Дэниель У. Койн, Дерек С. Ларсон и Джеймс А. Делмез
У пациентов на диализе имеются системные нарушения минерально-костного обмена. В попытках коррекции данных нарушений обычно применяют ряд лекарственных средств: фосфат-биндеры, активные производные витамина D и сенсибилизаторы рецепторов кальция. Также нередко необходимы диетические ограничения, направленные на уменьшение количества абсорбируемого фосфора. Чтобы понять, как регулировать минерально-костные нарушения (МКН) при хронической болезни почек (ХБП), важно понимать патофизиологию этого процесса.
I. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ. На ранних стадиях ХБП в поддержании гомеостаза кости в основном участвуют 3 гормона: FGF231, кальцитриол (также известный как 1,25D3 или 1,25-дигидроксихолекальциферол) и паратиреоидный гормон (ПТГ). Эти гормоны, взаимодействуя с кальцием, фосфором и в меньшей степени с магнием, обеспечивают адекватную абсорбцию минералов из кишечника, экскрецию их почками и оптимальные условия для минерализации и ремоделирования кости.
По мере ухудшения функции почки теряют способность поддерживать гомеостаз минеральных веществ и нормальный обмен кости. Основной проблемой становится поддержание экскреции фосфатов, поступающих с пищей. Снижение количества функционирующих нефронов приводит к увеличению нагрузки фосфатами, фильтруемой каждым действующим нефроном. С целью повысить экскрецию фосфата и избавиться от этой дополнительной фосфорной нагрузки возрастает уровень гормона FGF23 (фактора роста фибробластов 23). FGF23, продуцируемый остеоцитами, угнетает функцию клеток почечных канальцев, посредством воздействия на Клото-FGF - рецепторный комплекс. FGF23 стимулирует фосфатурию за счет уменьшения экспрессии и снижения активности натрийфосфатных котранспортеров в почечных канальцах. Эти транспортеры в норме обеспечивают реабсорбцию профильтровавшегося фосфора, соответственно, их подавление повышает экскрецию фосфора каждым нефроном, снижая перегрузку фосфором.
Вторым гормоном, вовлеченным в поддержание минерально-костного обмена, является кальцитриол. Кальцитриол синтезируется организмом в три этапа. Первый происходит в коже под воздействием ультрафиолетового излучения, преобразуя гидроксихолестерин-7 в холекальциферол (витамин D3). Холекальциферол представляет собой неактивный стероидный прогормон; его частичная активация происходит после гидроксилирования стероидного кольца в позиции 25 в печени. Этот так называемый 25-D3 полностью активируется на третьем этапе после гидроксилирования стероидного кольца в 1 позиции. Заключительный этап гидроксилирования может происходить локально в различных тканях, но основное место синтеза 1,25-D3 ферментом 1-а гидроксилаза - почечные канальцы. Другое название 1,25-D3 - кальцитриол. Кальцитриол влияет на минеральный обмен несколькими путями. Он увеличивает всасывание кальция и фосфора в кишечнике, усиливает реабсорбцию кальция почками и подавляет синтез ПТГ в паращитовидных железах. Кроме того, кальцитриол способствует минерализации кости.
1 FGF23 - fibroblast growth factor 23, фактор роста фибробластов 23.
На ранних стадиях ХБП уровень кальцитриола снижается. Считается, что это происходит двумя путями: 1) повышение уровня FGF23, обусловленное необходимостью повысить экскрецию фосфора каждым нефроном, угнетает фермент 1-а гидроксилазу в почечных канальцах, это блокирует преобразование 25-D3 в 1.25- D3; 2) конверсия 25-D3 в 1,25-D3 снижается из-за уменьшения количества функционирующей почечной массы. Дефицит 1,25-D3 на ранних стадиях ХБП в какой-то степени является компенсаторным, так как замедление синтеза кальцитриола ведет к снижению абсорбции фосфатов в кишечнике, а это, в свою очередь, снижает нагрузку на оставшиеся нефроны при экскреции фосфатов. Снижение уровня 1,25-D3 уменьшает абсорбцию кальция в кишечнике, а высокий уровень фосфора в сыворотке непосредственно ведет к снижению уровня кальция. Поэтому небольшая гипокальциемия нередко наблюдается при средней и тяжелой стадиях ХБП.
Третий гормон, участвующий в минеральном обмене, - паратиреоидный гормон (ПТГ). Это пептид, состоящий из 84 аминокислот, первичное связывание которого с рецептором определяется N-концевым участком молекулы с обязательным наличием двух первых аминокислот. Основным стимулятором секреции ПТГ является гипокальциемия за счет действия на кальций-чувствительные рецепторы паращитовидной железы. Одна из основных функций данного гормона состоит в поддержании уровня кальция. С этой целью действие ПТГ осуществляется несколькими путями: 1) ПТГ снижает реабсорбцию фосфата в почках, увеличивая экскрецию фосфора с мочой. Это приводит к снижению фосфора в сыворотке, вызывая повышение кальция; 2) ПТГ стимулирует активность почечной 1-а гидроксилазы, превращающей 25-D3 в 1,25-D3, соответственно увеличивается количество кальцитриола и больше кальция абсорбируется через кишечник; 3) ПТГ повышает скорость ремоделирования кости, высвобождая кальций из кости. Следует заметить, что хотя как ПТГ, так и FGF23 повышают выведение фосфора почками, они обладают противоположным действием на почечный энзим, производящий 1.25- D3. По механизму обратной связи секреция ПТГ ингибируется ферментом 1.25- D3 путем воздействия на рецепторы кальцитриола в паращитовидных железах. Эта петля обратной связи может быть использована в физиологии и фармакологии для подавления секреции ПТГ с помощью кальцитриола и его различных аналогов. Наконец, секреция ПТГ также стимулируется высоким содержанием фосфора в сыворотке.
По мере снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и уменьшения содержания 1,25-D3 снижается абсорбция кальция и фосфора в кишечнике, тем самым помогая поддерживать минеральный гомеостаз. Конечный эффект изменений содержания FGF23, кальцитриола и ПТГ в процессе прогрессирования уремии состоит в том, чтобы поддерживать кальций и фосфор на нормальном уровне, вплоть до 4-й и 5-й стадий ХБП. Однако комплексное воздействие снижения 1,25-D3, гипокальциемии и гиперфосфатемии стимулирует секрецию ПТГ и вносит вклад в прогрессирование гиперпаратиреоза. С переходом ХБП в терминальную стадию и началом диализа эта стройная система гомеостаза нарушается, приводя к росту FGF23 и ПТГ, стабильно низкому уровню кальцитриола, гиперфосфатемии, и сниженному уровню кальция.
Ниже показано, что эти гормональные изменения оказывают неблагоприятное влияние на физиологию кости. Гиперфосфатемия, распространенная у диализных пациентов, способствует развитию гиперпаратиреоза и поражению костей и может оказывать влияние на развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний. Высокий уровень фосфора в сыворотке может способствовать нарушению минерализации кости и усугублять кальцификацию сосудов и других тканей. Высокий уровень FGF23, вызванный гиперфосфатемией и другими факторами, способствует гипертрофии левого желудочка у животных в экспериментальных моделях.
II. КОНТРОЛЬ ГИПЕРФОСФАТЕМИИ. Нормальное содержание фосфора в сыворотке составляет от 2,7 до 4,6 мг/дл (0,9-1,5 ммоль/л). У пациентов на диализе KDIGO рекомендует стараться поддерживать уровень фосфора на нормальном уровне на основании того, что, согласно обсервационным данным, хороший контроль фосфатов улучшает прогноз. Кроме того, данные исследований на животных показывают, что гиперфосфатемия стимулирует гиперпаратиреоз и способствует кальцификации сосудов. В клинической практике большинство врачей и диетологов стараются поддерживать преддиализный фосфор в пределах 3,0-5,5 мг/дл (1,0-1,8 ммоль/л).
Гиперфосфатемия практически неизбежна у диализных пациентов с анурией, поскольку пул фосфора, выводимого 3-разовым диализом, составляет лишь часть фосфатов, поступающих с пищей. По этой причине почти всем пациентам с программой гемодиализа 3 раза в неделю, если они находятся на обычном питании, показаны какие-либо фосфатсвязывающие препараты (фосфат-биндеры) и ограничение фосфора в диете.
Гипофосфатемия нехарактерна для пациентов, получающих стандартный 3-разовый диализ, и обычно является следствием значительного снижения потребления пищи, если только причина не кроется в ошибке при взятии крови для анализа (например, проба взята после, а не до диализатора) или в чрезмерном потреблении фосфат-биндеров. У пациентов, имеющих постоянную преддиализную гипофосфатемию в отсутствие приема фосфат-связывающих препаратов, как правило, снижено потребление белка, и они нуждаются в консультации диетолога для коррекции диеты с целью увеличить в ней долю белка и фосфора. Использование пищевых добавок с фосфором показано, если уровень фосфора в сыворотке сохраняется менее 3,0 мг/дл (1,0 ммоль/л), к примеру, добавку К phos neutral, содержащую 8 ммоль (250 мг) фосфора, 13 ммоль натрия и 1,1 ммоль калия, назначают, начиная с 1 таблетки ежедневно.
А. Ограничения в питании. Ограничение потребления фосфатов в рационе от 800 до 1200 мг в день является ключевым фактором контроля фосфора. Неорганические фосфаты, добавляемые в качестве консервантов и усилителей вкуса в готовые пищевые продукты, усваиваются гораздо легче, чем фосфор из натуральной пищи (Gutekunst, 2011). Постоянное обучение пациентов основным принципам питания является самым лучшим способом формирования и сохранения правильных пищевых привычек. Продукты с высоким содержанием фосфора приведены в табл. 36.1 и Приложении В (Мое, 2011; Gutekunst, 2011). Хотя количество фосфора в рационе связано с содержанием белков, фосфор легче абсорбируется из животного, чем из растительного белка (Мое, 2011).
