивном снижении массы тела возникает у пациентов с ИМТ выше 40 кг/м2, имеющих тяжелые заболевания, течение и прогноз которых напрямую зависят от ожирения. На фоне традиционной терапии не более 10% больных морбидным ожирением могут достичь желаемого результата лечения. Результаты длительного наблюдения за большими когортами пациентов показывают, что, несмотря на применение различных программ снижения массы тела, не только не происходит снижения, но отмечается ее увеличение. Эта форма заболевания, как правило, резистентна к лечению и требует радикальных вмешательств - бариатрических операций.
Бариатрическая операция не является гарантией устойчивого снижения массы тела и избавления от осложнений морбидного ожирения. Для контроля массы тела, предупреждения дефицита макро- и микронутриентов, гиповитаминозов и адекватного мониторинга сопутствующих заболеваний необходимо активное наблюдение пациентов после бариатрических операций. Пациенты, перенесшие бариатрические вмешательства, должны пожизненно находиться под наблюдением полипрофессиональной команды специалистов, имеющих опыт лечения ожирения и последствий бариатрических операций.
Клинические примеры, приведенные в данном разделе, посвящены различным аспектам лечения ожирения, в том числе и особенностям ведения пациентов, перенесших бариатрические операции.
3.2. Блок Клинических Примеров Клинический Случай Наблюдения Пациента С Ожирением И Неалкогольной Жировой Болезнью Печени
К.А. Комшилова, Е.А. Трошина
В связи с ростом распространенности среди населения ожирения, метаболического синдрома, СД 2-го типа проблема диагностики и лечения НАЖБП приобретает все большую значимость. Сложность верификации диагноза, поиск достоверных и высокоинформативных маркеров заболевания, новых методов диагностики, отсутствие общепринятых алгоритмов лечения делают актуальным изучение НАЖБП. Современное клиническое значение НАЖБП определяется ее ролью раннего маркера глубоких нарушений липидного и углеводного обмена, развивающихся у больных с ожирением, особенно абдоминальным, метаболическим синдромом, гиперлипидемией и СД 2-го типа.
Учитывая значимость данной проблемы, представляем клинический случай наблюдения и лечения больного ожирением и НАЖБП, ассоциированных с характерным комплексом метаболических нарушений.
НАЖБП - хроническое заболевание, основным признаком которого является накопление жира в гепатоцитах, не связанное со злоупотреблением алкоголем и объединяющее различные клинико-морфологи-ческие изменения в печени, такие как стеатоз, неалкогольный стеатогепатит и фиброз, с возможным исходом в цирроз. НАЖБП тесно ассоциирована с ожирением, особенно абдоминальным, метаболическим синдромом и различными кардиометаболическими маркерами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и СД 2го типа, что, естественно, отражается на заболеваемости, прогнозе и продолжительности жизни больных ожирением. НАЖБП, особенно на стадии стеа-тоза, характеризуется относительно доброкачественным и медленно прогрессирующим течением, однако неалкогольный стеатогепатит при отсутствии своевременного лечения может прогрессировать и приводить к развитию цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. По данным исследований, ожирение, гипертриглицеридемия и инсулинорезистентность являются наиболее значимыми факторами, способствующими развитию НАЖБП и ее прогрессированию. При ожирении распространенность различных клинических форм НАЖБП значительно выше, чем в общей популяции, и колеблется от 75 до 93%.
