Хроническая надпочечниковая недостаточность аутоиммунного генеза встречается значительно чаще у пациентов с СД 1-го типа и аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы, чем в общей популяции.
Однако СД 1-го типа довольно часто предшествует развитию хронической надпочечниковой недостаточности. При этом манифестация болезни Аддисона у пациентов с СД 1-го типа может значительно влиять на компенсацию углеводного обмена, изменяя метаболизм глюкозы в организме. Первичный гипокортицизм приводит к снижению уровня глюконеогенеза, уменьшению потребности в инсулине и может быть причиной необъяснимых, часто повторяющихся тяжелых гипогликемий. При назначении терапии препаратами глюкокортикоидов потребность в инсулине у пациентов с СД 1-го типа значительно изменяется.
В клиническом случае описано развитие хронической надпочечниковой недостаточности у пациента с СД 1-го типа и первичным гипотиреозом в исходе аутоиммунного тиреоидита, сопровождавшееся возникновением гипогликемических состояний.
Аутоиммунный полигландулярный синдром 2-го типа. К вопросу о метаболическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа в дебюте хронической надпочечниковой недостаточности
А.А. Ларина, Е.А. Трошина
АПС 2-го типа включает первичную хроническую надпочечниковую недостаточность аутоиммунной природы в сочетании с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (первичным гипотиреозом в результате аутоиммунного тиреоидита или диффузным токсическим зобом) и/или СД 1-го типа.
Заболеваемость первичной надпочечниковой недостаточностью в общей популяции довольно низкая и составляет от 40-60 до 110 на 1 млн населения в год.
При этом распространенность надпочечниковой недостаточности аутоиммунного генеза по сравнению с таковой в общей популяции значительно возрастает у лиц с уже имеющимися аутоиммунными эндокринными заболеваниями, в том числе у пациентов, страдающих СД 1 - го типа и аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы.
У лиц с СД 1-го типа встречаемость антител к ткани коры надпочечников или антител к 21- гидроксилазе (иммунологических маркеров - предикторов развития заболевания) составляет, по разным данным, 0,7-3%, тогда как у их родственников первой линии родства и в группе контроля - от 0 до 0,6%.
СД 1 -го типа в рамках АПС 2-го типа у взрослых предшествует развитию хронической надпочечниковой недостаточности в 57-63% случаев, тогда как надпочечниковая недостаточность манифестирует первой лишь в 23-35% случаев.
При этом развитие первичного гипокортицизма является значительной проблемой для пациентов с СД 1 -го типа. Ранняя диагностика первичной хронической надпочечниковой недостаточности у таких пациентов отсутствует. Диагностические критерии не стандартизированы, а оценка и интерпретация данных о степени компенсации заболевания остаются предметом дискуссий.
К факторам риска развития хронической надпочечниковой недостаточности у пациентов с СД 1 -го типа относятся наличие в анамнезе других эндокринных и неэндокринных заболеваний аутоиммунного генеза, в особенности аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, а также наличие родственников первой линии родства с аутоиммунными эндокринными заболеваниями.
Генетическое исследование также играет важную роль при прогнозировании развития хронической надпочечниковой недостаточности у пациентов с СД 1-го типа. Так, наличие определенных гаплотипов генов HLA II комплекса, в частности DR3-DQ2/DR4-DQ8 и в особенности DRB1*04 (0404), DQA1*03 (0301), DQB1*0302 (DR4-DQ8), является предиктором развития аутоиммунной надпочечниковой недостаточности.
Клиническая манифестация болезни Аддисона может происходить с развития адреналового криза, являющегося тяжелым жизнеугрожающим состоянием. Однако у пациентов с СД 1-го типа развитие хронической надпочечниковой недостаточности, помимо основных симптомов гипокортицизма, часто сопровождается появлением необъяснимых, с точки зрения пациентов, повторяющихся тяжелых гипогликемий, внезапным уменьшением потребности в инсулине.
Так, в зарубежной литературе описываются клинические случаи развития хронической надпочечниковой недостаточности у пациентов с сочетанием СД 1 -го типа и первичного гипотиреоза в результате аутоиммунного тиреоидита, сопровождавшиеся повторяющимися тяжелыми гипогликемиями в течение нескольких месяцев, несмотря на снижение доз инсулина. Часто первичный гипокортицизм был диагностирован лишь при развитии адреналового криза.