Таблица 36.1
Продукты с большим содержанием фосфора3
Молочные продукты (молоко, йогурт, сыр)
Органическое и обработанное мясо
Фасоль/горох
Орехи/семечки
Цельнозерновой хлеб, отруби и крупы
Многие безалкогольные напитки (особенно кола)
См. также Приложение В.
_____
B. Выведение фосфора диализом. Независимо от преддиализного уровня за одну процедуру выводится около 800 мг фосфора. Применение высокопроницаемых диализаторов, увеличение площади мембраны и применение гемодиафильтрации могут повысить клиренс фосфора в очень небольшой степени (Реппе, 2010). Наиболее значимым фактором, влияющем на выведение фосфора, является недельное диализное время. В отличие от мочевины, концентрация которой снижается на протяжении всей процедуры, уровень фосфора через час от начала диализа стабилизируется на определенном сниженном уровне. В этом выведение фосфора диализом схоже с удалением средних молекул, когда увеличить клиренс можно только путем удлинения процедуры. Кратность диализа имеет дополнительный эффект на удаление фосфора, поскольку в первый час диализа уровень фосфора выше, чем в оставшееся время. В среднем для поддержания преддиализного фосфора ниже 4,5 мг (1,45 ммоль/л) без назначения фосфат-биндеров пациенту необходимо 24-28 часов диализа в неделю. Пациентам, получающим частые и длительные ночные диализы с недельным временем более 24-28 часов, как правило, необходимо добавлять фосфор в диализирующий раствор для профилактики гипофосфатемии.
На перитонеальном диализе выводится около 300 мг фосфора в сутки (ПАПД с 4 обменами по 2 литра). Это также значительно меньше, чем абсорбируется из рациона, поэтому большинству пациентов на перитонеальном диализе показано применение фосфат-биндеров.
C. Остаточная функция почек. Остаточная функция почек вносит значительный вклад в выведение фосфатов, поэтому пациентам с объемом мочи >500 мл в сутки обычно требуется значительно меньше фосфат-биндеров, и преддиализный уровень фосфора у них ниже, чем у пациентов с анурией (Реппе, 2011).
D. Фосфат-биндеры. Фосфатсвязывающие препараты в сочетании с диетическими ограничениями играют большую роль в контроле фосфора. Они связывают фосфор в желудочно-кишечном тракте путем формирования нерастворимого комплекса или путем соединения его со смолой. Несмотря на диетические ограничения и адекватный гемодиализ, около 90% диализных пациентов для контроля гиперфосфатемии нуждаются в приеме пероральных фосфатсвязывающих препаратов. Согласно последним обсервационным данным, кроме простого снижения фосфора прием фосфат-биндеров коррелирует с улучшением выживаемости и улучшением статуса питания у пациентов на гемодиализе (Lopes, 2012; Cannata-Andia, 2013).
В табл. 36.2 приведены данные о наиболее используемых фосфатсвязывающих препаратах. Доступны два вида фосфат-биндеров: кальцийсодержащие (карбонат кальция, ацетат кальция) и не содержащие кальций (севеламер, лантан, карбонат магния, комплекс железа оксигидроксида-сахарозы, цитрат трехвалентного железа и соединения, содержащие алюминий).
1. Эквивалентная доза фосфат-биндеров. Используя данные различных сравнительных исследований, можно примерно установить эквивалентную дозу для разных фосфат-биндеров по отношению к связывающей способности карбоната кальция (Daugirdas, 2011). Эта так называемая фосфатсвязывающая эквивалентная доза препарата (ФСЭД) позволяет сопоставить дозы у пациентов, принимающих разные препараты или несколько фосфат-биндеров одновременно. В США для пациентов на диализе с минимальной остаточной функцией почек средняя ФСЭД составляет 6 г/сут (Daugirdas, 2012). Это означает, что таким пациентам потребовалось бы 6 граммов карбоната кальция в день для контроля уровня фосфора. Пациентам с существенной остаточной функцией почек и некрупным пациентам требуется несколько меньшая ФСЭД, примерно 4-5 граммов в день; то же для женщин, поскольку они, как правило, едят меньше мясных продуктов, богатых фосфором, чем мужчины.
2. Нагрузка кальцием в связи с приемом кальцийсодержащих фосфат-биндеров. Ацетат кальция, содержащий лишь 25% элементарного кальция, примерно аналогичен по эффективности карбонату кальция (40% кальция) в соотношении грамм на грамм. Таким образом, доза карбоната кальция для сравнительно крупного пациента с анурией составила бы 6,0 г/сут и 0,4 х 6,0 = 2,4 г элементарного кальция в день. Это значительно превышает максимальную дозу общего кальция, рекомендуемую KDOQI2 и KDIGO3. При использовании ацетата кальция нагрузка кальцием несколько меньше: 0,25 х 6,0 = 1,5 г в день. Согласно рекомендациям KDOQI, это верхний предел ежедневного поступления кальция, как из пищи, так и из фосфатсвязывающих препаратов. В связи с этим многие пациенты сочетают прием кальцийсодержащих и бескальциевых фосфат-биндеров.
Другой стратегией является сочетание соединений магния и кальция для связывания фосфора. В США магнебинд, смесь магния и карбоната кальция, продается как пищевая добавка и иногда используется в качестве фосфат-биндера. В Европе препарат, в состав которого входит карбонат магния и ацетат кальция, осварен, одобрен для использования в качестве фосфат-биндера на основании успешных клинических испытаний (de Francisco, 2010). Как показано в табл. 36.3, 6 г/сут эквивалентной фосфатсвязывающей дозы осварена ассоциированы с нагрузкой кальцием всего 0,5 г/сут. В дополнение к ограничению количества абсорбируемого кальция магнийсодержащие фосфат-биндеры обладают еще, по крайней мере, двумя потенциальными преимуществами: 1) магний является фактором, препятствующим кальцификации, и может замедлять сосудистую кальцификацию у диализных пациентов, хотя доказательства этому скудны (Spiegel, 2009); 2) у диализных пациентов с более высоким уровнем магния есть тенденция к снижению смертности, хотя неясно, необходимы ли добавки магния при достижении его физиологического уровня. Также при приеме магнийсодержащих препаратов у диализных пациентов возможна перегрузка магнием, и это требует внимания.
2 Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (Рекомендации экспертов национального почечного фонда США)
3 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (Международные рекомендации экспертов)
Таблица 36.2
Фосфат-биндеры
Эквивалентная доза РА21 рассчитана на основании единственного рандомизированного исследования (сравнение с севеламером) (Floege, 2014), и таким образом, не столь точна, как для других препаратов, протестированных в большем количестве исследований.
Данные о цитрате железа представлены на основании единственного клинического контролируемого исследования (сравнение с севеламером и ацетатом кальция) (Lewis, 2014); в США Осварен недоступен.
a Каждая таблетка содержит 435 мг карбоната магния и 235 мгацетата кальция.
b Таблетки продаются исходя из веса лантана, а не карбоната лантана.
Более эффективным методом решить проблему абсорбции кальция из фосфатсвязывающих препаратов является применение фосфат-биндеров, не содержащих кальций. Рекомендуется избегать кальций содержащих фосфат-биндеров в лечении пациентов, уже имеющих сосудистую кальцификацию или входящих в группу риска. Это трудная задача, поскольку большинство диализных пациентов, особенно страдающих диабетом, имеют признаки кальцификации на рентгенограмме брюшной полости или при визуализации клапанов сердца.
3. Связь с приемом пищи. Фосфатсвязывающие препараты гораздо более эффективны, когда они применяются с пищей и когда их количество соответствует нагрузке фосфором при каждом конкретном приеме пищи (Schiller, 1989). Некоторые препараты требуют одновременного приема нескольких таблеток, в то же время увеличение размера таблеток для снижения их количества создает сложности в проглатывании. Некоторые фосфат-биндеры выпускались как жевательные таблетки или в виде порошка, которым можно посыпать еду.
III. ИЗБРАННЫЕ ФОСФАТСВЯЗЫВАЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ
А. Кальцийсодержащие. Часто применяются на начальном этапе лечения гиперфосфатемии в связи с хорошей связывающей способностью и низкой стоимостью. Они используются также в качестве источника кальция, если такая добавка кальция показана. Однако титрация дозы ограничена тем, что по рекомендациям KDIGO количество элементарного кальция в сутки не должно превышать 1,5 г. Кроме того, чтобы избежать положительного баланса кальция на диализе, концентрация кальция в диализирующем растворе должна составлять от 2,25 до 2,5 мЭкв/литр (1,12-1,25 ммоль). Одновременное назначение препаратов кальция и витамина D предрасполагает к гиперкальциемии приблизительно у 50% пациентов, такая практика требует тщательного контроля (Schaefer, 1992).
1. Карбонат кальция (40% элементарного кальция) доступен в виде нескольких препаратов с разными дозировками, включая: TUMS (200 мг элементарного кальция в табл.), caltrate (240 мг элементарного кальция в табл.) и Os-Cal 500 (500 мг элементарного кальция в табл.). Обычно начальная доза составляет 1-2 таблетки на прием пищи. Однако потребление более 1,5 г элементарного кальция в сутки ведет к избыточной нагрузке кальцием и риску гиперкальциемии, поэтому часто не удается контролировать фосфор только при помощи карбоната кальция без значительного превышения максимально рекомендованных доз.