В связи с высокой распространенностью ожирения, СД 2-го типа, кардиоваскулярных заболеваний и их осложнений особую актуальность в настоящее время приобретают вопросы лечения НАЖБП. В настоящее время не разработано строгих алгоритмов лечения пациентов с НАЖБП. Терапия НАЖБП должна быть направлена в первую очередь на факторы, способствующие ее развитию и прогрессированию, а также коррекцию ассоциированных с ней кардиометаболических нарушений. Учитывая, что ключевым механизмом в развитии НАЖБП и ее осложнений при висцеральном ожирении является инсулинорезистентность, обоснованно применение фармакологических средств, оказывающих положительное воздействие на чувствительность тканей к инсулину - инсулиносенситайзеров. Наиболее изученным из этих препаратов является метформин. Данные некоторых зарубежных и отечественных исследований свидетельствуют о положительном влиянии метформина на течение НАЖБП. Метформин не только напрямую воздействует на инсулинорезистентность, но и дает целый ряд благоприятных метаболических эффектов, оказывая выраженное антиатерогенное, кардиопротективное и провоспалительное действие. Влияние метформина на гистологическую картину печени, по данным литературы, неоднозначно. Некоторые исследования показали, что на фоне лечения метформином у больных НАЖБП уменьшается выраженность стеатоза, воспаления и, по некоторым данным, фиброза печени. Согласно результатам метаанализа, проведенного G. Vernon и соавт., метформин не оказывает существенного влияния на гистологическую картину в печени и не рекомендуется в качестве специфической гепатотропной терапии у взрослых пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. По рекомендациям Американской ассоциации по изучению болезней печени, терапия метформином снижает инсулинорезистентность и уровень трансаминаз, но не оказывает существенного влияния на улучшение гистологической картины в печени, и в связи с этим не рекомендована для лечения НАЖБП. Таким образом, использование метформина для лечения неалкогольного стеатогепатита в настоящее время рассматривается в качестве экспериментального. Однако улучшение углеводного обмена у пациентов с НАЖБП является крайне важным компонентом в комплексном лечении данной категории больных, поскольку имеет превентивное значение в отношении развития СД 2-го типа и его осложнений. Более того, в литературе доказано применение метформина для профилактики развития СД 2-го типа у лиц высокого риска, в связи с чем использование метформина у лиц с ожирением и НАЖБП обосновано в целях коррекции имеющихся нарушений углеводного обмена.
Клинический случай
Больной С., 38 лет, с группой ожирения, поступил в отделение терапии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в связи с прогрессирующим нарастанием массы тела.
Жалобы - на прогрессирующую прибавку массы тела.
Из анамнеза заболевания: избыточная масса тела с 18-летнего возраста, в настоящее время максимальная - 105 кг. Периодически пациенту давались общие рекомендации по питанию, которые практически им не выполнялись либо соблюдались короткие промежутки времени и не давали эффекта. В течение последних лет несколько раз фиксировались повышенные значения АД с максимальным увеличением до 160/90 мм рт.ст. Пациент ведет малоподвижный образ жизни. Питание нерегулярное, с частыми перекусами. Нарушений пищевого поведения не выявлено. Алкоголь употребляет редко (не чаще 1 раза в месяц в умеренных количествах).
Наследственность отягощена по ожирению со стороны отца и матери.
Данные клинического обследования: рост - 177 см, масса тела - 105 кг, окружность талии - 114 см, ИМТ - 33,5 кг/м2. ПЖК развита избыточно, распределена преимущественно по абдоминальному типу. АД - 160/100 мм рт.ст.; ЧСС - 92 в минуту. Периферических отеков нет, имеются мелкие розовые стрии в области внутренних поверхностей плеч, бедер, на животе. При пальпации - печень не увеличена.
Результаты гормонального исследования: по результатам проведенного исследования был исключен гипотиреоз: уровень ТТГ в сыворотке крови - в пределах референсных значений (3,24 мкЕД/мл). Учитывая наличие ожирения, стрий на теле, АГ, в целях исключения эндогенного гиперкортицизма проведен подавляющий тест с дексаметазоном, который оказался положительным: кортизол на фоне приема 1 мг дексаметазона - 31,4 нмоль/л. Уровень тестостерона и пролактина (ПРЛ) - в норме.
