Руководство по диализу. Джон Т. Даугирдас

Часть 4. Клинические Проблемы

Глава 35. Инфекции

Дейвид Дж. Лихи, Жаклин Т. Фам, Тран X. Тран и Джозеф Р. Лентино

I. НАРУШЕНИЯ ИММУНИТЕТА ПРИ УРЕМИИ

A. Этиология. У диализных пациентов имеются нарушения многих функций лимфоцитов и гранулоцитов. Считается, что причиной являются неустановленные уремические токсины, определенный вклад вносят малнутришн или дефицит витамина D.

B. Клинические проявления

1. Повышенная восприимчивость к инфекции

a. Частота бактериальных инфекций. Бактериальные инфекции чаще наблюдаются у диализных пациентов, чем у пациентов без уремии; это скорее связано с нарушением барьерной функции кожи и слизистых, чем со снижением иммунитета.

b. Тяжесть бактериальных инфекций. Из-за наличия сосудистого доступа инфекции у диализных пациентов нередко сопровождаются бактериемией, что значительно повышает риск серьезных осложнений, таких как эндокардит, остеомиелит и эпидуральный абсцесс. Использование катетера в качестве доступа для гемодиализа по сравнению фистулой и сосудистым протезом втрое увеличивает частоту госпитализации и летальность от септических осложнений. У пациентов на перитонеальном диализе перитонит редко ассоциирован с системной инфекцией.

с. Роль мембраны диализатора или перитонеального раствора. Некоторые нарушения со стороны иммунной системы, которые ранее связывали с уремией, могут быть отчасти вызваны периодическим воздействием на кровь определенных диализных мембран или недостаточным удалением предполагаемых ингибиторов иммунитета через низкопроницаемые мембраны. Однако в исследовании НЕМО летальность, обусловленная инфекцией, не снижалась при использовании биосовместимых высокопроницаемых диализаторов (Allon, 2004). У пациентов на перитонеальном диализе функция перитонеальных нейтрофилов подавляется за счет удаления в диализат опсонинов (иммуноглобулинов и комплемента), регулярной экспозиции растворами с низким pH и высокой осмолярностью, а также из- за наличия продуктов деградации глюкозы в части диализных растворов.

II. РАССТРОЙСТВО ТЕРМОРЕГУЛЯЦИИ ПРИ УРЕМИИ

А. Исходная гипотермия при уремии. Примерно у 50% гемодиализных пациентов температура тела до диализа ниже нормы. Причина этого неизвестна.

В. Снижение температурного ответа на инфекционный процесс. Уремия как таковая не влияет на температурный ответ, вызываемый пирогенами. Кроме того, продукция интерлейкина-1 (IL-1) при стимуляции моноцитов уремических пациентов остается нормальной. Однако в связи с наличием гипотермии, и возможно, из-за часто сопутствующей белково-энергетической недостаточности, тяжелые инфекции у части диализных пациентов могут протекать со смазанной или отсутствующей температурной реакцией.

III. БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ У ДИАЛИЗНЫХ ПАЦИЕНТОВ

А. Связанные с доступом

1. Пациенты на гемодиализе. Профилактика, диагностика и лечение инфекций сосудистого доступа описаны в главе 9 (венозные катетеры) и главе 8 (фистулы и протезы). Здесь акцентируется внимание на нескольких дополнительных клинических моментах.

а. Бактериемия в сравнении с пирогенной реакцией. У диализных пациентов с бактериемией обычно наблюдаются озноб, лихорадка и интоксикация. Однако иногда выраженность этих симптомов незначительна, или они отсутствуют. Помочь определить источник инфекции может наличие покраснения, болезненности или экссудации в области доступа, хотя во многих случаях место инфицирования доступа может оставаться неизмененным. Позднее начало терапии сепсиса у диализных пациентов является одной из основных причин заболеваемости и смертности. В целом пациенты с центральными венозными катетерами и лихорадкой должны рассматриваться как имеющие катетер-ассоциированную бактериемию, и им необходимо назначать антибиотики широкого спектра действия еще до получения результатов посева крови.

1. Пирогенная реакция. Небольшое повышение температуры во время гемодиализа скорее связано с наличием пирогенов в диализирующем растворе, чем с наличием острой инфекции. Температурная кривая в какой-то степени помогает дифференцировать пирогенную реакцию от инфекции: у пациентов с пирогенной лихорадкой нет повышения температуры тела до диализа, но может быть лихорадка во время процедуры, которая проходит спонтанно после прекращения диализа. Если бактериемия связана с сосудистым доступом, повышение температуры тела возникает вне диализа, а при отсутствии лечения лихорадка продолжается и во время, и после процедуры. Есть одно исключение: лихорадка и озноб, возникающие сразу после манипуляций с катетером (например, начало или прекращение диализа) указывают на бактериемию, связанную с инфицированием катетера. Использование высокопроницаемых мембран (особенно при использовании бикарбонатного диализирующего раствора) в сочетании с повторным использованием диализаторов повышает частоту возникновения пирогенных реакций. Следует всегда брать кровь на посев у диализных пациентов с температурной реакцией и назначать антибактериальную терапию до момента исключения инфекции, даже когда причиной предполагаемой лихорадки является пирогенная реакция.