Карбонат кальция обычно доступен в простой таблетированной форме для приема внутрь, хотя препарат под торговым названием TUMS выпускается в форме жевательных таблеток. Следует отметить, что карбонат кальция лучше диссоциирует в кислой среде, следовательно, его растворимость подавляется такими препаратами, как ингибиторы протонной помпы. Преимущество карбоната кальция в его легкой доступности и низкой стоимости. Наиболее частые побочные эффекты включают гиперкальциемию, запоры и тошноту.
2. Ацетат кальция (PhosLo, 25% элементов кальция) выпускается в таблетках 667 мг (169 мг элементарного кальция), рекомендуемая начальная доза - 2 таблетки на каждый прием пищи. Для достижения необходимого контроля гиперфосфатемии необходима титрация в возрастающей дозе, с этой целью дозу повышают каждые две-три недели до достижения 1,5 г/сут элементарного кальция. Эффективность карбоната и ацетата кальция сопоставима, однако поскольку карбонат содержит 40% кальция, а ацетат - 25%, использование кальция ацетата ассоциировано с меньшей кальциевой нагрузкой. Тем не менее для фактического достижения ФСЭД 6 г/сут применение только ацетата кальция приведет к потреблению тех же самых 1,5 г в день элементарного кальция. Препарат назначают в таблетках для приема внутрь, наиболее частые осложнения - гиперкальциемия, тошнота и запоры.
B. Севеламера карбонат (Renvela; Селамерекс) - это фосфат-биндер, не содержащий алюминия и кальция, связывающий фосфор в кишечнике за счет ионного обмена и гидрогенного связывания. Препарат доступен в форме капсул по 400 и 800 мг, стартовая доза 800-1600 мг 3 раза/сут во время еды. Максимальная доза до 13 г/сут, хотя это значительно увеличивает медикаментозную и финансовую нагрузку на пациента. Прием другие препаратов должен быть рекомендован за час до или через 3 часа после применения Севеламера. Основным преимуществом Севеламера является отсутствие кальция, что позволяет назначать его пациентам, предрасположенным к гиперкальциемии, и тем, кто достиг предела кальциевой нагрузки. Благоприятные плейотропные и противовоспалительные эффекты Севеламера опосредуются не только снижением липопротеидов низкой плотности (Rastogi, 2013).
Основные побочные действия препарата - тошнота, диарея, диспепсия и запоры. Применение Севеламера может вызывать гипокальциемию, которую лечат добавлением кальция.
C. Карбонат лантана (Fosrenol) доступен в США с 2005 года. Как трехвалентный катион лантан связывает фосфор ионной связью. Не содержит кальция и алюминия. Доступен в виде жевательных таблеток в дозах 250, 500, 750 и 1000 мг, таблетки можно делить. Стартовая доза составляет 500 мг 3 раза/сут с последующим увеличением по необходимости, но не более 1250 мг 3 раза в сутки. Лантан в кишечнике абсорбируется в крайне малом количестве, и на сегодняшний день не имеется данных о токсичности при его накоплении или неблагоприятном воздействии на метаболизм костной ткани (Hutchison, 2009). Основные побочные эффекты аналогичны другим фосфат-биндерам и связаны с дискомфортом в кишечнике. Выпуск в виде жевательных таблеток удобен пациентам с большим количеством принимаемых медикаментов, но затруднен для тех, кто имеет проблемы со здоровьем зубов. В большом проспективном, рандомизированном многоцентровом Европейском исследовании сравнивали эффективность карбоната лантана и карбоната кальция. Контроль за фосфором был аналогичным в обеих группах, но частота гиперкальциемии в группе, принимавшей карбонат лантана, была значимо меньше, что делает его особенно полезным для пациентов с риском гиперкальциемии (Hutchison, 2005).
Лантан и Севеламер значительно дороже, чем другие доступные фосфат- биндеры. Хотя долгосрочная безопасность карбоната лантана ставилась под сомнение, последовательные отчеты через 1, 3 и 6 лет продемонстрировали удовлетворительный профиль безопасности (Hutchison, 2009).
D. фосфат-биндеры на основе магния/кальция. К ним относятся Магнебинд (карбонат магния + карбонат кальция) и Осварен (карбонат магния + ацетат кальция), одобренный для применения у диализных пациентов в Европе. Потенциальные преимущества и риски приема магния обсуждались выше.
E. Сахарозно-крахмальный комплекс оксигидроксида железа (РА21, или Велфоро). РА21 является железосодержащим фосфат-биндером, не содержащим кальция и алюминия. Препарат прошел 3-ю фазу клинических испытаний у диализных пациентов и был одобрен к использованию в США в 2013 году (Floege, 2014), а позже разрешен к применению в Евросоюзе и Российской Федерации. Он выпускается в форме жевательных таблеток по 500 мг; стартовая доза составляет 1,5 г в день (3 таблетки в сутки во время еды), максимальная рекомендованная доза - 3 г/сут. В отличие от цитрата железа, еще одного фосфат-биндера на основе железа, описанного ниже, при приеме Velphoro железо минимально абсорбируется в кишечнике.
F. Цитрат железа. Фосфат-биндер на основе железа, не содержит ни кальция, ни алюминия. Был одобрен для пациентов с хронической болезнью почек (ХБП 3-5) и для пациентов с ХБП 5Д в Японии (Yokoyama, 2014а, 2014b) и США в 2014 году на основании результатов 3-й фазы 52-недельного клинического исследования (Lewis, 2014). Выпускается в форме таблеток, содержащих 210 мг трехвалентного железа на 1 г цитрата железа, максимальная доза - 12 таблеток в сутки (2,5 г трехвалентного железа). Пациенты, получавшие цитрат железа, демонстрировали как значительное улучшение показателей обмена железа (% насыщения трансферрина, ферритин), так и снижение (до 50%) потребности во внутривенном железе по сравнению с контрольной группой. Также на 24% снижалась потребность в ЭСА при сохранении уровня гемоглобина. Дозы и сравнительная фосфорсвязывающая способность препарата показаны в табл. 36.2 и 36.3. Цитрат железа может быть полезен для пациентов с гиперфосфатемией и дефицитом железа. Однако для пациентов с перегрузкой железом препарат не является оптимальным выбором.
G. Карбонат и гидроксид алюминия. Фосфат-биндеры на основе алюминия были основными препаратами для лечения гиперфосфатемии вплоть до середины 80-х, когда обнаружилось, что накопление алюминия до токсического уровня приводит к гематологическим, неврологическим и костным осложнениям. Следовательно, эти препараты больше не должны применяться постоянно. Терапия фосфат-биндерами, содержащими алюминий, допустима на короткий период для снижения кальций-фосфорного произведения у пациентов с тяжелым течением вторичного гиперпаратиреоза и/или конкурентной гиперкальциемией. Кроме того, эти препараты по-прежнему являются важным инструментом для контроля гиперфосфатемии в развивающихся странах (Mudge, 2011). Одновременный прием цитрата (раствор Шольца, цитрат кальция, фруктовые соки, Алка-Зельтцер) значительно усиливает абсорбцию алюминия и может привести к острой алюминиевой нейротоксичности.
H. Использование более одного фосфатсвязывающего препарата. Комбинированная терапия различными фосфат-биндерами может быть эффективна и экономически выгодна. Схема подбирается индивидуально для каждого пациента. При этом следует учитывать предпочтения пациентов, переносимость препаратов и финансовые соображения. Также должна учитываться суммарная суточная нагрузка элементарным кальцием и магнием. Сочетание кальцийсодержащих и бескальциевых фосфат-биндеров может обеспечить целевой уровень фосфора без риска избыточного накопления кальция.
IV. ОПТИМИЗАЦИЯ СОДЕРЖАНИЯ КАЛЬЦИЯ СЫВОРОТКИ. Нормальный уровень кальция в сыворотке составляет 8,4-10,2 мг/дл (2,10-2,55 ммоль/л), и в соответствии с рекомендациями KDIGO, необходимо поддерживать преддиализный уровень общего кальция в этих пределах. У пациентов существует большая вариабельность точки set point, такой концентрации кальция в сыворотке, при которой секреция ПТГ составляет 50% от максимальной.
Кальций в крови находится в свободном (ионизированном) и связанном с белком состоянии. Общий кальций в стандартных лабораторных тестах отражает обе циркулирующие в крови формы. Кальций, связанный с белком, пропорционален концентрации альбумина, являющегося основным протеином, связывающим кальций. В среднем общий кальций снижается на 0,8 мг/дл при снижении альбумина на 1,0 г/дл (0,20 ммоль/л для каждых 1,0 г/л). Следовательно, при ги- поальбуминемии скорректированный уровень кальция вычисляется следующим уравнением:
Скорректированный кальций (в мг/дл) = общий кальций + (0,8 х (4,0 - альбумин [в г/дл]))
Скорректированный кальций (в ммоль/л) = общий кальций + (0,20 х (4,0 - альбумин [в г/л]))
У большинства начинающих диализ пациентов скорректированный и ионизированный кальций слегка снижен или на нижней границе нормы. Расчет скорректированного кальция применяется для определения уровня кальция у пациентов с гипоальбуминемией (повышен, в норме, понижен). К сожалению, скорректированный уровень кальция зависит от того, каким способом измеряется альбумин, и не более информативен, чем общий кальций в прогнозировании уровня ионизированного кальция (Gauci, 2008). Поэтому в практике диализа рекомендуется использовать уровень общего кальция, а анализ ионизированного кальция показан, когда результат может изменить лечение. В отличие от ранних рекомендаций KDOQI по костному метаболизму KDIGO не рекомендует в рутинной практике рассчитывать кальций с коррекцией на альбумин.