Показатели липидного и углеводного обмена: в биохимическом анализе крови выявлены повышение общего холестерина до 5,92 ммоль/л и холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛИНИ) до 4,08 ммоль/л, снижение холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛИВП) до 0,72 ммоль/л и гипертриглицеридемия (уровень триглицеридов - 3,97 ммоль/л). Впервые было выявлено повышение уровня глюкозы плазмы натощак до 6,8 ммоль/л, в связи с чем проведено повторное исследование уровня глюкозы, который составил 6,3 ммоль/л. По результатам перорального глюкозотолерантного теста диагностирована нарушенная толерантность к глюкозе (уровень глюкозы плазмы натощак через 2 ч после приема 75 г водного раствора глюкозы - 9,8 ммоль/л). Инсулин в сыворотке крови натощак - 40,5 ЕД/л (норма - 2,3-26,4 ЕД/л). Рассчитан косвенный показатель инсулинорезистентности - индекс НОМА-IR [по формуле: глюкоза натощак (ммоль/л) х инсулин натощак (ЕД/л) / 22,5) = 12,24, что свидетельствовало о выраженной инсулинорезистентности].
Выявлено повышение печеночных трансаминаз: АЛТ-до 137,5 ЕД/л (2,5 нормы), АСТ - до 71,4 ЕД/л (2,1 нормы) и у-глутамил-транспептидазы - до 120,8 ЕД/л (2 нормы). Анализы на маркеры гепатитов В и С отрицательные.
Результаты инструментального исследования: ЭКГ - ритм синусовый, ЧСС - 90 в минуту, признаки гипертрофии левого желудочка. АД во время нахождения в стационаре колебалось от 130/70 до 160/100 мм рт.ст. При УЗИ печени выявлена гепатомегалия [правая доля - 14 см (норма - до 12 см), левая доля - 7,8 см (норма - до 6 см)], структура однородная, эхогенность равномерно повышена, звукопроводимость снижена, без дополнительных объемных образований, внутрипеченочные протоки не расширены, холедох не расширен, воротная вена не расширена, желчный пузырь перегнут, стенки не утолщены, конкрементов нет. Заключение: эхографические признаки гепатомега-лии, стеатоза печени.
Учитывая наличие жирового гепатоза по данным УЗИ, выраженность синдрома цитолиза, заподозрен неалкогольный стеатогепатит, в связи с чем проведена консультация гепатолога. В целях диагностики НАЖБП, ее стадии и выраженности стеатогепатита пациенту проведена чрескожная пункционная биопсия печени под ультразвуковым контролем.
Пункционная биопсия печени является в настоящее время «золотым стандартом» диагностики НАЖБП, поскольку позволяет объективно диагностировать форму НАЖБП, оценить степень активности неалкогольного стеатогепатита, стадию фиброза и прогнозировать течение заболевания. Визуальные методы диагностики НАЖБП, такие как УЗИ, КТ или МРТ печени, обладают определенной диагностической информативностью в качественном определении стеатоза, однако ни один из этих методов не позволяет достоверно определить стадию процесса, выявить стеатогепатит и определить степень его активности. По данным исследований, практическая значимость диагностики до проведения биопсии с использованием неинвазивных методов составляет всего 50%. Биопсия печени сопровождается относительно малым риском развития осложнений (0,06-0,32%) и проводится в амбулаторных условиях.
Заключение гепатобиопсии (комплексная оценка морфологических изменений в печени при НАЖБП включала оценку выраженности стеатоза, внутридольковой воспалительной инфильтрации, баллонной дистрофии гепатоцитов и фиброзных изменений): распространенная крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов (до 33%); портальные тракты расширены за счет фиброза и умеренно выраженной воспалительной инфильтрации, частично разрушающей пограничную пластинку; в дольках - слабовыраженная инфильтрация; индекс гистологической активности по шкале Knodell - 8 баллов; индекс гистологической активности по шкале Brunt - стеатоз до 33%, баллонная дистрофия гепатоцитов минимальная, воспаление - умеренно выраженное, фиброз - слабовыраженный; индекс фиброза по Knodell - 1 балл, Ishak - 1 балл. Таким образом, данные изменения соответствуют неалкогольному стеатогепатиту умеренной степени активности (рис. 3.1).
