Е.А. Трошина, Н.В. Молашенко, М.С. Чукалина (Михина), Е.М. Орлова, Л.С. Созаева, S.H. Eystein, L. Breivik
АПС - это первичное аутоиммунное поражение двух периферических эндокринных желез и более, приводящее к их недостаточности, часто сочетающееся с различными органоспецифическими неэндокринными заболеваниями. Пациенты с данной патологией нуждаются в пожизненной заместительной терапии и динамическом наблюдении эндокринологами и смежными специалистами для контроля за эффективностью лечения и выявления новых компонентов данного синдрома. В статье представлен клинический случай одного из вариантов течения АПС 1 -го типа, затрагиваются вопросы преемственности детских и взрослых эндокринологов и смежных специалистов.
АПС 1 -го типа чаще встречается в практике детского эндокринолога, так как в среднем пик манифестации данного заболевания - 12 лет. Для данной патологии характерна классическая триада Уайтекера: сочетание недостаточности паращитовидных желез и первичной надпочечниковой недостаточности с кожно-слизистым кандидозом. АПС 1-го типа - моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которого лежит нарушение структуры гена аутоиммунного регулятора (AIRE). Белок «аутоиммунный регулятор», являющийся продуктом этого гена, относится к группе транскриптор-ных факторов и, предположительно, участвует в регуляции аутоиммунного ответа.
На сегодняшний день описано более 70 мутаций в гене AIRE. Наиболее частой в российской популяции, так же как и в финской, является мутация R257X в 6-м экзоне гена AIRE (замена цитозина тимином в положении 769, что приводит к замене аргинина стоп-кодоном), таким образом, образуется укороченный белок, не выполняющий нормальную функцию.
АПС 1-го типа с относительно высокой частотой встречается в финской популяции (1:25 000), среди иранских евреев (1:9000) и сардинцев (1:14 000), что связано с длительной генетической изолированностью данных народов, с одинаковой частотой встречается как у женщин, так и у мужчин.
Клинические проявления при АПС-1, сроки их появления и степень выраженности значительно варьируют. В большинстве случаев манифестация происходит со слизистокожного кандидоза, развивающегося в первые несколько лет жизни, при этом наблюдается поражение слизистых оболочек полости рта, половых органов, а также кожи, ногтевых валиков, ногтей. Кроме классической триады, среди эндокринных нарушений могут встречаться первичный гипогонадизм, первичный гипотиреоз в исходе аутоиммунного тиреоидита СД 1-го типа, а также ряд неэндокринных аутоиммунных заболеваний (табл. 2.1).
Стоит отметить, что существуют случаи манифестации заболевания не только компонентами классической триады, но более редкими проявлениями, такими как СД 1 -го типа, дисплазия зубной эмали, синдром мальабсорбции.
Таблица 2.1
|
Признак заболевания |
Распространенность,0/) |
|
Гипопаратиреоз |
76-96 |
|
Кожно-слизистый кандидоз |
17-100 |
|
Первичная аутоиммунная надпочечниковая недостаточность |
72-100 |
|
Первичный гипогонадизм у женщин |
26-45 |
|
Аутоиммунный тиреоидит, или болезнь Грейвса |
10 |
|
СД 1-го типа |
2-5 |
|
Аутоиммунный гепатит |
12 |
|
Пернициозная анемия |
14 |
|
Алопеция |
30 |
|
Витилиго |
4 |
|
Мальабсорбция |
23 |
В статье освещена важность преемственности детских и взрослых эндокринологов и других специалистов на примере пациента с АПС 1 -го типа, манифестация заболевания которого произошла в возрасте 4 лет, а также тактические недостатки и ошибки в его ведении.