2. Контаминация гемодиализных аппаратов или растворов. Иногда бактериемия может быть следствием контаминации диализных аппаратов. В основном это грамотрицательные, а иногда грибковые инфекции. Вспышки таких инфекций вызваны неправильной дезинфекцией водоочистки, или распределительного трубопровода, или установки для реюза диализаторов. Также описана контаминация сливных дренажных портов гемодиализных аппаратов.

b. Профилактическое назначение антибиотиков

1. Профилактика перед инвазивными манипуляциями с потенциальным риском бактериемии. Хотя этому нет однозначных доказательств в литературе, но нашей принципиальной позицией является антибактериальная профилактика всем пациентам на гемодиализе перед инвазивной процедурой с повышенным риском бактериемии, по причине наличия противоестественного сообщения артериального и венозного русла. Сюда входят стоматологические вмешательства (особенно удаление зубов); манипуляции на желудочно-кишечном тракте, такие как дилатация стриктуры пищевода, склеротерапия расширенных вен пищевода и эндоскопическая ретроградная холангиография при обструкции желчевыводящих путей (при обычной эндоскопии с биопсией или без нее профилактика не обязательна); урогенитальные вмешательства, включая цистоскопию, дилатацию уретры и трансуретральную резекцию простаты. Рекомендуемый противомикробный препарат - амоксициллин 2,0 г за 1 час до процедуры (или ампициллин 2,0 г внутримышечно или внутривенно за 30 минут до процедуры). Пациентам с аллергией на пенициллины подойдут следующие препараты: клиндамицин 600 мг перорально или внутривенно (стоматологические или эзофагальные вмешательства) или ванкомицин 1,0 г внутривенно (другие ЖКТ или урогенитальные вмешательства).

2. Долгосрочная профилактика. Носительство Staphylococcus aureus (золотистого стафилококка) на коже и слизистой носовой полости у пациентов на гемодиализе составляет примерно 50%. Интраназальная мазь мупироцин эффективна для устранения носительства, и в неконтролируемых исследованиях ее применение снижало частоту возникновения стафилококковых инфекций. Проведенный анализ подтверждает, что еженедельное применение этого препарата у всех пациентов без предварительного скрининга экономически оправдано, поскольку снижает частоту инфекций (Bloom, 1996). Однако при постоянном использовании основной проблемой является развитие резистентности к мупи- роцину. В общем, доказательств явно недостаточно, чтобы рекомендовать рутинную деколонизацию стафилококка, включая метициллин- резистентные штаммы золотистого стафилококка (MRSA).

С другой стороны, использование местных противомикробных мазей для обработки места входа, профилактических растворов (замков) для заполнения браншей катетера, тщательный уход за катетером и скрупулезное следование протоколам обращения с доступом, включения их в программы качества ведет к снижению катетер-ассоциированных инфекций (Lok and Mokrzycki, 2011). Это особенно актуально для пациентов с назальным носительством золотистого стафилококка. Рекомендуются сухие стерильные марлевые повязки (вместо прозрачных самоклеющихся пленочных повязок), т. к. использование таких пленок чаще угрожает колонизации места выхода катетера. Хирургическая маска у пациента и медперсонала во время любых манипуляций с катетером снижает распространение воздушно-капельных инфекций и риск контаминации катетера.

с. Грамположительные инфекции, резистентные к ванкомицину. Проблема роста распространенности резистентного к ванкомицину энтерококка (VRE) у госпитализированных пациентов привела к выработке рекомендации об ограничении применения ванкомицина у пациентов на диализе. Из-за сравнительно высокой частоты заболеваемости инфекциями, вызванными стафилококком, резистентным к пенициллинам и цефалоспоринам, мы рекомендуем ванкомицин как препарат первого ряда при лечении угрожающей жизни доказанной стафилококковой инфекции (например, связанная с катетером бактериемия). Если результаты посева это позволяют, то лечение ванкомицином прекращают и затем продолжают длительную терапию альтернативным антибиотиком. Некоторые цефалоспорины (например, цефазолин) при терминальной хронической почечной недостаточности имеют очень продолжительный период полувыведения, и их удобно вводить после диализа.

2. Пациенты на перитонеальном диализе

а. Антибактериальная профилактика. При отсутствии других показаний к антибактериальной профилактике мы обычно не используем антибиотики перед инвазивными процедурами, за исключением случаев наличия еще и сосудистого доступа. Длительная постоянная профилактика обсуждается в главе 27.

В. Инфекции, не связанные с доступом

1. Инфекции мочевыводящих путей (ИМП). У диализных пациентов высока частота заболеваний мочевыводящих путей, особенно при наличии поликистозной болезни почек.

a. Клиническая картина. У пациентов с олигурией симптомы цистита схожи с аналогичными симптомами у пациентов без уремии, хотя макрогематурия распространена чаще и встречается в одной трети случаев. У больных с анурией клиника цистита может проявляться дискомфортом надлобковой области, выделениями с запахом гноя из уретры и переходить в гнойный цистит (см. ниже).

b. Диагностика. Исследования мочи у пациентов с олигурией, даже если объем мочи составляет несколько миллилитров в день, обычно достаточно для диагностики. Катетеризация уретры и лаваж мочевого пузыря сами по себе могут стать причиной инфекции и применимы только для пациентов с острой анурией. Е(аличие пиурии не является основанием, чтобы установить или исключить инфекцию, так же как не исключает инфекцию отсутствие бактерийурии. Для верификации диагноза необходим посев мочи. Как и у пациентов с нормальной функцией почек, число колоний более 10³ в правильно собранном образце мочи считается подтверждением инфекции мочевыводящих путей, однако убедительные исследования в этой области у диализных пациентов отсутствуют.