В основе патогенеза развития гипогликемий лежит снижение уровня секреции кортизола, вследствие чего происходит снижение интенсивности процессов глюконеогенеза и уменьшение запасов гликогена в печени.
В зарубежное исследование, проводившееся в целях определения распространенности болезни Аддисона у пациентов с СД 1 -го типа, страдавших повторяющимися, необъяснимыми гипогликемиями, было включено 95 человек. Из них надпочечниковая недостаточность при проведении теста с тетракозактидом (Синактеном депо*) выявлена у одного пациента. Таким образом, надпочечниковая недостаточность аутоиммунного генеза является относительно редкой, однако требующей пристального внимания причиной частых гипогликемий у пациентов с СД 1 -го типа.
По мере компенсации надпочечниковой недостаточности экзогенными препаратами глюкокортикоидов потребность в инсулине у лиц с СД 1 -го типа увеличивается, а режимы инсулинотерапии в течение дня могут изменяться. У таких пациентов с АПС 2-го типа отмечалось значимое увеличение потребности в инсулине в середине дня и в вечернее время по сравнению с пациентами с СД 1 -го типа, но без надпочечниковой недостаточности.
В отделении терапии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» проходил обследование пациент В., 18 лет, с жалобами на слабость, утомляемость, потемнение кожного покрова, онемение больших пальцев стоп, колебания гликемии, эпизодические гипогликемии.
Наследственность отягощена по наличию диффузного токсического зоба у матери пациента.
Из анамнеза известно, что АПС манифестировал с развития СД 1 -го типа в 1 год и 5 мес после перенесенной острой респираторной вирусной инфекции. В дебюте отмечались жажда, сухость во рту, снижение массы тела и повышение уровня гликемии до 28 ммоль/л. В связи с типичной клинической картиной в дебюте заболевания исследование уровня антител к ткани поджелудочной железы (аутоантител к инсулину, глутаматдекарбоксилазе) не проводилось. После постановки клинического диагноза назначена терапия препаратами человеческого генно-инженерного инсулина (протафаном и актрапидом).
В возрасте 13 лет переведен на аналог человеческого инсулина длительного действия - лантус, в возрасте 17 лет полностью переведен на терапию аналогами человеческого инсулина (лантус, хумалог).
Пациент находился на инсулинотерапии в режиме многократных инъекций, на время поступления получал лантус по 22 ЕД в 20:00, хумалог - по 8-16 ЕД перед основными приемами пищи. Регулярно проводил самоконтроль гликемии (по 4-5 раз в сутки), подсчет хлебных единиц. На фоне данного лечения отмечались колебания гликемии в течение дня от 4 до 15 ммоль/л. Гипогликемические состояния фиксировал 1 раз в 2 нед. Гипогликемических ком не переносил. Гликиро-ванный гемоглобин за 4 мес до госпитализации составлял 7,6%.
В возрасте 6 лет при обследовании по месту жительства диагностировано повышение уровня антител к ткани щитовидной железы, однако нарушения функции органа выявлено не было.
В 16 лет отметил появление жалоб на утомляемость, увеличение массы тела. При обследовании диагностировано повышение уровня ТТГ, поставлен диагноз первичного гипотиреоза в исходе хронического аутоиммунного тиреоидита, назначена терапия препаратами левотироксина натрия в дозе 100 мкг/сут, в последующем на фоне контроля за уровнем ТТГ доза препарата уменьшена до 50 мкг/сут, которую пациент получал во время обследования в стационаре.
Функция надпочечников, несмотря на наличие двух аутоиммунных заболеваний - компонентов АПС, исследована не была.
Через некоторое время после начала приема левотироксина натрия появились жалобы на потемнение кожного покрова до смугло-бронзового цвета, снижение массы тела, утомляемость, участившиеся эпизоды гипогликемии в течение дня. При обследовании по месту жительства выявлено снижение уровня кортизола крови до 3,56 мкг/дл (норма - 5-25 мкг/дл), свободного кортизола в суточной моче - до 80 мкг/сут (норма - 90-180 мкг/сут), повышение уровня АКТГ - более 1250 пг/мл (норма - менее 46 пг/мл). На основании данных обследования и клинической картины диагностирована первичная надпочечниковая недостаточность, назначена терапия препаратами полусинтетических глюкокортикоидов - преднизолоном по 5 мг утром, 2,5 мг вечером, минералокортикоиды не получал.