Пациент Х., 25 лет, житель Республики Ингушетия, обратился в отделение терапии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с жалобами на периодическую выраженную слабость, головные боли, боли в области сердца, сопровождающиеся онемением губ и пальцев левой руки, жжение по ходу пищеварительного тракта при приеме горячей пищи. Данное обращение стало третьим. Из анамнеза известно, что с 4-летнего возраста пациента беспокоят изменения ногтевых пластинок (онихомикоз). В 13 лет развилась клиническая картина надпочечниковой недостаточности - появились рвота, сильная слабость, кратковременные потери сознания, задержка роста. С вышеуказанными жалобами пациент обратился к эндокринологу по месту жительства, был госпитализирован в стационар, в ходе обследования диагностирована первичная надпочечниковая недостаточность, начата заместительная терапия преднизолоном (1 таблетка, 5 мг/сут) и флудрокортизоном (Кортинеффом*) (1/2 таблетки, 0,05 мг/сут). На фоне лечения состояние пациента улучшилось. В 2004 г. пациенту в связи с ухудшением самочувствия (стали беспокоить рвота, слабость, головные боли, потемнение кожного покрова, выпадение волос) доза преднизолона была увеличена до 10 мг/сут, флудрокортизона (Кортинеффа*) - до 1 таблетки в сутки. В последующем пациент самостоятельно повысил дозу преднизолона до 6 таблеток в сутки. Обучение пациента по коррекции дозировок препаратов не проводилось.
В сентябре 2008 г., в возрасте 19 лет, впервые был госпитализирован в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с жалобами на прибавку массы тела (7 кг за 3 мес), появление стрий синюшного цвета на коже живота, поясничной области, зудящие высыпания на коже груди и конечностей, деформацию ногтевых пластинок рук и ног, снижение зрения, отеки стоп, боли в позвоночнике. Результаты лабораторных и инструментальных исследований, консультации специалистов представлены в табл. 2.2. В ходе инструментальных исследований были выявлены осложнения неадекватной глюкокортикоидной терапии (гастропатия и остеопороз), доза преднизолона была снижена до 7,5 мг/сут (5 мг утром и 2,5 мг в обед), флудрокортизона (Кортинеффа*)-до 0,05 мг/сут. В связи с диагностированным стероидным остеопорозом (Z- критерии в Li-Liv -3,8) рекомендован прием комбинированных препаратов кальция и витамина D. Данных о гипопаратиреозе, гипогонадизме в ходе госпитализации не получено.
В 2011 г. пациент с группой ожирения повторно поступил в отделение терапии с жалобами на слабость, снижение зрения, выпадение волос; данные симптомы по месту жительства расценены как декомпенсация надпочечниковой недостаточности, доза преднизолона была увеличена до 20 мг. Данные клинического, биохимического и гормонального анализов крови, инструментальные и лабораторные исследования представлены в табл. 2.2. По результатам исследований, учитывая данные эзофагогастродуоденоскопии, отсутствие абсолютных показаний к увеличению дозы преднизолона по месту жительства, доза препарата была снижена до 15 мг/сут, рекомендовано постепенное снижение дозы в амбулаторных условиях до 5-10 мг, флудрокортизон (Кортинефф*) по 0,05 мг, в связи с положительной динамикой денситометрии рекомендован профилактический прием препаратов кальция.
В 2013 г. вновь планово госпитализирован в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии». На момент госпитализации пациент принимал преднизолон по 12,5 мг/сут однократно утром, флудрокортизон (Кортинефф*) по 0,05 мг/сут утром.
При осмотре: невысокий рост пациента (157 см), бледно-розовые стрии на боковых поверхностях живота, ногти на руках и ногах исчерчены, утолщены и деформированы (рис. 2.20), волосяной покров головы - диффузная алопеция (рис. 2.21). В ротовой полости отмечается гипоплазия зубной эмали (рис. 2.22). Язык обложен белым налетом. Пациент состоит в браке, воспитывает троих детей (все девочки).