c. Лечение. Антибактериальная терапия в первую очередь должна базироваться на исследовании чувствительности микрофлоры. Если эмпирическая терапия подтверждается посевом, то следует применять пенициллин, ампициллин, цефалексин, фторхинолоны или триметоприм, т. к. они безопасны и обеспечивают адекватный уровень концентрации в моче у пациентов с ТХГШ. Перед началом терапии триметоприм-сульфаметок- сазолом мужчин из регионов риска (Азия, Средиземноморье) необходимо обследовать на дефицит глюкозо-6-фосфатазы. У женщин на диализе триметоприм-сульфаметоксазол предпочтительнее для лечения рецидивирующих ИМП, чем ампициллин, так как комбинация триметопримсульфамето ксазола в меньшей степени вызывает развитие резистентности микрофлоры кишечника, основного источника ИМП у женщин.

Оптимальная схема лечения цистита у диализных пациентов не разработана до сих пор. Посев мочи следует повторять на третий-четвертый день лечения, и если не выявлен рост бактерий, терапию продолжают в общей сложности 5-7 дней. Пациентам со взрослым типом поликистоза почек необходим 10-дневный курс антибактериальной терапии из-за повышенной склонности к гнойным осложнениям ИМП. Контроль посева мочи необходимо проводить через 7-10 дней после завершения лечения.

При лечении диализных пациентов препаратами тетрацикллина, доксициклина, сульфизоксазола и аминогликозидов бывает трудно достичь нужной концентрации антибиотика в моче, поэтому данные препараты не рекомендуются для лечения цистита. Однако когда микроорганизм в моче резистентен к триметоприм-сульфаметоксазолу, цефалексину, фторхинолону и пенициллину, можно использовать один из этих альтернативных препаратов, если чувствительность к ним подтверждена данными посева. Налидиксовая кислота, нитрофугантоин, тетрациклин и метенамин противопоказаны пациентам с анурией в связи с длительным периодом полувыведения и накоплением их токсических метаболитов при почечной недостаточности.

Если повторные посевы мочи на чувствительность демонстрируют резистентность бактерий, следует вносить коррективы в антибактериальную терапию. При сохранении чувствительности к первоначальной антибактериальной терапии рекомендуется увеличить дозу или перейти к введению препарата интравезикально. Если выявлен источник инфекции, например, коралловидный камень, его удаляют во избежание постоянных рецидивов ИМП. Возвратной инфекцией считают рецидивирующую ИМП с тем же бактериальным агентом, возобновляющуюся сразу после окончания антибактериальной терапии. Причиной повторных атак могут быть инфицированные кисты, камни (например, коралловидный камень) или бактериальный простатит. Реинфекция - это инфекция, вызванная теми же или другими видами микроорганизмов, попадающими в мочевыводящие пути с разными интервалами времени. Реинфекция обычно связана не с какими-либо анатомическими изменениями, а скорее зависит от повторного проникновения бактерий из внешнего источника, чаще всего из прямой кишки. Редкими причинами реинфекции могут быть пузырно-вагинальные и пузырно-кишечные свищи.

Все пациенты с рецидивами должны обследоваться на предмет наличия остаточной мочи в мочевом пузыре, стеноза или стриктуры уретры. Диализным пациентам с явной бактериальной резистентностью показано УЗИ и послойная томография почек. КТ с контрастом или без может использоваться, если результаты УЗИ недостаточно ясны. При гематурии или для исключения энтеровезикальных свищей у пациентов с пневматурией показана цистоскопия. Если есть подозрение на персистирующую инфекцию, необходимо исследовать мочу, полученную при катетеризации мочевого пузыря. При обнаружении врожденных или приобретенных анатомических аномалий, являющихся причиной инфекции, проводится их хирургическая коррекция. Безопасность длительной антибактериальной профилактики у диализных пациентов с частой реинфекцией не изучена. Скорее всего, самыми безопасными лекарственными средствами будут небольшие дозы триметоприм-сульфаметоксазола и цефалексина.

d. Инфекции верхних отделов мочевыделительной системы и пиогенные осложнения. Поражения верхних отделов мочевыделительной системы у диализных пациентов развиваются чаще всего как результат ретроградной восходящей инфекции. Реже острый пиелонефрит у таких больных возникает гематогенным путем. Пациенты с кистами почек и особенно со взрослым типом поликистозной болезни особенно восприимчивы к инфекции верхних мочевых путей и ее осложнениям. У таких пациентов возможно инфицирование кист, пионефроз, почечные и околопочечные абсцессы.

При инфицировании почечных кист, паранефральном абсцессе или абсцессе почки может наблюдаться дизурия, возвратные инфекции мочевыводящих путей, лихорадка, ночная потливость, боли в брюшной полости или в боку, или сепсис. Иногда встречается асимптоматичное течение заболевания. При пальпации боковых отделов живота может определяться болезненное плотное образование. На фоне общих симптомов может наблюдаться обезвоживание из-за малого потребления жидкости и пищи, потливости и лихорадки.

В анализах часто регистрируется лейкоцитоз. Посев мочи выявит микроорганизм, ответственный за возникновение инфекции, если ее очаг сообщается с собирательной системой. Однако если инфицированная киста не сообщается с мочевыделительным трактом или при полной обструкции мочеточника кистой или камнем, результаты посева могут оказаться отрицательными. Инфицированные кисты можно выявить с помощью УЗИ или КТ, что также послужит отправной точкой для определения ответа на антибактериальную терапию в дальнейшем. Сообщается о диагностической ценности визуализации лейкоцитов индием-111 (¹¹¹In) и трансаксиальной визуализации однофотонной эмиссионной КТ (БРЕСТ) галлием-67 (⁶⁷Ga) для определения локализации инфицированной кисты в случаях, когда результаты ультрасонографии и КТ неинформативны.