Рис. 3.1. Гистологическая картина неалкогольного стеатогепатита умеренной степени активности
На основании данных клинических, лабораторных, инструментальных и гистологических исследований пациенту поставлен клинический диагноз: «Экзогенно-конституциональное ожирение I степени (ИМТ - 33,5 кг/м2). Нарушенная толерантность к глюкозе. АГ II степени, риск III, дислипидемия 2b. Неалкогольный стеатогепатит умеренной степени активности».
Лечение. Поскольку ожирение является наиболее значимым фактором, способствующим развитию НАЖБП, в первую очередь терапевтические мероприятия были направлены на снижение массы тела. Доказано, что снижение массы тела и особенно массы висцерального жира оказывает благоприятное воздействие на большинство метаболических нарушений, ассоциированных с ожирением. Основу лечения пациентов с ожирением и НАЖБП составляют немедикаментозные методы: сбалансированное антиатерогенное питание с ограничением жиров до 25-30% суточной калорийности, гипокалорийное (с умеренным дефицитом калорийности суточного рациона - 500-600 ккал) - на этапе снижения массы тела и эукалорийное - на этапе его поддержания, а также увеличение физической активности. Физическая активность также является обязательной составляющей лечения. По данным исследований, при сочетании физических нагрузок с рациональным питанием наиболее значимо улучшаются показатели биохимических данных и гистологических изменений при НАЖБП.
Проанализирован дневник питания пациента, заполненный в течение 7 дней. Подсчет калорийности потребляемой пищи показал, что исходная калорийность суточного рациона составляет 3500-4500 ккал, в отдельные дни превышает 4500 ккал, доля жиров составляет 4550% суточной калорийности. Пациент прошел мотивационное обучение по структурированной программе для больных ожирением. Было разработано индивидуальное дробное антиатерогенное питание с исключением легкоусвояемых углеводов, с постепенным (не более 500 ккал) снижением калорийности в индивидуальном режиме. В течение 4 мес была достигнута целевая калорийность рациона 2800 ккал с содержанием жира 30% суточной калорийности. Пациент постоянно вел дневник питания. В течение первых 3 мес каждые 2 нед. проводились беседы по питанию и анализ дневника питания. Также пациент расширил уровень физической активности - ежедневно занимался на беговой дорожке по 30-40 мин.
Большое значение в лечении больных с ожирением и НАЖБП придается коррекции ассоциированных с ними метаболических нарушений, являющихся факторами риска сердечно-сосудистых осложнений и СД 2-го типа.
Учитывая повышение АД у пациента, начата антигипертензивная терапия периндоприлом по 4 мг и индапамидом по 1,25 мг/сут под динамическим контролем за уровнем АД и пульса.
В целях коррекции впервые выявленных нарушений липидного обмена пациенту рекомендована гиполипидемическая диета с последующим динамическим контролем показателей липидного спектра крови и решением вопроса о необходимости назначения гиполипидемических препаратов.
В целях коррекции выявленных нарушений углеводного обмена (нарушенной толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности) и профилактики развития СД 2-го типа была назначена терапия препаратами метформина, воздействующими на чувствительность периферических тканей к инсулину, с постепенной титрацией дозы с 500 до 2000 мг/сут.
При назначении метформина часто существуют опасения, связанные с повышением уровней печеночных трансаминаз на фоне лечения, однако в исследованиях показано отсутствие влияние метформина на их уровень, более того, трансаминазы нормализуются более чем у 50% пациентов, получающих метформин в течение года. При значимом повышении трансаминаз (более 2-2,5 норм) дополнительно можно назначать терапию препаратами урсодезоксихолевой кислоты.
Учитывая выраженное повышение аминотрансфераз печени у данного пациента, свидетельствующее о синдроме цитолиза на фоне неалкогольного стеатогепатита, временно была назначена терапия препаратами урсодезоксихолевой кислоты, обладающими противовоспалительным, антиоксидантным, антиапоптотическим и антифибротическим действием, в суточной дозе 1000 мг/сут под контролем уровня аминотрансфераз через 4 нед.