Таблица 2.2
Лабораторные и инструментальные исследования, консультации специалистов, сводные данные
|
Параметр |
2008 г. |
2011 г. |
2013 г. |
Единица измерения |
Референсный интервал |
|
Общеклинический анализ крови |
|||||
|
Эритроциты |
4,9 |
4,4 |
4,54 |
1012/л |
4,3-5,8 |
|
Гемоглобин |
150 |
133 |
140 |
г/л |
132,0-172,0 |
|
Гематокрит |
44,4 |
39,8 |
39,8 |
% |
40-50,9 |
|
Биохимический анализ крови |
|||||
|
Глюкоза |
4,3 |
4,3 |
4,7 |
ммоль/л |
3,1-6,1 |
|
Белок общий |
73,2 |
70,6 |
74 |
г/л |
64,0-83,0 |
|
Холестерин общий |
5,8 |
5,5 |
5,7 |
ммоль/л |
3,3-5,2 |
|
Триглицериды |
1,1 |
0,8 |
0,9 |
ммоль/л |
0,1-1,7 |
|
Креатинин |
76 |
75 |
73,7 |
мкмоль/л |
63,0-110,0 |
|
Аланинаминотрансфераза (АЛТ) |
35,6 |
28 |
10 |
ЕД/л |
0,0-55,0 |
|
Аспартатаминотрансфераза (АСТ) |
20,7 |
17,3 |
16 |
ЕД/л |
5,0-34,0 |
|
Кальций общий |
2,55 |
2,4 |
2,55 |
ммоль/л |
2,1-2,55 |
|
Кальций ионизированный |
1,19 |
1,1 |
1,18 |
ммоль/л |
1,03-1,29 |
|
Фосфор |
2,04 |
1,3 |
1,25 |
ммоль/л |
0,74-1,52 |
|
Билирубин общий |
8,6 |
11,6 |
9,8 |
мкмоль/л |
3,4-20,5 |
|
Гормональное исследование |
|||||
|
ТТГ |
0,6 |
0,69 |
1,6 |
мЕД/л |
0,25-3,5 |
|
ЛГ |
3,5 |
5,9 |
- |
ЕД/л |
2,2-11 |
|
ФСГ |
3,6 |
4,0 |
- |
ЕД/л |
1,6-9,7 |
|
Паратиреоидный гормон (ПТГ) |
16,7 |
16,8 |
- |
Пг/мл |
15-65 |
|
Активность ренина плазмы |
2 |
6,0 |
2,8 |
нг/мл/ч |
1,9-6,0 |
Окончание табл. 2.2
|
Параметр |
2008 г. 2011 г. |
2013 г. |
Единица измерения |
Референсный интервал |
|
Тестостерон 41,5 28 |
25,7 |
нмоль/л 11,0-33,5 |
||
|
Инструментальные исследования |
||||
|
Метод исследования |
2008 г. |
2011 г. 2013 г. |
||
|
Эзофагогастродуоденоскопия |
Эрозивный антральный гастрит с признаками диапедезного кровотечения. Гастропатия на фоне приема стероидных препаратов |
Кандидоз пищевода. Эрозивный антральный гастрит с признаками обострения. Эрозивный буль-бит. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, обострение |
Кандидозный эзофагит, гастроэзофаге-альная реф-люксная болезнь, эрозивный эзофагит I стадии, поверхностный гастрит без признаков обострения (рис. 2.23) |
|
|
Денситометрия (Z- критерии в поясничном отделе позвоночника Li-Liv, проксимального отдела левой бедренной кости) |
-3,8; -1,5 |
-2,2; -0,6 |
-1,8; 0,6 |
|
|
УЗИ надпочечников |
Надпочечники: правый размером 2,0x1,0 см, толщина ножек - 0,1 см, левый не определяется. Объемных образований не выявлено |
Надпочечники с обеих сторон визуализируются фрагментарно, не увеличены. Объемных образований нет |
Не проводилось |
|
|
Консультация офтальмолога |
Начальная осложненная катаракта обоих глаз. Сложный миопический астигматизм |
Миопия слабой степени. Осложненная катаракта. Возможно проведение факоэмульсификации и имплантации интраокулярной линзы |
||
Рис. 2.20. Онихомикоз ногтей рук пациента Х.
Рис. 2.21. Диффузная алопеция у пациента Х.