У пациентов с кистами почек антибактериальная терапия инфекции верхних отделов мочевыводящих путей должна продолжаться не менее трех недель. Многие противомикробные препараты плохо проникают в кисты, степень проникновения зависит от локализации: происходит ли киста из проксимальных канальцев или из дистальных отделов нефрона. Жирорастворимые препараты, такие как триметоприм, ципрофлоксацин, метронидазол, клиндамицин, эритромицин, доксициклин, как доказано, достигают хороших бактерицидных концентраций в содержимом обоих видов кист и при условии чувствительности к ним являются препаратами выбора. Ципрофлоксацин стерилизует инфицированную кисту у части пациентов. Не жирорастворимые антибактериальные препараты, такие как аминогликозиды, цефалоспорины третьего поколения и пенициллин, как правило, неэффективны при лечении инфекции поликистозных почек, предположительно из-за плохой пенетрации в кисты, происходящие из дистальных отделов нефрона.

У пациентов со взрослым типом поликистоза почек при персистировании инфекции в одной и той же почке (что подтверждается исследованиями мочи, полученной из мочеточникового катетера) очаг инфекции необходимо удалять хирургическим путем. Пионефроз, абсцессы почки и паранефральные абсцессы нельзя лечить только антибактериальными препаратами, они требуют немедленного хирургического вмешательства. Чрескожное дренирование инфицированных кист под рентгенологическим контролем может применяться для нестабильных пациентов, но хирургическое вмешательство все еще остается методом выбора при абсцессах любой локализации. Возможно лапароскопическое дренирование при условии четкого понимания локализации нагноившейся кисты. Нефрэктомия показана в случае неэффективности антибактериальной терапии или дренирования кисты. Задержка нефрэктомии приводит к росту заболеваемости и смертности.

е. Пиоцистит. У пациентов с нейрогенным мочевым пузырем (например, больные сахарным диабетом) пиоцистит (гной в нефункционирующем мочевом пузыре) может являться незаподозренным источником мочевой инфекции. Наличие пиоцистита можно заподозрить у пациента с анурией при наличии лихорадки неизвестной этиологии. Симптоматика может включать боль над лобком или в животе, зловонные выделения из уретры или сепсис. При тщательном осмотре можно обнаружить напряжение мышц над лобком и переполненный мочевой пузырь. В периферической крови часто определяется лейкоцитоз. Посев крови может быть как положительным, так и отрицательным. При катетеризации мочевого пузыря обнаруживается гной, его посев обычно выявляет смешанную флору. Лечение включает адекватное дренирование через установленный уретральный катетер, затем проводят периодическую катетеризацию и орошение мочевого пузыря антимикробными растворами до устранения инфекции. Парентеральная антибактериальная терапия, выбранная в соответствии с чувствительностью микрофлоры, назначается при генерализации инфекции. Цистоуретроскопия и при возможности цисто- метрография проводятся, чтобы исключить обструкцию выходного отверстия мочевого пузыря, больших дивертикулов мочевого пузыря или нейрогенный мочевой пузырь. Редко, в рефрактерных к терапии случаях, возникает необходимость в хирургическом дренировании или даже цистэктомии.

2. Пневмония. Пневмония - важная причина смертности в диализной популяции; необходимо помнить о возможности грамотрицательной инфекции у пациентов, находящихся на диализе в условиях стационара. У диализных пациентов могут наблюдаться необычные инфильтраты в легких вследствие кальцификации (в настоящее время крайне редко), которые схожи с инфильтратами при пневмонии. Перегрузку жидкостью иногда ошибочно принимают за пневмонию, особенно при наличии двусторонних легочных инфильтратов; такие инфильтраты быстро исчезают после интенсификации ультрафильтрации. Плевральный выпот, как правило, имеет экссудативный характер из-за хронического воспаления, вызываемого уремией, даже при отсутствии инфекции.

3. Интраабдоминальные инфекции. Дивертикулез и дивертикулиты нередки у пациентов на диализе, особенно с поликистозом почек. Относительно часто встречается ущемленная грыжа. У больных на перитонеальном диализе может вызывать затруднения дифференциальный диагноз между перитонитом, связанным с диализом, и перитонитом, обусловленным другим заболеванием (см. главу 27). Также описаны случаи некалькулезного холецистита. Инфаркт кишечника может возникнуть как осложнение гипотензии, как во время диализа, так и в междиализный период; при развитии необъяснимого рефрактерного к лечению септического шока нельзя забывать о возможности этой патологии.

4. Туберкулез. Заболеваемость туберкулезом среди диализных пациентов более чем в десять раз выше, чем в общей популяции. Туберкулез у гемодиализных пациентов часто протекает в виде внелегочных форм; диссеминированные формы могут протекать и при отсутствии рентгенологических изменений в легких. Диагностика таких форм затруднительна, так как туберкулиновые кожные пробы часто отрицательны или сомнительны вследствие ареактивности кожи. Новые иммунологические тесты с использованием наборов для анализа высвобождения гамма-интерферона являются перспективными для больных ТХПН (Segall and Kovic; 2010; Grant 2012). Клинически во многих случаях заболевание протекает в виде атипичных синдромов туберкулеза; например, у пациентов может наблюдаться только асцит и интермиттирующая лихорадка или гепатомегалия, потеря веса и анорексия. Диагноз внелегочного туберкулеза обычно подтверждается обнаружением типичных творожистых гранулем при плевральной или печеночной биопсии или путем обнаружения микобактерий туберкулеза в биоптате. В случае когда вероятность туберкулеза представляется высокой, иногда принимается решение начать специфическую противотуберкулезную терапию ex juvantibus. Смертность диализных пациентов с туберкулезом достигает 40%.