На фоне данной терапии отметил улучшение самочувствия, уменьшение количества гипогликемий. Однако эпизоды колебания гликемии от 2,9 до 16 ммоль/л сохранялись в течение дня.
При поступлении в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» объективно при осмотре: общее состояние удовлетворительное, ИМТ - 17 кг/м2, ПЖК развита слабо, оволосение по мужскому типу (рис. 2.24).
Кожный покров смуглый, гиперпигментация в области локтей, кожных складок и рубцов (рис. 2.25).
АД составляло 90/60 мм рт.ст. Щитовидная железа не увеличена, плотно-эластической консистенции, смещаемая, безболезненная при пальпации.
При обследовании по совокупности жалоб пациента, данных объективного осмотра и лабораторных показателей выявлена декомпенсация надпочечниковой недостаточности. Уровень АКТГ составлял 204,7 пг/мл (норма - 7-66 пг/мл), активность ренина в плазме - 36,1 нг/мл/ч (норма - 0,5-1,9 нг/мл/ч), калий - 4,8 ммоль/л (норма - 3,6-5,3 ммоль/л), натрий - 138 ммоль/л (норма - 136-145 ммоль/л), хлор - 95 ммоль/л (норма - 96-108 ммоль/л), глюкоза - 13,8 ммоль/л (норма - 3,1-6,4 ммоль/л).
Рис. 2.24. Внешний вид
Рис. 2.25. Гиперпигментация кожи
На фоне терапии левотироксином натрия (L-Тироксином*) в дозе 50 мкг/сут показатели ТТГ - 0,39 мЕД/л (норма - 0,43-4,2 мЕД/л), антитела к тиреопероксидазе - более 1000 МЕ/мл (норма - 0-60 МЕ/мл), антитела к ТГ - 312,4 МЕ/мл (норма - 0-115 МЕ/мл). По данным УЗИ щитовидной железы, выявлены эхографические признаки аутоиммунного поражения щитовидной железы.
В биохимическом анализе крови показатели уровня кальция находились в пределах нормы, ранее гипокальциемия также не определялась, уровень ПТГ 24,3 пг/мл (норма - 15-65 пг/мл) - в пределах нормы. Данных о гипопаратиреозе не установлено, антител к глиадину и тканевой трансглутаминазе не выявлено. При исследовании уровня антител к ткани поджелудочной железы отмечался положительный уровень антител к инсулину 88 МЕ/мл, наличие других видов антител к ткани поджелудочной железы не установлено. При осмотре пациента данных о кандидозе кожи и слизистых оболочек не обнаружено.
По месту жительства у пациента диагностированы гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь с эзофагитом, хронический гастродуоденит. В ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» при эзофагогастродуоденоскопии подтверждено наличие данных заболеваний в стадии обострения. Также выявлено повышение уровня антител к париетальным клеткам желудка - 100 МЕ/мл (норма - менее 10 МЕ/мл), что свидетельствует о наличии гастроинтестинальной патологии аутоиммунного генеза и риске развития железодефицитной и пернициозной анемии.
При молекулярно-генетическом исследования выявлены гаплотипы HLA II класса DRB1*04, DRB1*17, DQA1*0301, DQA1*0501, DQB1*0201, DQB1*0302, являющиеся предикторами развития как СД 1 -го типа, так и хронической надпочечниковой недостаточности аутоиммунного генеза. Также выявлен полиморфизм Т/Т гена PTPN22 и полиморфизм А/А гена CTLA4.
Данных о наличии диабетической ретинопатии, нефропатии и полиневропатии не получено. Кардиологом выявлена кардиоваскулярная форма диабетической автономной полиневропатии.
В стационаре проведена коррекция заместительной гормональной терапии надпочечниковой недостаточности. Увеличена суточная доза глюкокортикоидов, а также в утренние и дневные часы проведена замена полусинтетических препаратов глюкокортикоидов кортизоном (Кортизона ацетатом*®) в дозе 25 мг утром и после обеда. В связи с жалобами на утреннюю слабость оставлен преднизолон по 2,5 мг в вечернее время. К терапии добавлены препараты минералокортикоидов - флудрокортизон (Кортинефф*) в дозе 0,1 мг по 1/2 таблетки в сутки.