Рис. 2.22. Дисплазия зубной эмали
Рис. 2.23. Эндоскопическая картина при эзофагогастродуоденоскопии пациента Х. Кандидозный эзофагит
Таким образом, в ходе обследования на основании выполненного биохимического анализа, а именно нормальных показателей фосфорно-кальциевого обмена, вновь исключено наличие гипопаратиреоза (одного из классических компонентов АПС 1-го типа). По данным гормонального исследования, подтверждено отсутствие гипотиреоза (уровень ТТГ - 1,6 мЕД/л) и гипогонадизма (уровень тестостерона - 25,7 нмоль/л). Данных о нарушении углеводного обмена также не получено, уровень глюкозы - в пределах референсных значений. Оценка адекватности дозы заместительной терапии минералокортикоидами проводилась по уровню активности ренина в плазме; учитывая его нормальные значения, доза флудрокортизона (Кортинеффа*) не менялась (0,05 мг/сут). Что же касается заместительной глюкокортикоидной терапии, пациенту ввиду большей физиологичности рекомендована замена преднизолона гидрокортизоном (Кортефом*) в эквивалентной дозе [12,5 мг преднизолона соответствует 50 мг гидрокортизона (Кортефа*) в сутки], а также, учитывая выраженную слабость в течение дня, изменена схема приема препарата: вместо однократного рекомендован троекратный прием гидрокортизона (Кортефа*) - 30 мг утром, 10 мг в обед, 10 мг вечером. В ходе обследования было впервые выполнено генетическое исследование, по результатам которого подтверждено наличие частой для российской популяции мутации R257X в гене AIRE в гетерозиготном состоянии. Для поиска второй мутации необходимо продолжить секвенирование других экзонов.
В последние годы в мире наряду с генетическим проводится исследование уровня антител к ω-интерферону, определение которого позволяет подтвердить диагноз АПС 1 -го типа даже на доклинической стадии. В 2006 г. A. Meager опубликовал результаты исследований, в которых показано, что антитела к ω-интерферону являются высокоспецифичными для АПС 1 -го типа и могут служить основным диагностическим маркером этого заболевания.
У пациента выявлено наличие высокого титра антител к ω- и а2-интерферонам. Исследование проводилось в лаборатории Университета Бергена (prof. Eystein S.H. и Breivik L. Department of Clinical Science, University of Bergen). Учитывая наличие двух основных компонентов АПС 1го типа (хронического кожно-слизистого кандидоза и первичной надпочечниковой недостаточности), высокий уровень антител к ω-и а2-интерферонам, диагноз АПС 1 -го типа не вызывает сомнения. Жалобы пациента на боли в области сердца носят реактивный характер, вероятнее всего, обусловлены патологией желудочно-кишечного тракта, а именно грибковым поражением пищевода. Пациенту назначена противогрибковая терапия (дифлюкан по 50 мг в течение 7 дней, затем по 150 мг 1 раз в неделю, а также нольпаза по 20 мг 1 раз в сутки). Всегда следует помнить о возможном влиянии вышеуказанных препаратов на биодоступность глюкокортикоидов при их одновременном использовании внутрь и учитывать возможное снижение биодоступности при подборе дозировки. Кроме того, ввиду выраженного поражения ногтевых пластин на руках и ногах пациенту рекомендована консультация миколога для решения вопроса об удалении измененных ногтевых пластинок. По результатам контрольной денситометрии на фоне редуцирования дозы глюкокортикоидных препаратов в течение нескольких лет, периодического приема комбинированного препарата кальция и витамина D отмечается выраженная положительная динамика по увеличению минеральной плотности кости (МПК) позвоночника и проксимального отдела бедренной кости, что требует дальнейшего проведения терапии препаратами кальция в сочетании с витамином D.
После комплексного обследования, на основании полученных данных окончательный клинический диагноз был сформулирован следующим образом.
Основной: «АПС 1-го типа: первичная хроническая надпочечниковая недостаточность, компенсация; кожно-слизистый кандидоз (кандидозный эзофагит, кандидоз ногтевых пластинок); дисплазия зубной эмали, диффузная алопеция. Стероидная остеопения».
Сопутствующие заболевания: «Эрозивный эзофагит I стадии. Поверхностный гастрит вне обострения. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки вне обострения. Осложненная катаракта обоих глаз. Миопия слабой степени. Сложный миопический астигматизм».