5. Листериоз. Листериоз, редкая инфекция у пациентов без иммунодефицита, описан у гемодиализных пациентов с перегрузкой железом.

6. Сальмонеллезная септицемия. В отличие от пациентов с нормальной функцией почек, у которых сальмонеллезный энтерит редко прогрессирует до сепсиса, в диализной популяции встречается тяжелая форма сальмонеллезной септицемии.

7. Иерсиниозная септицемия. Эта инфекция описана у пациентов на диализе с перегрузкой железом, получающих дефероксамин.

8. Мукормикоз. Частота этой иногда фатальной инфекции необычно высока у пациентов, получающих дефероксамин.

9. Helicobacter pylori. Хотя при ТХПН часто наблюдаются осложнения со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта, распространенность этой инфекции не выше, чем в общей популяции. Терапия такая же, как и для пациентов с нормальной функцией почек.

IV. ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ

А. Гепатит А. Заболеваемость гепатитом А у диализных пациентов аналогична таковой в общей популяции, что понятно, поскольку передача инфекции происходит фекально-оральным путем. Клиническое течение данного заболевания у диализных пациентов обычное. Переход в хроническую форму - явление редкое, если вообще случающееся.

В. Гепатит В

1. Эпидемиология

a. Пациенты на гемодиализе. Частота инфицирования вирусом гепатита В (HBV) в США в настоящее время невысока (Finelli, 2005). Это обусловлено более четким скринингом донорской крови на наличие инфекции и низкой потребностью в гемотрансфузиях из-за доступности эритропоэтина. Тем не менее вспышки гепатита В имели место в нескольких гемодиализных отделениях. Все пациенты на гемодиализе подлежат вакцинации против гепатита В при отсутствии противопоказаний. Но следует отметить, что лишь у 50-60% вакцинированных пациентов развивается ответ с достаточной выработкой защитных антител. Оптимальные схемы вакцинации описываются ниже.

b. Пациенты на перитонеальном диализе. В данной группе риск инфицирования гепатитом В низкий; тем не менее инфекция может передаваться через контакт с удаляемым из брюшной полости раствором.

2. Клиническая картина. Инфекция HBV у пациентов на диализе в основном протекает бессимптомно. Единственная жалоба - это общее недомогание. Появление видимой желтухи редко. Единственным проявлением инфекции может быть умеренное (в 2-3 раза) повышение аспарагиновой (ACT) или аланиновой (АЛТ) трансаминаз в сыворотке крови. Уровни билирубина и щелочной фосфатазы могут оставаться нормальными или быть слегка повышенными.

3. Хронический гепатит В. Инфекция гепатита В у диализных больных часто протекает замедленно и в 50% случаев переходит в хроническое, HbsAg-позитивное состояние. Развитие клинически значимого персистирующего (или активного) гепатита нехарактерно. Риск развития такой формы выше у пациентов с высоким уровнем ферритина. Лечение показано для HBsAg-положительных пациентов с признаками вирусной репликации и нарушением уровня трансминаз, предпочтительно в сочетании с гистологией печени. Уровень от 4 до 5 log₁₀ копий/мл НBV ДНК обычно считается пороговым для начала лечения. Важно понимать, что е-антиген вируса гепатита В (НBeAg) может быть отрицательным, несмотря на активность заболевания. Для лечения хронического гепатита В применяют интерферон, ламивудин, адефовир или энтекавир. Энтекавир рекомендуют для диализных пациентов как препарат выбора первой линии терапии. Дозы противовирусных препаратов должны корректироваться в соответствии со степенью нарушения функции почек. Дозы ламивудина, адефовира и энтекавира составляют 100, 10 и 0,05 мг в день для приема внутрь соответственно. С учетом побочных эффектов интерферона для пациентов на диализе нуклеотидные или нуклеозидные аналоги являются лучшим выбором.

4. Регулярное обследование. При поступлении в амбулаторный гемодиализный центр или отделение стационара пациентам должен быть выполнен анализ на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg), поверхностные антитела (anti-HBs) и на ядерные антитела (anti-HBcor). HBsAg должен затем проверяться ежемесячно у всех пациентов, восприимчивых к гепатиту В, включая пациентов, не ответивших на вакцинацию; титр anti-HBs антител следует определять ежегодно. Скрининг ПЦР вируса гепатита В обязателен у пациентов с положительным HBsAg и может быть показан при наличии anti- HBcor, но отрицательным HBsAg и anti-HBs, так как такие пациенты изредка могут быть заразными.