Динамический контроль. За первый месяц лечения масса тела снизилась на 4 кг, уменьшилась окружность талии на 3 см, стабилизировалось АД в пределах целевых значений (130-120/85 мм рт.ст.). Через 1 мес проведен повторный биохимический анализ крови, по данным которого отмечалось выраженное снижение уровней печеночных трансаминаз: АСТ - 52,0 ЕД/л, АЛТ - 38,0 ЕД/л, у-глутамил-транспептидазы - 90 ЕД/л.
Через 6 мес масса тела снизилась на 18 кг. Уровень общего холестерина - 5 ммоль/л, холестерина ЛПВП - 0,9 ммоль/л, холестерина ЛПHП - 3,2 ммоль/л, триглицеридов - 1,9 ммоль/л. Исследованы показатели углеводного обмена на фоне отмены метформина на 7 дней: уровень глюкозы плазмы крови натощак - 5,2 ммоль/л, на фоне 120 мин орального глюкозотолерантного теста - 7,0 ммоль/л. АСТ - 32,0 ЕД/л, АЛТ - 48,0 ЕД/л, у- глутамилтранспептидаза - 40 ЕД/л.
Заключение
Приведенный клинический случай отражает характерный спектр ассоциированных с ожирением и НАЖБП метаболических осложнений (нарушенная толерантность к глюкозе, АГ, дислипидемия), что объективно указывает на важность ранней диагностики НАЖБП у больных ожирением и проведения терапевтических мероприятий, направленных на предотвращение прогрессирования заболевания и, таким образом, развития нарушений углеводного и липидного обмена. Клинический пример наглядно демонстрирует, что комбинированная терапия, включающая модификацию образа жизни и прием метформина, у пациентов с ожирением и НАЖБП является безопасной и эффективной, приводит к значимому снижению массы тела и позволяет воздействовать на важнейшие звенья патогенеза НАЖБП - инсулинорезистентность и висцеральное ожирение, а также способствует значимому улучшению параметров липидного, углеводного обмена и уровня трансаминаз.
Список литературы
1. Adams L., Angulo P. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease // Postgrad. Med. J. 2006. Vol. 82. P. 315-322.
2. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E. et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association // Am. J. Gastroenterol. 2012. Vol. 107. P. 811-826.
3. Dowman J.K., Tomlinson J.W., Newsome P.N. Pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease // QJM. 2010. Vol. 103, N 2. P. 71-83.
4. Festi D., Colecchia A., Sacco T., Bondi M. et al. Hepatic steatosis in obese patients: clinical aspects and prognostic significance // Obes. Rev. 2004. Vol. 5, N 1. P. 27-42.
5. Targher G. et al. Risk of cardiovascular disease in patients with nonalcoholic fatty liver disease //
N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 363, N 14. P. 1341-1345.
6. Kleiner D.E., Brunt E.M., Van Natta M., Behling C. et al. Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. 2005. Vol. 41, N 6. Р. 1313-1321.
7. Lazo M., Clark J. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease: a global perspective // Semin. Liver Dis. 2008. Vol. 28, N 4. Р. 339-350.
8. Marchesini G., Bianchi G., Tomassetti S., Zoli M. et al. Metformin in nonalcoholic steatohepatitis // Lancet. 2001. Vol. 358, N 9285. P. 893-894.
9. Misra V.L., Khashab M., Chalasani N. Nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk // Curr. Gastroenterol. Rep. 2009. Vol. 11. P. 50-55.
10. Musso G., Gambino R., Cassader M. Non-alcoholic fatty liver disease from pathogenesis to management: an update // Obes. Rev. 2010. Vol. 11, N 6. Р. 430-445.
11. Nair S., Diehl A., Wiseman M. Metformin in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. Vol. 20. P. 23-28.
12. Stefan N., Kantartzis K., Haring H. Causes and metabolic consequences of fatty liver // Endocr. Rev. 2008. Vol. 29, N 7. Р. 939-960.
13. Vernon G., Baranova A., Younossi Z.M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis in adults // Aliment. Pharmacol. Ther. 2011. Vol. 34. P. 274-285.