A. Гиперкальциемия. Обычно гиперкальциемия вызвана передозировкой кальцийсодержащих фосфат-биндеров и/или применением агонистов рецептора витамина D, увеличивающих абсорбцию кальция в кишечнике. Самый высокий уровень кальция обычно имеют пациенты с низким ПТГ, что является признаком адинамической болезни кости (см. ниже) и слабой способности костной ткани накапливать кальций. Прогрессирование гиперпаратиреоза с ростом большой массы автономно функционирующей паращитовидной ткани может быть причиной гиперкальциемии даже в отсутствие приема Са и витамина D. Такое состояние упоминается как третичный гиперпаратиреоз, или автономная нодулярная гиперплазия.
B. Гипокальциемия. Низкий уровень нескорректированного общего кальция часто обусловлен снижением альбумина в сыворотке. Также причиной может быть слабая абсорбция кальция в ЖКТ из-за дефицита витамина D, тяжелая гиперфосфатемия или лечение кальцимиметиками, например, цинакальцетом.
C. Концентрация кальция в диализирующем растворе. У большинства пациентов на хроническом гемодиализе концентрация кальция в диализирующем растворе должна быть 2,5 мЭкв/л (1,25 ммоль). Это обычно позволяет поддерживать нейтральный баланс кальция. С осторожностью допускается использование кальция 2,25 мЭкв/л (1,12 ммоль) для коррекции персистирующей гиперкальциемии или стимуляции секреции ПТГ у пациентов с низким ПТГ, поскольку применение раствора с низким уровнем кальция может провоцировать гиперпаратиреоз и вести к деминерализации костной ткани. Также использование раствора с очень низким уровнем кальция связано с повышением риска дисперсии интервала QTs и внезапной смерти (см. главу 11).
Для большинства пациентов на перитонеальном диализе концентрация кальция в перитонеальном растворе должна составлять 2,5 мЭкв/л (1,25 ммоль). Допустима концентрация 3,5 мЭкв/л (1,75 ммоль), но такой раствор резервируют для пациентов, имеющих хроническую гипокальциемию. Повышенная концентрация кальция в диализате, особенно в сочетании с приемом кальцийсодержащих фосфат-биндеров, создает постоянный положительный баланс кальция, подавляет ПТГ и может вызывать кальцификацию сосудов и тканей.
V. ОПТИМИЗАЦИЯ УРОВНЯ 25-D (25-ГИДРОКСИХОЛЕКАЛЬЦИФЕРОЛ). 25-D синтезируется в печени из холекальциферола и отражает запасы витамина D. У диализных пациентов часто снижен за счет недостаточного пребывания на солнце и соблюдения диеты для контроля уровня фосфора с ограничением молочных продуктов, обогащенных витамином D. Кроме того, дефицит витамина D выше у чернокожих пациентов, которые часто страдают непереносимостью лактозы и чья пигментация снижает образование витамина D под воздействием ультрафиолетового облучения. Тем не менее чернокожие пациенты, как оказывается, также имеют более низкий уровень D-связывающего белка в крови, что приводит к преобладанию биологически активного (свободного) гормона по отношению к связанному. Таким образом, дефицит витамина D у чернокожих пациентов не столь выражен, как показывают стандартные тесты.
Несмотря на потерю активности 1-альфа-гидроксилазы в почках, терапия дефицита пищевой формы витамина D необходима, поскольку этот фермент есть и в других тканях, которые вырабатывают кальцитриол для аутокринного и паракринного действия. Лечение витамином D, как показано, повышает уровень эндогенного кальцитриола, хотя и не до нормы (Jen, 2010). Цель терапии - насыщение витамином D и поддержание его на необходимом уровне. Запасы витамина D оцениваются путем определения 25(OH)D в крови. Уровень >30 нг/мл (>75 нмоль/л) считается нормальным, менее 30 нг/мл (<75 нмоль/л) требует лечения препаратами эргокальциферола и холекальциферола.
Принципы терапии при низком уровне 25-D в сыворотке различны в США и других странах. Наиболее логичным представляется назначение естественного предшественника 25-D, холекальциферола, соединения животного происхождения. Холекальциферол широко распространен в США как пищевая добавка, но он не одобрен FDA в качестве заместительной терапии. Поскольку нет рекомендованной суточной дозы, то прием 800-2000 ME холекальциферола в сутки представляется достаточным и безопасным. Эргокальциферол, растительный стерол, в США является лекарственным средством. С точки зрения структуры он несколько отличается от холекальциферола, но он гидроксилируется печенью в 25-м положении, затем дигидроксилируется в позиции 1-а, в результате превращаясь в биологически активное соединение (1,25-D2), схожее по действию с кальцитриолом. Эргокальциферол обычно называют витамином D2, а холекальциферол - витамином D3. Большинство (но не все) пробы уровня 25-D в сыворотке обнаруживают наличие соединений 25-D2 и 25-D3. Эргокальциферол назначают еженедельно или ежемесячно в больших дозах или ежедневно меньшими дозами, конкретная доза зависит от степени дефицита и веса пациента. Мы обычно назначаем 50 000 МЕ/мес. в течение 6 месяцев при уровне 15-20 нг/мл (37-72 нмоль/л) и 50 000 МЕ/нед. 2-3 месяца, а затем 50 000 МЕ/мес. при уровне <15 нг/мл (<37 нмоль/л). Пациентам с ожирением обычно требуются большие дозы или более длительный прием в связи с жирорастворимой природой витамина.
VI. БОЛЕЗНЬ КОСТИ ПРИ ХБП. Оборот кости в норме скоординирован, клетки остеобласты продуцируют новые белки костного матрикса (остеоид), который в дальнейшем минерализируется, а остеокласты вызывают резорбцию кости. Классификация ренальной остеодистрофии основана как на статических, так и на динамических гистологических показателях, полученных при биопсии подвздошной кости. Оценка биопсии на основании скорости оборота, минерализации и объема кости, так называемая система TMV6, предложена в качестве оптимального метода классификации ренальной болезни кости. Флуоресцентные метки, тетрациклин и демеклоциклин, откладываются вдоль линий минерализации. Введение в течение 1-3 дней, а затем через 2-3 недели позволяет определить скорость обновления костной ткани. Например, при высоком обороте кости расстояние между двумя метками будет увеличиваться. Минерализация оценивается на основании объема остеоида, удлинения времени созревания остеоида или увеличения отсрочки минерализации. Объем костной ткани подвержен наибольшей погрешности, поскольку при биопсии костная ткань берется только в одном месте. Наличие депозитов алюминия проверяется при помощи обработки образца солохром азурином.
А. Фиброзный остеит. Данная форма ренальной остеодистрофии возникает при стабильно высоком уровне ПТЕ Она характеризуется ускоренным образованием и резорбцией кости на фоне роста числа и активности остеобластов и остеокластов и усилением фиброза костного мозга. Тяжесть фиброзного остеита почти пропорциональна степени и длительности гиперпаратиреоза. Легкая форма фиброзного остеита более характерна для адинамической болезни (см. ниже), при которой прочность кости выше и менее выражены изменения минерального обмена. При тяжелом фиброзном остеите кость образуется так быстро, что не успевает правильно минерализироваться и структурироваться, что приводит к увеличению объема неминерализованного остеоида. Вместо упорядоченного пластинчатого рисунка формируются беспорядочные трабекулы коллагена. Минерализация такой «тканой» кости происходит больше за счет аморфного фосфата кальция, а не гидроксиапатита. Такая неупорядоченная кость больше подвержена переломам.
Основным симптомом тяжелой формы фиброзного остеита являются костные и суставные боли. Метастатическая кальцификация с отложением кальция вокруг суставов может вызывать острое воспаление суставов или боли и ограничение подвижности.
При умеренно выраженном фиброзном остеите рентгенологические признаки отсутствуют, но они всегда обнаруживаются при тяжелом заболевании. Поэтому диализным пациентам рентгенография костей обычно не рекомендована для диагностики формы ренальной остеодистрофии. Наиболее показательны при гиперпаратиреозе изменения костей на снимках кисти. Характерна потеря костной массы (резорбция кости) в субпериостальной зоне, наиболее выраженная с радиальной стороны второй и третьей фаланги пальцев. Могут также наблюдаться эрозивные изменения дистальных фаланг, что при тяжелой форме приводит к истончению (уплощению) ногтей и кончиков пальцев.
6 TMV—Turnover rate, Mineralization, and Volume
Последнее патогномонично для имеющегося или бывшего фиброзного остеита. Рентгенологические признаки костной резорбции могут наблюдаться в любых костях скелета, в том числе в костях черепа, что придает им характерный вид «соль с перцем», и в трубчатых костях, особенно в малых вертелах бедренных костей.
Для фиброзного остеита характерно беспорядочное ускоренное формирование костной ткани, которое на рентгеновских снимках выглядит как остеосклероз. Сцинтиграфия с технецием показывает усиленное поглощение изотопа костной тканью. Соотношение поглощения изотопа костной тканью/мягкими тканями повышается; однако это исследование обычно малоинформативно для диагностики фиброзного остеита.
B. Адинамическая болезнь кости. Адинамическая болезнь кости характеризуется уменьшением количества остеобластов и остеокластов и снижением или полным прекращением образования костной ткани, что выявляется при помощи тетрациклиновых меток. В отличие от остеомаляции толщина остеоида нормальная или снижена. Характерно снижение ПТГ менее 100 нг/мл (11 ммоль/л), низкие уровни специфичной костной фракции щелочной фосфатазы и небольшое повышение уровня ионизированного кальция. Плотность позвонков и периферических костей обычно в норме или снижена.