5. Профилактика

Таблица 35.1

Профилактика инфекций в центрах гемодиализа

1. Общие меры предосторожности для персонала и пациентов

a. Обследование на HBsAg и HBsAb (см. текст)

b. Изоляция HBsAg-позитивных пациентов (не требуется при ВИЧ-инфекции и гепатите С)

c. Дезинфекция поверхностей диализных аппаратов и обработка загрязненных кровью / биологическими жидкостями поверхностей 1% раствором гипохлорита натрия (хлорсодержащими растворами)

d. Запрет на повторное использование диализаторов у НbsAg-позитивных пациентов

e. Универсальные меры предосторожности (см. ниже)

f. Протокол при контакте с инфицированным материалом (см. ниже)

2. Универсальные меры предосторожности

a. Персонал должен носить водонепроницаемую одежду

b. Использовать перчатки, когда существует вероятность контакта с кровью или биологическими жидкостями

c. Менять перчатки и мыть руки после работы с каждым пациентом

d. Необходимо использовать защитные очки и щитки при опасности разбрызгивания крови (например, при подключении или отключении пациента, замене элементов контура крови)

e. Не закрывать колпачками использованные иглы, сразу же выбрасывать их в специальный контейнер для острых предметов

3. При контакте с кровью пациента

a. Обследование на HBsAg и HBsAb спустя 6 недель после инцидента

b. Обследование на ВИЧ (требуется согласие работника) сразу после случая и спустя 6 недель и 6 месяцев

c. Если пациент HbsAg-позитивен или не обследован, показано введение иммуноглобулина

d. Проверить пациента на ВИЧ (информировать пациента; его согласие на обследование не требуется)

_____

^a. Ограничение возможности контакта с вирусом. Эпидемиологические мероприятия должны быть направлены на снижение риска инфицирования гепатитом В, как среди пациентов, так и среди персонала диализного отделения. В табл. 35.1 перечислены необходимые меры предосторожности. Некоторые центры рекомендуют домашний гемодиализ или перитонеальный диализ пациентам с антигеном вируса гепатита В, чтобы снизить возможность заражения других больных или персонала.

^b. Вакцинация. См. раздел V ниже.

c. Иммуноглобулин против гепатита В. Должен назначаться после любого контакта с биологическими жидкостями человека, инфицированного вирусом гепатита В.

С. Гепатит С. Частота обнаружения антител к вирусу гепатита С (anti-HCV) у диализных пациентов выше, чем в здоровой популяции. По последним данным, 8-10% диализных пациентов США имеют антитела к вирусу гепатита С. Распространенность HCV в мире варьирует от 1 до 63%. Вместе с тем существует значительная разница в практике обследования на вирус гепатита С между различными диализными центрами (Meyers, 2003). Высокий уровень частоты новых случаев и распространенности данной инфекции среди диализных пациентов связан с несколькими факторами риска, такими как количество гемотрансфузий, длительность диализа, модальность диализа (риск ниже у пациентов на перитонеальном диализе), наличие в анамнезе трансплантации почки или злоупотребление внутривенными наркотиками. С тех пор как в начале 1990-х годов появились тесты на HCV, уровень инфицированности вирусом гепатита С среди диализных пациентов в США существенно не изменился. В настоящее время нет подтверждений, что совместное использование гемодиализных аппаратов для всех, без разделения на чистых и инфицированных пациентов, применения определенного типа диализной мембраны или повторное использование диализаторов являются факторами риска. Поэтому центр по контролю и профилактике заболеваний США (CDC¹) не рекомендует выделение отдельных аппаратов, изоляцию пациентов или запрещение реюза у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С. Однако наблюдения показывают как большую частоту новых случаев гепатита С в отделениях с более высокой распространенностью вируса гепатита С, так и снижение количества пациентов с вирусом гепатита С в отделениях, которые проводят профилактические меры инфекционного контроля; поэтому в диализных отделениях с высокой распространенностью HCV-инфекции изоляция HCV-позитивных пациентов, использование отдельных аппаратов и ограничение реюза может быть оправдано (Agarwal, 2011). CDC рекомендует обследовать всех диализных больных на наличие анти-НСА-антител при поступлении, а пациентов с отрицательными тестами на антитела к HCV - каждые полгода.

Частота положительного теста анти-HCV-aT среди персонала диализных отделений не выше, чем в популяции (0-6%). Профилактика иммуноглобулином и/или интерфероном альфа после контакта с гепатитом С для медицинских работников не рекомендуется.

Течение гепатита С у диализных пациентов определить трудно, поскольку не было крупных исследований, при которых выполнялась бы биопсия печени. Взаимосвязь между ферментами печени (например, АЛТ) и тяжестью гистологии очень слабая. Многофакторный анализ показал повышение риска смерти у пациентов, инфицированных гепатитом С, с увеличением смертности от цирроза и рака печени.

До недавнего времени (Gentile, 2014) возможности лечения были ограничены. Лечение интерфероном альфа приводит к снижению уровня трансаминаз и улучшению результатов гистологии печени у большинства пациентов, с устойчивым ответом примерно у 40% пациентов, уровень ответа сравним с таковым у пациентов без заболевания почек. Тем не менее частота побочных эффектов значительна. Основные из них - миалгия, головная боль, утомляемость и депрессия, но были зарегистрированы и более серьезные побочные эффекты, включая супрессию костного мозга, панкреатит, сердечную недостаточность и лимфомы. Следовательно, соотношение выгоды и риска у диализных пациентов остается неясным. При терапии интерфероном (IFN-a2a) и пегилированным интерфероном (IFN) излечение в данной популяции наступает от 30 до 50%. Добавление к лечению рибавирина может увеличить этот процент, но препарат плохо переносится пациентами с терминальной почечной недостаточностью (Esforzado and Campistol, 2012). Рибавирин выводится из организма почками и вызывает дозозависимый гемолиз, поэтому его следует применять у диализных пациентов крайне осторожно и в сниженной дозе.