Обсуждение
Описанный клинический пример пациента Х. демонстрирует один из вариантов течения АПС 1 -го типа. Известно, что продолжительность жизни в Финляндии пациентов с АПС 1 -го типа в среднем около 40 лет за счет ранних смертей, но достигает и 60-70 лет. В других случаях, особенно при присоединении аутоиммунного поражения печени с развитием цирроза, апластической анемии, продолжительность жизни пациентов может не достигать 30 лет. Хотелось бы отметить, что у данного пациента все его жалобы расценивались как проявления декомпенсации хронической надпочечниковой недостаточности. Повышение дозировки глюкокортикоидных препаратов свыше заместительных доз привело к развитию стероидного остеопороза и гастропатии, а также, возможно, ухудшило течение системного микоза. К сожалению, пациент проживает в отдаленном регионе и постоянно у эндокринолога не наблюдается. В ходе последней госпитализации была выявлена декомпенсация кандидоза, что потребовало систематического приема противогрибковой терапии. При кандидозе у пациентов с АПС 1 -го типа препаратами выбора являются флюконазол (предлагаются следующие схемы: по 50 мг 7 дней, затем 150 мг 1 раз в неделю в течение 2 мес, курс - 1-2 раза в год), местно при поражении ногтей - лоцерил (экзодерил), лак для ногтей, в качестве профилактики - полоскание ротовой полости раствором хлоргексидина 2 раза в день.
Гипогонадизм - достаточно частый компонент АПС 1-го типа, который является основной причиной бесплодия. У данного пациента отсутствуют клинические признаки гипогонадизма, как упоминалось выше, он состоит в браке и имеет троих детей, генетическое исследование у которых не проводилось, в настоящее время клинических симптомов АПС у девочек нет. Хотя АПС 1 -го типа - моногенное заболевание, в литературе описаны и семейные случаи, так что при планировании семьи пациентам могут быть рекомендованы консультация генетика и исследование мутаций гена AIRE партнера для минимизации риска рождения в семье ребенка с такой тяжелой патологией. Косметические дефекты пациентов (алопеция, кандидоз ногтевых пластинок), безусловно, приводят к снижению самооценки и качества жизни, о чем в литературе появляется все больше данных. Нельзя забывать о высокой распространенности дисплазии зубной эмали, что требует длительного лечения и протезирования у ортодонтов.
Несмотря на то что манифестация АПС 1-го типа приходится, как правило, на ранний детский возраст, развитие различных компонентов данного синдрома возможно на протяжении всей жизни. Таким образом, пациенты с диагностированным АПС 1-го типа нуждаются в динамическом наблюдении у эндокринологов не только для подбора адекватной заместительной терапии, но и для раннего своевременного выявления новых компонентов, оценки необходимости привлечения смежных специалистов, что в конечном счете должно приводить к улучшению качества и продолжительности их жизни. Стоит отметить, что с возрастом могут развиваться и различные неаутоиммунные заболевания, однако зачастую все симптомы воспринимаются специалистами как декомпенсация надпочечниковой недостаточности, что в конечном счете приводит к неадекватному повышению доз глюкокортикоидных препаратов и присоединению осложнений после такой терапии. К сожалению, объективных лабораторных признаков медикаментозной компенсации надпочечниковой недостаточности не существует, однако настороженность должна быть не только в отношении недостаточной дозировки заместительной терапии, но и ее неадекватного завышения. На сегодняшний день в мире разрабатываются алгоритмы скрининга различных компонентов заболевания, включающие периодическое определение органоспецифических антител и динамическое наблюдение за пациентами с АПС 1 -го типа. Безусловно, существует необходимость создания российского междисциплинарного консенсуса по ведению этой группы пациентов детского и взрослого возраста.
Список литературы
1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Эндокринология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР- Медиа, 2013.
2. Sperling M.A. Pediatric Endocrinology. 2nd ed. Philadelphia: Saunders, 2002. P. 416-417, 423.
3. Орлова Е.М. Генетические основы и клинические варианты аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 типа: дис. ... канд. мед. наук. М., 2005.
4. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.
5. Meager A., Visvalingam K., Peterson P., Moll K. et al. Anti-interferon autoantibodies in autoimmune polyendocrinopathy syndrome type 1 // PloS Med. 2006. Vol. 3. P. 1154-1164.
6. Kahaly G.J. Polyglandular autoimmune syndromes // Eur. J. Endocrinol. 2009. Vol. 161. P. 11-20.