Причины развития гистологической картины адинамии кости неизвестны, но основную роль в этиологии заболевания у диализных пациентов играет постоянно сниженный уровень ПТГ. Предрасположены к адинамической болезни пожилые пациенты, женщины, диабетики и люди европеоидной расы. Кроме того, данная патология часто встречается у пациентов на перитонеальном диализе, склонных к низким значениям ПТГ. Применение диализирующего раствора с концентрацией кальция 2,5 мЭкв/л (1,25 ммоль) может стимулировать ПТГ и уменьшить распространенность этого заболевания. Алюминиевая интоксикация в настоящее время редко является его причиной.
Сейчас установлено, что при адинамической болезни, ранее считавшейся бессимптомной и не требующей лечения, переломы возникают чаще, чем при фиброзном остеите. Кроме того, адинамическая болезнь кости ассоциирована с гиперкальциемией (вероятно, из-за нарушения способности костной ткани аккумулировать излишки кальция из сыворотки) и кальцинозом сосудов и мягких тканей. Такие симптомы, как боль от спонтанных переломов, обычно отсутствуют, пока болезнь не переходит в позднюю стадию.
C. Остеомаляция. Как и адинамическая болезнь, остеомаляция является заболеванием низкого оборота кости. Однако для остеомаляции характерен большой объем неминерализованного остеоида. В отсутствие почечной недостаточности дефицит витамина D является самой частой причиной заболевания, это следует учитывать у диализных пациентов со сниженной массой костной ткани и частыми переломами. Остеомаляция впервые была описана у пациентов с перегрузкой алюминия, накопление которого в костной ткани препятствовало минерализации и подавляло секрецию ПТГ. С учетом данных о токсичности алюминия его редко применяют в настоящее время в качестве фосфат-биндера для длительного лечения, он также не содержится в правильно приготовленном диализирующем растворе. Соответственно, частота остеомаляции, связанной с алюминиевой интоксикацией, значительно снизилась. Очень редко остеомаляцию приписывают перегрузке железом.
D. Смешанные поражения. У некоторых пациентов при биопсии можно наблюдать гистологические признаки как фиброзного остеита, так и остеомаляции. Эти пациенты часто имеют высокий уровень ПТГ и нарушения образования и минерализации костной ткани. Ранее данное состояние часто встречалось при алюминиевой интоксикации.
Е. Остеопороз. Возраст пациентов, начинающих диализ, продолжает увеличиваться, и многие из них уже имеют предшествующий остеопороз, подтвержденный денситометрией. Стандартная терапия остеопороза включает бисфосфонаты, селективные или неселективные эстрогены, терипаратид (forteo), при стабильно низком ПТГ, и витамин D. Ни один из этих методов лечения не был исследован на эффективность и безопасность у пациентов на гемодиализе, поэтому такое лечение следует назначать с осторожностью.
VII. УРОВЕНЬ ПАРАТИРЕОИДНОГО ГОРМОНА
А. Исследование ПТГ. Паратиреоидный гормон представляет из себя пептид, состоящий из 84 аминокислот - ПТЦ1-84), который активирует сигнальный каскад через рецептор ПТГ1 в различных тканях. N-терминальная зона пептида ответственна за связывание и активацию рецептора, в то время как большой С-терминальный участок с рецептором не связывается. Фрагменты ПТГ быстро выводятся почками, накапливаясь при почечной недостаточности. Большинство фрагментов не может активировать рецепторы ПТГ1 из-за потери N-терминальных зон; однако эти фрагменты определялись методом радиоимунного анализа с использованием одного типа антител, который применялся в 80-е годы.
Для определения так называемого интактного ПТГ (иПТГ) используются 2 различных типа антител: эти тесты включают «захватывающие» антитела, которые реагирует на среднюю часть молекулы, и «обнаруживающие» антитела, которые связываются с биологически активным N-терминальным участком. Исследование интактного ПТГ значительно уменьшает, но не исключает влияние фрагментов ПТГ на результат. Первоначально полагали, что такие пробы с двумя антителами чувствительны только к ПТГ(1-84). Однако несколько неполных фрагментов ПТГ, включая фрагмент ПТГ 7-84), также выявляются этой пробой, и на долю этих фрагментов приходилось около половины ПТГ, определяемого у диализных пациентов при помощи наборов первого поколения на интактный ПТГ.
Существует множество коммерчески доступных наборов для определения иПТГ, в каждом доля неактивных фрагментов в общем ПТГ различна. Соответственно, разные методы у диализных пациентов могут показывать очень разные значения иПТГ (Souberbielle, 2006; Cavalier, 2012), а при высоких показателях иПТГ расхождения в результатах становятся еще больше. Эта большая вариабельность данных означает, что единый целевой ПТГ не применим к разным анализам, и сравнение данных разных анализов у одного и того же пациента (например, в лабораториях больницы и в диализном центре) может привести к неправильной интерпретации результатов.
Для некоторых методов используются антитела, которые связываются на уровне или в непосредственной близости с первой аминокислотой и называются «биПТГ» («биоинтактные ПТГ») или «цельный ПТГ». Считают, что если эти пробы связаны исключительно с ПТГ(1-84), то определяемый уровень составляет приблизительно 55% от соответствующих значений иПТГ. Теоретически такие биоинтактные пробы должны быть более точными, чем интактные пробы ПТГ. Клиническая практика, однако, не показала, что такие методы лучше. В большинстве лабораторий продолжают использовать тест на иПТГ, а в соответствии с рекомендациями KDIGO по ХБП-МКН 2009 года следует использовать определение интактного ПТГ, а не теоретически более точную биоинтактную версию 1-84.
B. Целевые значения ПТГ. Лечение гиперпаратиреоза у диализных пациентов направлено на предотвращение развития тяжелой стадии заболевания, при которой возможно поражение костной системы, переломы и усугубление кальцификации тканей. Медикаментозное лечение гиперпаратиреоза имеет целью уменьшение потребности в паратиреоидэктомиях.
Лечение должно быть сбалансировано и учитывать риски, поскольку чрезмерная коррекция уровня ПТГ чревата развитием адинамической болезни, предрасполагающей пациентов к гиперкальциемии и сосудистой кальцификации.
В 2009 году KDIGO в рекомендациях по ХБП-МКН признало недостаточность контролируемых исследований с твердыми исходами для создания четких рекомендаций по лечению гиперпаратиреоза у диализных пациентов. Предписывается соблюдать баланс между потенциальными выгодами лечения и возможными рисками. Диализным пациентам рекомендуется поддерживать стабильный уровень ПТГ в пределах 2-9 норм (для большинства лабораторий это приблизительно 150-600 пг/мл [16-64 пмоль/л]), избегая при этом гипер- и гипокальциемии. Этот диапазон шире, чем рекомендовавшийся ранее уровень в 150-300 пг/мл (16-32 пмоль/л; примерно 2-4 нормы). Целевой диапазон был расширен, поскольку оказалось, что у многих пациентов поддержание ПТГ в столь узком диапазоне ведет к чрезмерной супрессии оборота кости и гиперкальциемии.
У диализных пациентов иПТГ не должен быть ниже 150 пг/мл (16 пмоль/л), так как при этом велика вероятность развития адинамической болезни кости. Устойчиво низкий уровень ПТГ чаще всего связан с передозировкой активного витамина D, цинакальцета или кальцийсодержащих фосфат-биндеров, а также с использованием диализирующего раствора с высоким содержанием кальция (например, >3,0 мЭкв/л [1,5 ммоль]).
Врачам следует помнить, что у каждого отдельного пациента уровень ПТГ не всегда коррелирует с типом ренальной остеодистрофии. Адинамическая болезнь встречается у пациентов с ПТГ выше целевого диапазона, фиброзный остеит (хотя и менее тяжелый) нередко выявляется при уровне ПТГ, поддерживаемом в целевом диапазоне, а остеомаляция обусловлена дефицитом витамина D и мало зависит от уровня ПТГ. Клинические события (переломы, гиперкальциемия), которые не коррелируют с результатами повторных анализов на ПТГ, требуют дальнейшего исследования и интерпретации.
C. Костная фракция щелочной фосфатазы и общая щелочная фосфатаза. KDIGO предлагает еще один маркер высокого костного обмена - содержание специфичной костной фракции щелочной фосфатазы (ЩФ). Для клинической практики этот тест слишком дорог, поэтому регулярно его определяют лишь в единичных центрах. Нормализация ЩФ, компонентом которой является ее костная фракция, может служить косвенным признаком отсутствия у пациента высокого оборота кости, хотя при этом нельзя исключить наличие адинамической болезни.
Общая ЩФ часто повышена у диализных пациентов, как правило, за счет ее костной фракции, вследствие гиперпаратиреоза с развитием фиброзного остеита. Однако щелочная фосфатаза образуется и в других органах, таких как печень, кишечник и почки. Костную фракцию ЩФ определяют, если источник высокого содержания щелочной фосфатазы в сыворотке вызывает сомнение.
Как альтернативный вариант используют определение гамма-глутамил-транс- феразы (ГГТ), ее повышение предполагает, что увеличение щелочной фосфатазы связано с болезнью печени, и следовательно, показано обследование печени и желчного пузыря. Если же ГГТ в норме, то скорее всего, причина увеличения щелочной фосфатазы - гиперпаратиреоз, и требуется интенсификация лечения. У диализных пациентов с тяжелым гиперпаратиреозом обычно повышено содержание как общей ЩФ, так и ее костной фракции, но при успешном лечении можно добиться ее снижения. В клинической практике значение ПТГ, в 2-9 раз превышающее верхний предел нормы, в сочетании с нормальным уровнем общей ЩФ указывает либо на легкую форму гиперпаратиреоза, либо на его отсутствие, следовательно, дальнейшая интенсификация терапии для подавления ПТГ при этом не показана.