¹ CDC - Centers for Disease Control and Prevention

Лечение гепатита С в настоящее время должно рассматриваться только для пациентов с серьезным заболеванием печени и с вероятностью длительного выживания, особенно у пациентов, которым планируется трансплантация. Недавно проведенный метаанализ показал, что доза интерферона (>3 х 10⁶ трижды в неделю), лечение >6 месяцев, завершение полного курса лечения, снижение базового уровня РНК вируса гепатита С, принадлежность к женскому полу и ранний вирусологический ответ являются предвестниками устойчивого вирусологического ответа (Gordon, 2009). KDIGO 2008 года рекомендует применять монотерапию со стандартным интерфероном, т. е. доза с корректировкой на скорость клубочковой фильтрации <15 мл/мин на 1,73 м². Возможная схема составляет 3 млн единиц интерферона a-2b, назначаемого подкожно 3 раза в неделю, в течение от 6 до 12 месяцев (при хорошей переносимости), со тщательным мониторингом побочных эффектов.

Появление в последние годы новых препаратов и схем без интерферона с использованием комбинации противовирусных препаратов прямого действия, таких как даклатасвир, асунапревир, дасабувир, софосбувир и АВТ-450/г-омби- тасвир с рибавирином или без него значительно повысили шансы излечения от гепатита С у недиализных пациентов (Chung and Baumert, 2014; Gentile, 2014). Опыт применения этих новых комбинаций препаратов у диализных пациентов пока крайне мал, хотя многие из них выводятся преимущественно печенью. Потребуется какое-то время, чтобы узнать, как и в какой степени эти новые многообещающие противовирусные препараты против гепатита С можно использовать для пациентов с ТХПН.

D. Цитомегаловирус (ЦМВ) и мононуклеоз. Эти вирусные инфекции могут имитировать гепатит В или С, но встречаются у диализных пациентов редко.

E. Грипп. Диализные пациенты подвержены развитию осложнений во время инфекции гриппа и должны вакцинироваться. Использование противовирусных средств для профилактики гриппа и лечения обсуждается ниже.

F. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

1. Заболеваемость и распространенность. Распространенность ВИЧ-инфекции у диализных пациентов повышается, но только не намного больше, чем в общей популяции. Заболеваемость ВИЧ-инфекцией пациентов с ТХПН в США остается стабильной. И частота, и распространенность, выше в крупных городских округах, обслуживающих различные меньшинства.

2. Клинические проявления. ВИЧ-положительные диализные пациенты могут переносить инфекцию бессимптомно или с развернутым синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). Поражение почек при СПИДе само по себе может приводить к почечной недостаточности. С появлением высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) прогноз для ВИЧ-инфицированных пациентов заметно улучшился, поэтому многие ВИЧ-позитивные пациенты без других клинических проявлений могут годами жить на диализе.

3. Скрининг. Мнения относительно того, должны ли ВИЧ-положительные диализные пациенты с клиническими проявлениями болезни регулярно обследоваться на ВИЧ, противоречивы. CDC не рекомендует такое обследование в качестве рутинного теста. Тем не менее некоторые диализные центры (особенно те, которые лечат популяцию с высоким риском) проводят обследование на ВИЧ-инфекцию. Необходим сбалансированный подход к проблеме соблюдения конфиденциальности и наличия риска для других пациентов и персонала.

4. Диализ у ВИЧ-положительных пациентов. Согласно рекомендациям CDC, наличие ВИЧ-инфекции не должно влиять на выбор между гемодиализом и перитонеальным диализом. Однако диализ в домашних условиях уменьшает риск для других пациентов и для персонала. Перитонеальный диализат от ВИЧ- положительных пациентов рассматривается как инфицированный, и обращаться с ним надо соответственно. При выборе гемодиализа, согласно рекомендациям CDC, нужно следовать обычным мерам предосторожности при работе с жидкостями тела инфицированного пациента, как и при обычном диализе. CDC не рекомендует выделение отдельных диализных аппаратов для ВИЧ-инфицированных больных, повторное использование диализаторов также не запрещено.

Часть диализных центров считают рекомендации CDC слишком либеральными и лечат ВИЧ-инфицированных пациентов так же, как и пациентов с положительным HBs-антигеном (см. табл. 35.1). Медицинские работники, заразившиеся ВИЧ-инфекцией при контакте кожи или слизистой оболочки с ВИЧ-инфицированной кровью, недооценивали важность соблюдения универсальных мер безопасности при проведении диализа.

V. ВАКЦИНАЦИЯ. У диализных пациентов антительный ответ на ряд часто используемых вакцин является субоптимальным. Тем не менее вакцинация против пневмококковой инфекции, гриппа и гепатита показана почти всем диализным больным. В табл. 35.2 дается перечень основных вакцин и рекомендуемая частота их введения. Для всех вакцин, кроме гепатита В, дозы идентичны применяемым в общей популяции.

А. Вакцинация против гепатита В. Все диализные пациенты, за исключением HbsAg-no- зитивных и тех, у кого имеются антитела к anti-Hbs, должны вакцинироваться против гепатита В. Для повышения шанса успешной вакцинации доза вакцины против гепатита В у диализных пациентов должна быть удвоена. Рекомендуется дополнительная доза, если есть снижение титра антител ниже 10 мМЕ/мл. В качестве первичной иммунизации рекомендуется серия из четырех внутримышечных инъекций 40 мкг HbsAg с интервалами в 0, 1, 2 и 6 месяцев в дельтовидную мышцу. Инъекция в ягодичную мышцу не рекомендуется, так как при этом антительный ответ снижен и происходит утрата антител в период от 6 месяцев до года после иммунизации (как в общей популяции, так и у больных с уремией).