На фоне данного лечения отмечалась положительная динамика клинических показателей, в том числе нормализация АД, улучшение общего самочувствия и уменьшение слабости.
Доза левотироксина натрия (L-Тироксина*) уменьшена до 37,5 мкг/сут. В отделении проводилась коррекция инсулинотерапии: увеличена доза аналога инсулина длительного действия, проводился подбор дозы инсулина ультракороткого действия. Однако, учитывая вариабельность уровня гликемии в течение суток в сочетании с постоянным приемом глюкокортикоидов, требовался контроль гликемии путем непрерывного мониторирования. В последующем на базе отделения программного обучения и лечения ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в целях оптимизации показателей гликемии пациент переведен на постоянную подкожную инфузию инсулина в базисно-болюсном режиме с помощью индивидуального носимого дозатора с положительной динамикой и стабилизацией суточного профиля.
На основании комбинации эндокринных заболеваний аутоиммунного генеза, характерных для АПС 2-го типа, а также генетического исследования, несмотря на несколько нетипичную картину манифестации заболевания, поставлен следующий клинический диагноз: «АПС 2-го типа: хроническая первичная надпочечниковая недостаточность, медикаментозная субкомпенсация. СД 1 -го типа. Первичный гипотиреоз в исходе хронического аутоиммунного тиреоидита, медикаментозная субкомпенсация. Диабетическая автономная полиневропатия, кардиоваскулярная форма. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь с эзофагитом, обострение. Хронический гастродуоденит, обострение».
Таким образом, недиагностированная надпочечниковая недостаточность может быть причиной тяжелых повторяющихся гипогликемий у пациентов с СД 1 -го типа, а прием глюкокортикоидов требует коррекции и более тщательного подбора доз инсулина. Необходима высокая настороженность на наличие скрытой хронической надпочечниковой недостаточности у пациентов с СД 1 -го типа, в особенности в сочетании с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы.
Список литературы
1. Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Надпочечниковая недостаточность // РМЖ. 2001. № 24. С. 1088-1109.
2. Эндокринология: национальное руководство / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. С. 937-943.
3. Ajaz F., Kudva Y.C., Erwin P.J. Residual dysphasia after severe hypoglycemia in a patient with immune-mediated primary adrenal insufficiency and type 1 diabetes mellitus: case report and systematic review of the literature // Endocr. Pract. 2007. Vol. 13, N 4. P. 384-388.
4. Beaven D.W., Nelson Don H., Renold A.E., Thorn G.W. Diabetes mellitus and Addison's disease // N. Engl. J. Med. 1959. Vol. 261. P. 443-454.
5. Cap J. Hypothyroidism substitution and adrenal insufficiency in diabetic patients // Vnitr. Lek. 2009. Vol. 55, N 4. P. 371-374.
6. Driessche A., Eenkhoorn V., Gaal L., Block C. Type 1 diabetes and autoimmune polyglandular syndrome: a clinical review // Neth. J. Med. 2009. Vol. 67, N 11. P. 376-387.
7. Elbelt U., Hahner S., Altered insulin requirement in patients with type 1 diabetes and primary adrenal insufficiency receiving standard glucocorticoid replacement therapy // Allolio B Eur. J. Endocrinol. 2009. Vol. 160, N 6. P. 919-924.
8. Erichsen M., Lovas K., Skinningsrud B., Wolff A. et al. Clinical, immunological, and genetic features of autoimmune primary adrenal insufficiency: observations from a Norwegian registry // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94, N 12. P. 4882-4890.
9. Likhari T., Magzoub S., Griffiths M.J., Buch H.N. et al. Screening for Addison's disease in patients with type 1 diabetes mellitus and recurrent hypoglycaemia // Postgrad. Med. J. 2007. Vol. 83, N 980. P. 420-421.
10. McAulay V., Frier B.M. Addison's disease in type 1 diabetes presenting with recurrent hypoglycemia // Postgrad. Med. J. 2000. Vol. 76, N 894. P. 230-232.
11. Simuncova K., Vondra K. Adrenocortical insufficiency and diabetes mellitus type 1 // Cas. Lek. Cesk. 2010. Vol. 149, N 3. P. 120-124.
12. Thomas J.B., Petrovsky N., Ambler G.R. Addison's disease presenting in four adolescents with type 1 diabetes // Pediatr. Diabetes. 2004. Vol. 5, N 4. P. 207-211.