D. Способы понижения или повышения уровня ПТГ. Как обсуждалось в начале этой главы, причинами гиперпаратиреоза при хронической болезни почек являются низкий уровень гормона 1,25-D (1,25-D подавляет паращитовидные железы), низкий уровень кальция в сыворотке (гипокальциемия стимулирует работу паращитовидной железы, продуцируя ПТГ) и высокий уровень фосфора в сыворотке (фосфор стимулирует работу паращитовидной железы). Соответственно, стимулируя рецепторы витамина D, повышая уровень кальция в сыворотке или активируя рецепторы, чувствительные к кальцию, в паращитовидной железе с помощью других средств или понижая фосфор, возможно снизить уровень ПТГ. Повышение уровня кальция крови до верхнего предела нормы, которое использовалось ранее, более не рекомендуется из-за риска развития или прогрессирования кальцификации сосудов.
Если ПТГ крови ниже желаемого уровня, на него можно воздействовать снижением дозы супрессоров ПТГ (активаторов рецепторов витамина D или цинакальцета) или с помощью небольшого понижения уровня кальция в сыворотке (например, за счет снижения кальция в диализирующем растворе или отмены фосфат-биндеров).
E. Активаторы рецептора витамина D. Активный витамин D (кальцитриол) и агонисты рецепторов витамина D (см. табл. 36.4) обладают дозозависимым влиянием на уровень ПТГ. Чем выше уровень ПТГ до лечения, тем больше доза, необходимая для подавления ПТГ до желаемого уровня. Препараты обычно вводятся внутривенно во время каждого сеанса ГД, но возможен и пероральный прием 2-3 раза в неделю. Следует соблюдать осторожность при назначении данной группы пациентам с гиперфосфатемией, поскольку эти препараты увеличивают абсорбцию фосфора в кишечнике, требуется мониторинг уровня фосфора крови. Ряд наблюдательных исследований свидетельствуют, что использование кальцитриола или агонистов рецепторов витамина D повышает выживаемость (Duranton, 2013), однако рандомизированные исследования для подтверждения этого наблюдения еще не были проведены.
1. Кальцитриол (Calcijex; Rocaltrol), или 1,25(OH)2D3, является синтетическим аналогом природного соединения. Начальная доза составляет 1-2 мкг внутривенно на каждой процедуре гемодиализа или перорально 2-3 раза в неделю для пациентов на перитонеальном диализе. Этот препарат самый недорогой из активных соединений витамина D.
2. Парикальцитол (Земплар), или 19-Nor-1,25(OH)2D2, является аналогом витамина D и обладает меньшим гиперкальциемическим и гиперфосфатемическим действием в исследованиях на животных. У людей данные о преимуществе парикальцитола перед кальцитриолом ограниченны. Большое ретроспективное когортное исследование (Teng, 2003) выявило улучшение выживаемости у диализных пациентов, получавших парикальцитол, по сравнению с получавшими кальцитриол. Начальная доза парикальцитола в микрограммах на сеанс диализа вычисляется путем деления иПТГ до начала лечения на 120. Также для пациентов на преддиализной стадии и на ПД доступна пероральная форма препарата. Начальная доза 1 мкг/сут или 2 мкг 3 р/нед. назначается пациентам с иПТГ <500 пг/мл (53 пмоль/л). Для пациентов с иПТГ >500 пг/мл (53 пмоль/л) начальная доза составляет 2 мкг ежедневно или 4 мкг 3 раза в неделю.
Таблица 36.4
Характеристика наиболее часто используемых аналогов витамина D
|
Медикаменты |
Торговое имя |
Способ приема |
Информация по дозировке |
Комментарии |
|
Кальцитриол |
Рокалырол Rocaltrol |
Перорально |
Начальная доза 0,25 мкг ежедн. или 0,5 мкг три раза в неделю, дозы от 0,25 до 2 мкг/сутки, выпускается в таблетках 0,25 и 0,5 мкг |
Мониторинг уровня кальция и фосфора, не реже 1 р/мес. |
|
Кальциджекс Calcijex |
Внутривенно |
0,02 мкг/кг (или 1-2 мкг) 3 раза в неделю, дозу титруют по 0,5-1 мкг каждые 2-4 недели |
||
|
Доксеркальциферол |
Гекторол Hectorol Гекторол Hectorol |
Перорально Внутривенно |
Начальная доза: 2,5-5,0 мкг 3 раза в неделю, титруется по 2,5 мкг каждые 8 недель, выпускается в таблетках по 2,5 мкг Начальная доза: 2,5-5,0 мкг 3 раза в неделю, титруется по 1-2 мкг каждые 8 недель |
Прогормон витамина D, метаболизируется в печени до активного витамина D21,25(ОН)2, у диализных пациентов пероральное назначение имеет больший гиперкальциемический и гиперфофсфатеимический эффект, чем внутривенное введение |
|
Парикальцитол |
Земплар Zemplar |
Перорально |
Дозы:1-2 мкг ежедневно или 2-4 мкг при схеме 3 раза в неделю, титруется по 1 мкг при ежедневной схеме, или по 2 мкг при схеме 3 раза в неделю |
Вызывает минимальное изменение содержания кальция и фосфора, сравнимое с плацебо |
|
Земплар Zemplar |
Внутривенно |
0,04-0,1 мкг/кг или дозы, в мкг равные биоПТГ/40 или иПТГ/80,3 раза в неделю, титруется по 30-50% с 4-нед. интервалами |
Внутривенное введение возможно 1 раз в неделю, на основании кумулятивной недельной дозы |
3. Доксеркальциферол (Hectorol), или la(OH)D2 - это прогормон витамина D, который метаболизируется в печени до активного 1,25(OH)2D2. Начальная доза 2,5-5,0 мкг внутривенно или перорально на каждом сеансе ГД.
Коррекция дозы активных препаратов витамина D основана на контроле уровня ПТГ, при подборе дозы ежемесячно, а затем ежеквартально. Если развивается гиперкальциемия (кальций >10,2 мг/дл [2,55 ммоль/л]), то дозу снижают на 30-50% и сохраняют до коррекции гиперкальциемии, а затем продолжают лечение с более низкой дозой.
F. Кальцимиметики воздействуют на рецепторы к кальцию в паращитовидной железе, повышая их чувствительность к ионизированному кальцию, это ведет к подавлению ПТГ, заметному снижению уровня кальция и небольшому снижению фосфора. В отличие от активных форм витамина D кальцимиметики обладают гипокальциемическим и гипофосфатемическим действием. Цинакальцет (Сен- сипар; Мимпара), единственный доступный в настоящее время кальцимиметик7, выпускается в таблетированной форме по 30, 60 и 90 мг. Пик подавления ПТГ (на 60-80%) проявляется на 2-4-й час после приема, а снижение ПТГ на 30-50% в течение суток наблюдается у 2/3 пациентов. Уровень ПТГ рекомендуется измерять через 12-24 часа после приема препарата. Начальная доза цинакальцета составляет 30 мг ежедневно, независимо от уровня ПТГ, и терапия не должна начинаться, если уровень кальция <8,4 мг/дл (<2,1 ммоль/л). Далее дозу увеличивают по 30 мг до максимальной 180 мг/сут под контролем концентрации ПТГ (ежемесячно или ежеквартально), при условии что скорректированный кальций >7,8 мг/дл (1,95 ммоль/л). Снижение уровня кальция в сыворотке сопровождает подавление ПТГ, гипокальциемия <7,5 мг/дл (1,87 ммоль/л) возникает примерно у 5% пациентов. Гипокальциемия, как правило, асимптома- тична и поддается терапии пероральными добавками кальция (500-1000 мг элементарного кальция натощак), назначением или увеличением дозы активного витамина D или увеличением кальция в диализирующем растворе до 3,0 или 3,5 мЭкв/л (1,5 или 1,75 ммоль). Другими частыми побочными действиями цинакальцета являются тошнота и рвота (возникают у 30% пациентов) и сыпь.
Крупные исследования с твердыми исходами показали, что при лечении цинакальцетом достигается существенно лучший контроль уровня ПТГ по сравнению с плацебо (средний ПТГ 300 пг/мл по сравнению с 700 пг/мл [32 и 74 пмоль/л] за 6 месяцев) и значительное снижение уровня кальция (в среднем 9,1 мг/дл по сравнению с 9,9 мг/дл; 2,27 и 2,47 ммоль/л), но применение цинакальцета не вызвало снижения частоты сердечно-сосудистых событий или смертности (EVOLVE Trial Investigators, 2012).
VIII. ДРУГИЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ
А. Бисфосфонаты. Хотя эти препараты увеличивают плотность костной ткани при остеопорозе, их эффективность у диализных пациентов не исследовалась. Бисфосфонаты снижают резорбцию костной ткани путем ингибирования остеокластов, что может быть нежелательным для диализных пациентов, увеличивая риск развития адинамической болезни. В целом бисфосфонаты не показаны диализным пациентам.
В. Терипаратид. Является синтетической формой ПТГ(1-34), вызывает значимое повышение плотности костной ткани у пациентов с остеопорозом при ежедневных подкожных инъекциях. Не исследован у диализных пациентов, но может быть полезен для лечения адинамической болезни кости, поскольку уровень ПТГ при данном заболевании снижен. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить роль терипаратида в лечении адинамической болезни, кроме того, препарат не был одобрен FDA для применения в диализной популяции.
IX. ПАРАТИРЕОИДЭКТОМИЯ. Несмотря на активные усилия по контролю уровня ПТГ, хирургическая паратиреоидэктомия (ПТЭ) до сих пор актуальна для пациентов с тяжелой формой гиперпаратиреоза. Процент ПТЭ выше у молодых пациентов, женщин, у пациентов без диабета (СД), на перитонеальном диализе и у пациентов с большим диализным стажем (Foley, 2005).
A. Показания. Неэффективность внутривенной терапии большими дозами активного витамина D и кальцимиметиками при лечении гиперпаратиреоза свидетельствует о значительном увеличении желез, плохо отвечающих на супрессивную терапию, что требует их удаления.
Показания к оперативному лечению перечислены в табл. 36.5. Когда паратиреоидэктомия рассматривается в качестве меры лечения резистентного фиброзного остита или гиперкальциемии, можно ожидать чрезвычайно высоких значений ПТГ (иПТГ более 1000 пг/мл [106 пмоль/л]), и важно задокументировать эти данные до проведения операции. При более низком уровне ПТГ может оказаться эффективной терапия кальцитриолом или аналогами активного витамина D. Кроме того, более низкий уровень ПТГ или нормальное значение костной фракции щелочной фосфатазы наводит на мысль: а необходима ли паратиреоидэктомия в данном случае? Для верификации диагноза требуется биопсия кости, которая должна выявить выраженный фиброзный остит с множеством остеокластов, увеличением тетрациклиновых меток и минимальным количеством алюминия.
B. Относительные противопоказания. Последние исследования показали, что после паратиреоидэктомии существенно усиливается накопление алюминия в зонах минерализации костной ткани, поэтому операция не показана пациентам с перегрузкой алюминием. Если в анамнезе есть длительное использование алюминия, то следует провести биопсию кости до паратиреоидэктомии, чтобы исключить накопление алюминия.
Таблица 36.5
Показания к паратиреоидэктомии
1. Тяжелая форма прогрессирующего фиброзного остита с явной симптоматикой (боль в костях/или переломы), рефрактерная к медикаментозной терапии, включая кальцитриол и средства для коррекции гиперфосфатемии.
2. Очень высокий уровень ПТГ в сочетании с нижеперечисленным:
• Персистирующая гиперкальциемия, если исключены другие причины
• Тяжелый кожный зуд
• Персистирующая тяжелая кальцификация мягких тканей, прогрессирующая, несмотря на усилия по коррекции гиперфосфатемии
• Идиопатические диссиминирующие некрозы кожи (кальцифилаксия)
• Артрит с нарушениями движений, периартриты и спонтанные разрывы сухожилий
_____
C. Хирургическая стратегия. Паратиреоидэктомия - сложная операция, и должна производиться хирургом с опытом в данной области. Количество желез может быть различным, их может оказаться три, пять или даже шесть вместо типичных четырех, локализация желез может оказаться атипичной. Перед операцией возможно уточнение локализации желез при помощи ультразвукового исследования датчиком с частотой 10 МГц или сцинтиграфии с таллием и технецием, но это обычно не требуется.
До недавнего времени методом выбора считалась субтотальная паратиреоидэктомия: полная резекция трех желез и 75% четвертой. Альтернативным подходом может быть тотальная паратиреоидэктомия с аутотрансплантацией части ткани паращитовидной железы на предплечье или, как стали делать недавно, подкожно в престернальную область (Kinnaert, 2000). Обе методики имеют свои недостатки, включая риск развития или рецидива гипопаратиреоза (или отсутствия эффекта) и гиперкальциемии. Частыми проблемами являются рецидив заболевания и неэффективность вмешательства, при этом часто не ясно, связано ли это с гиперфункцией оставленной железы или аутотрансплантата или с наличием не выявленных дополнительных желез.
D. Химическая абляция. Для склерозирования паращитовидных желез и подавления секреции ПТГ используется введение этанола непосредственно в железы. Вмешательство выполняется под УЗИ-контролем с цветным монитором и показано пациентам с высоким риском оперативного вмешательства в центрах с соответствующим опытом (Kakuta, 1999). По данным литературы, риск повреждения нерва при этом невелик.
E. Послеоперационная гипокальциемия. В течение нескольких часов после паратиреоидэктомии, особенно в первые сутки после операции, развивается значимая гипокальциемия. Тяжесть ее зависит от выраженности фиброзного остита, что можно предсказать по степени повышения щелочной фосфатазы до операции и по гистологической картине костной ткани. Помимо перорального назначения препаратов кальция (2-4 г р/сут) для поддержания нормокальциемии может потребоваться в/в введение больших доз кальция (0,5-5,0 г р/сут) и назначение кальцитриола перорально или внутривенно (2-6 мкг/сут) (Dawborn, 1983). Некоторые авторы предлагают начинать прием кальцитриола и перорального кальция за несколько дней до процедуры даже у пациентов с гиперкальциемией.
X. КАЛЬЦИНИРУЮЩАЯ УРЕМИЧЕСКАЯ АРТЕРИОЛОПАТИЯ (КУА), ранее известная как «кальцифилаксия», является редким осложнением, наблюдаемым преимущественно у диализных пациентов. К ранним проявлениям относится мраморность кожных покровов с пурпурным сетчатым сосудистым рисунком (livedo reticularis) и болезненные красные узелки, переходящие в некрозы и изъязвления. Факторы риска - женский пол, ожирение и европеоидная раса. Вероятно, уремическое окружение может быть причиной трансформации клеток гладкой мускулатуры сосудов и увеличения экспрессии факторов, участвующих в эктопической минерализации, таких как остеопонтин и связывающего с ядром фактора альфа (Мое & Chen, 2003). Дальнейшая минерализация вследствие повышенного уровня кальция и фосфора в конечном счете ведет к кальцификации артериол, их окклюзии и ишемии тканей. Для ранней диагностики данной патологии требуется высокая степень настороженности. Дифференциальная диагностика проводится между васкулитом, некрозами кожи, вызванными приемом варфарина, криоглобулинемией, кальцинозом кожи и панникулитом. Сцинтиграфия костей хорошо показывала депозиты кальция при КУА в виде ранних кальциевых бляшек еще до их изъязвления в 97% (Fine & Zacharias, 2002). При биопсии кожи характерен кальциноз медии артериол.
После верификации диагноза необходимо отменить кальцийсодержащие фосфат-биндеры и аналоги витамина D, показана терапия бескальциевыми фосфат-биндерами для агрессивного контроля уровня фосфора. Паратиреоидэктомия рекомендована пациентам с КУА и повышением иПТГ (>500 пг/мл [53 пмоль/л]), однако гиперпаратиреоз не обязательно сочетается с КУА, и уровень иПТГ может быть нормальным или пониженным (Bleyer, 1998). Следует отменить кумадин (варфарин), ингибирующий кальций-регуляторный матриксный gla-протеин. Сообщается, что при применении тиосульфата натрия в дозе 25 г внутривенно 3 раза в неделю в 26% повреждения полностью регрессируют, а в 47% наступает улучшение (Nigwekar, 2013). Механизм действия неизвестен (O’Neill & Hardcastle, 2012). Также назначение памидроната в описанном единичном наблюдении привело к быстрому клиническому улучшению (Monney, 2004). При наличии язвенных поражений особое значение приобретает уход за ранами, могут потребоваться хирургическая санация и назначение антибактериальной терапии. Гипербарическая оксигенация (Basile, 2002) и низкие дозы тканевого активатора плазминогена (Sewell & Pittelkow, 2004) в единичных случаях способствуют заживлению ран.
XI. АЛЮМИНИЕВАЯ ТОКСИЧНОСТЬ. В настоящее время практически не встречается в связи с улучшением очистки воды и появлением фосфат-биндеров без содержания алюминия. Среди пациентов, принимающих препараты на основе алюминия, в группе риска находятся диабетики, пациенты с дефицитом железа, дети и лица, длительно получавшие цитрат (что увеличивает абсорбцию алюминия). Алюминиевая токсичность проявляется диффузными болями в костях или переломами, низким уровнем иПТГ, гиперкальциемией при нормальной щелочной фосфатазе.
Подтверждение алюминиевой интоксикации при помощи теста на деферокса- мин показано пациентам с уровнем алюминия 60-200 мкг/л (2160-7200 пмоль/л), при наличии клинических проявлений алюминиевой интоксикации и перед паратиреоидэктомией у тех, кто получает препараты, содержащие алюминий. Сочетание низкого иПТГ и повышения уровня алюминия в сыворотке до 50 мкг/л (1800 пмоль/л) через 2 дня после введения 5 мг/кг дефероксамина (ДФО) позволяет заподозрить алюминиевую интоксикацию. Окончательно диагноз подтверждают данные биопсии кости с окрашиванием на наличие депозитов алюминия.
В случае доказанной алюминиевой интоксикации необходимо прекратить контакт с алюминием и прием алюминийсодержащих препаратов. Назначают де- фероксамин в дозе 5 мг/кг еженедельно в течение 2 месяцев. Для профилактики развития энцефалопатии, обусловленной алюминиевой интоксикацией, пациентам с уровнем алюминия более 200 мкг/л (7200 ммоль/л) показана интенсификация диализа с использованием высокопроницаемых диализаторов. Если уровень алюминия меньше 200 мкг/л (7200 пмоль/л), то необходимо начинать лечение ДФО. Побочные действия ДФО включают ототоксичность, ретинопатию, фатальные грибковые инфекции (мукормикоз) и провоцирование энцефалопатии. Более детально см. 4-е издание данного справочника (D’Haese and DeBroe, 2007).
Ссылки и рекомендуемая литература
Armas LAG, et al. 25-hydroxyvitamin D response to cholecalciferol supplementation in hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2012; 7: 1428-1434.
Basile С, et al. Hyperbaric oxygen therapy for calcific uremic arteriolopathy: a case series. J Nephrol. 2002; 16: 676-680.
Bleyer AJ, et al. A case control study of proximal calciphylaxis. Am J Kidney Dis. 1998; 32: 376-383.
Cannata-Andia JB, et al. Use of phosphate-binding agents is associated with a lower risk of mortality. Kidney Int. 2013; 84: 998-1008.
Cavalier E, et al. Interpretation of serum PTH concentrations with different kits in dialysis patients according to the KDIGO guidelines: importance of the reference (normal) values. Nephrol Dial Transplant. 2012; Tit 1950-1956.
Chertow GM, et al. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int. 2002; 62: 245-252.
Cicone JS, et al. Successful treatment of calciphylaxis with intravenous sodium thiosulfate. Am J Kidney Dis. 2004; 43: 1104-1108.
Clark OH, et al. Localization studies in patients with persistent or recurrent hyperparathyroidism. Surgery 1985; 98: 1083-1094.
Coen G, et al. PTH 1-84 and PTH “7-84” in the noninvasive diagnosis of renal bone disease. Am J Kidney Dis. 2002; 40: 348-354.
Cunningham J, Zehnder D. New Vitamin D analogs and changing therapeutic paradigms. Kidney Int. 2011; 79:702-707.
Daugirdas JT, et al; the Frequent Hemodialysis Network Trial Group. The phosphate binder equivalent dose. Semin Dial. 2011; 24: 41-49.
Daugirdas JT, et al; the FHN Trial Group. Effects of frequent hemodialysis on measures of CKD mineral and bone disorder. J Am Soc Nephrol. 2012; 23:727-738.
Dawborn JK, et al. Parathyroidectomy in chronic renal failure. Nephron. 1983; 33: 100-105.
D’Haese PC, DeBroe ME. Aluminum, lanthanum, and strontium. In: Daugirdas JT, Ing TS, Blake P, eds. Handbook of Dialysis, 4th ed. Philadelphia, PA: Wolters Kluwer; 2007:714-726.
de Francisco ALM, et al. Evaluation of calcium acetate/magnesium carbonate as a phosphate binder compared with sevelamer hydrochloride in haemodialysis patients: a RCT (CALMAG study) assessing efficacy and tolerability. Nephrol Dial Transplant. 2010; 25: 3707-3717.
Delmez JA, Slatopolsky E. Hyperphosphatemia: its consequences and treatment in patients with chronic renal disease. Am J Kidney Dis. 1992; 19: 303-317.
D’Haese PC, et al. A Multicenter study on the effects of lanthanum carbonate (Fosrenol) and calcium carbonate on renal bone disease in dialysis patients. Kidney Int. 2003; 63: S73-S78.
D’Haese PC, et al. Use of low-dose deferrioxamine test to diagnose and differentiate between patients with aluminum-related bone disease, increased risk for aluminum toxicity, or aluminum overload. Nephrol Dial Transplant. 1995; 10: 1874-1884.
Duranton F, et al. Vitamin D treatment and mortality in chronic kidney disease: a systematic review and metaanalysis. Aw J Nephrol. 2013; 37: 239-248.
EVOLVE Trial Investigators, et al. Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis. N Engl J Med. 2012; 367: 2482-2494.
Fine A, Zacharias J. Calciphylaxis is usually non-ulcerating: risk factors, outcome and therapy. Kidney Int. 2002; 61:2210-2217.
Floege J. When man turns to stone: extraosseous calcification in uremic patients. Kidney Int. 2004; 65: 24472462.
Floege J, et al. A phase III study of the efficacy and safety of a novel iron-based phosphate binder in dialysis patients. Kidney Int. 2014; 86: 638-647.
Foley RN, et al. The fall and rise of parathyroidectomy in U.S. hemodialysis patients, 1992 to 2002. J Am Soc Nephrol. 2005; 16:210-218.
Gallieni M, et al; Italian Group for the Study of Intravenous Calcitriol. Low-dose intravenous calcitriol treatment of secondary hyperparathyroidism in hemodialysis patients. Kidney Int. 1992; 42: 1191-1198.
Gauci C, et al. and the NephroTest Study Group. Pitfalls of measuring total blood calcium in patients with CKD. J Am Soc Nephrol. 2008; 19: 1592-1598.
Goldsmith D, Ritz E, Covic A. Vascular calcification: a stiff challenge for the nephrologists. Kidney Int. 2004; 66: 1315-1333.
Goodman WG, et al. A calcimimetic agent lowers plasma parathyroid hormone levels in patients with secondary hyperparathyroidism. Kidney Int. 2000; 58: 436-445.
Gutekunst L. Restricting protein and phosphorus: a dietitian’s perspective. In: Daugirdas JT. Handbook of Chronic Kidney Disease. Philadelphia, PA; Wolters Kluwer; 2011: 127-140.
Hutchison AJ, et al. Efficacy, tolerability, and safety of lanthanum carbonate in hyperphosphatemia: a 6-month, randomized, comparative trial versus calcium carbonate. Nephron ClinPract. 2005; 100: c8-cl9.
Hutchison AJ. Lanthanum carbonate treatment, for up to 6 years, is not associated with adverse effects on the liver in patients with chronic kidney disease stage 5 receiving hemodialysis. Clin Nephrol. 2009; 71: 286-295.
Jen G, et al. Prevention of secondary hyperparathyroidism in hemodialysis patients: the key role of native vitamin D supplementation. Hemodial Int. 2010; 14: 486-491.
Kakuta T, et al. Prognosis of parathyroid function after successful percutaneous ethanol injection therapy guided by color Doppler flow mapping in chronic dialysis patients. Aw J Kidney Dis. 1999; 33: 1091-1099.
Kinnaert P, et al. Long-term results of subcutaneous parathyroid grafts in uremic patients. Arch Surg. 2000; 135: 186-190.
Lewis JB, et al. Ferric citrate controls phosphorus and delivers iron in dialysis patients. J Aw Soc Nephrol. 2014; in press.
Lomashvili KA, et al. Phosphate-induced vascular calcification: role of pyrophosphate and osteopontin. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 1392-1401.
London GM, et al. Arterial calcification and bone hisomorphometry in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 1943-1951.
Lopes AA, et al. Phosphate binder use and mortality among hemodialysis patients in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS): evaluation of possible confounding by nutritional status. Aw J Kidney Dis. 2012; 60: 90-101.
Lopez-Hilker S, et al. Phosphorus restriction reverses hyperparathyroidism in uremia independent of changes in calcium and calcitriol. Aw J Physiol. 1990; 259: F432-F437.
Moe SM, Chen NX. Calciphylaxis and vascular calcification: a continuum of extra-skeletal osteogenesis. Pediat Nephrol. 2003; 18:969-975.
Moe SM, et al. Vegetarian compared with meat dietary protein source and phosphorus homeostasis in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6: 257-264.
Monney P, et al. Rapid improvement of calciphylaxis after intravenous pamidronate therapy in a patient with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant. 2004; 19: 2130-2132.
Mudge DW, et al. Does aluminium continue to have a role as a phosphate binder in contemporary practice? BMC Nephrol. 2011; 12:20.
Nastou D, et al. Next-generation phosphate binders: focus on iron-based binders. Drugs. 2014; 74: 863-877.
Navarro JF, et al. Relationship between serum magnesium and parathyroid hormone levels in hemodialysis patients. Aw J Kidney Dis. 1999; 34: 43-48.
Nigwekar SU, et al. Sodium thiosulfate therapy for calcific uremic arteriolopathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2013; 8: 1162-1170.
O’Neill WC, Hardcastle KI. The chemistry of thiosulfate and vascular calcification. Nephrol Dial Transplant. 2012;27:521-526.
Penne EL, et al; for the CONTRAST investigators. Short-term effects of online hemodiafiltration on phosphate control: a result from the randomized Controlled Convective Transport Study. Aw J Kidney Dis. 2010; 55: 77-87.
Penne EL, et al. Role of residual renal function in phosphate control and anemia management in chronic hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6: 281-289.
Rastogi A. Sevelamer revisited: pleiotropic effects on endothelial and cardiovascular risk factors in chronic kidney disease and end-stage renal disease. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2013; 7: 322-342.
Schaefer K, et al. Reduced risk of hypercalcemia for hemodialysis patients by administering calcitriol at night. Aw J Kidney Dis. 1992; 19:460-464.
Schiller LR, et al. Effect of the time of administration of calcium acetate on phosphorus binding. N Engl J Med. 1989; 320: 1110-1113.
Sewell LD, PittelkowMR. Low-dose tissue plasminogen activator for calciphylaxis. Arch Dermatol. 2004; 140: 1045-1048.
Souberbielle JC, et al. Inter-method variability in PTH measurement: implication for the care of CKD patients. Kidney Int. 2006-, 70: 345-350.
Spiegel DM, Farmer B. Long-term effects of magnesium carbonate on coronary artery calcification and bone mineral density in hemodialysis patients: a pilot study. Hemodial Int. 2009; 13: 453-459.
Teng M, et al. Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy. New Engl I Med. 2003; 349:446-456.
Ubara Y, et al. Histomorphogenic features of bone in patients with primary and secondary hypoparathyroidism. Kidney Int. 2003; 63: 1809-1816.
Wuthrich RP, et al. Randomized clinical trial of the iron-based phosphate binder PA21 in hemodialysis patients. Clin I Am Soc Nephrol. 2013; 8: 280-289.
Yokoyama K, et al. A randomized trial of JTT-751 versus sevelamer hydrochloride in patients on hemodialysis. Nephrol Dial Transplant. 2014a; 29: 1053-1060.
Yokoyama K, et al. Ferric citrate hydrate for the treatment of hyperphosphatemia in nondialysis-dependent CKD. Clin I Am Soc Nephrol. 2014b; 9: 543-552.