Таблица 35.2

Профилактические прививки, рекомендуемые для диализных пациентов

Вакцина	Частота назначения
Грипп Аи В	Ежегодно
Столбняк, дифтерия	Бустеры каждые 10 лет
Пневмококк	Ревакцинация зависит от антительного ответа
Гепатит В	При первой вакцинации назначают в общей сложности четыре двойные дозы, каждая инъекция распределяется в левую и правую дельтовидные мышцы Требования к ревакцинации пока не известны, но она рекомендуется, если есть снижение титра антител (см. текст)

В целом процент успешной вакцинации против гепатита В у диализных пациентов ниже, чем в общей популяции, и составляет, по сообщениям, 50-60%. В некоторых случаях отсутствие ответа на вакцинацию можно связать с введением вакцины в ягодичную мышцу или с тем, что режим вакцинации не был завершен. Использование адъювантных вакцин и вакцин, вводимых внутрикожно, продолжает изучаться (Fabrizi, 2011).

IV. ПРОТИВОМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ У ДИАЛИЗНЫХ ПАЦИЕНТОВ. В табл. 35.3 дается перечень рекомендуемых доз наиболее часто используемых противомикробных, противогрибковых и противовирусных препаратов у пациентов на интермиттирующем гемодиализе и перитонеальном диализе. Из-за повышенного выведения при продленных методиках заместительной почечной терапии (CRRT) оптимальные дозы противомикробных препаратов при CRRT отличаются от традиционных диализных доз. Дополнительные рекомендации доз препаратов при CRRT даны в главе 15.

А. Пенициллин. Большинство пенициллинов в норме выводятся почками (40-80%) и умеренно удаляются при гемодиализе и перитонеальном диализе. Поэтому рекомендуется снижение дозы препарата у диализных больных и введение препаратов после процедуры. С практической точки зрения нет необходимости в дополнительной дозе после диализа, однако график введения препарата должен быть составлен таким образом, чтобы очередная доза вводилась непосредственно по окончании диализа. Исключениями для этого общего правила являются 2 препарата: нафциллин и оксациллин; поскольку они выводятся как печенью, так и почками, уменьшение дозы не требуется, если не нарушена функция печени. Учитывая высокий терапевтический индекс пенициллинов, мониторинг их содержания в сыворотке крови, как правило, не требуется.

Амоксициллин-клавуланат, тикарциллин-клавуланат, пиперациллин-та- зобактам и ампициллин-сульбактам являются примерами пенициллинов в сочетании с ингибиторами р-лактамазы. Ингибиторы р-лактамазы замедляют распад р-лактамов бактериями с устойчивостью к пенициллину. Ингибитор р-лактамазы в этих комбинированных препаратах может иметь увеличенный период полувыведения при терминальной хронической почечной недостаточности. Ингибитор β-лактамазы клавуланат часто комбинируют с амоксициллином или тикарциллином. При почечной недостаточности период полувыведения клавуланата увеличивается с 0,75 до приблизительно 5,0 часов, но клавуланат диализируется. Дозы антибиотиков, рекомендованные в табл. 35.3, обычно такие же, как и комбинация противомикробных препаратов и клавуланата.

Тикарциллин в Соединенных Штатах и в Великобритании применяют в сочетании с клавуланатом. Рекомендуемая доза тикарциллина-клавуланата для пациентов на ГД составляет 2 грамма компонента тикарциллина каждые 12 часов; с добавлением 3,1 грамма (тикарциллин + клавуланат) после каждой процедуры. Можно чередовать 2 грамма каждые 8 часов без дополнительной дозы для тяжелых инфекций (Heinz, 2009). При продленных процедурах заместительной почечной терапии тикарциллин-клавуланат нельзя назначать с интервалами, превышающими 8 часов. Компонент клавуланата выводится печенью, и увеличение интервала более 8 часов может привести к потере подавления беталакта- мазы. У пациентов с массой тела менее 60 кг доза тикарциллина-клавуланата должна соответствовать массе тела.

Таблица 35.3

Системные дозы антибиотиков, противовирусных и противогрибковых лекарственных средств для взрослых диализных пациентов

ДПД - не требуется введения дополнительной дозы, но в дни гемодиализа по плану препарат вводится после ГД. IR - интервенционная радиология; ER - интенсивная терапия; п/к - подкожно; п/о - перорально; в/в - внутривенно; в/м - внутримышечно;

^a - обычные дозы, рекомендуемые для лечения умеренной и тяжелой инфекции

^b-также, как и обычные дозы для диализных пациентов

^c-дозы с большой вариабельностью по показаниям

^d-продолжительный период полувыведения позволяет использовать дозы 3 раза в неделю после гемодиализа

^е -дополнительная доза может рассматриваться при начале лечения

^f - не требуется снижения дозы для пациентов с высокой способностью к ацетилированию

^g-лучше избегать длительного применения даже при мониторировании сывороточного уровня препарата

^h- рекомендуется только для пациентов, которых не лечили антиретровирусными препаратами, например, ритонавиром 100 мг один раз в день

ⁱ-если следующий планируемый диализ спустя 72 часа, добавить 9 мг/кг

^j — при введении <6 часов до гемодиализа дополнительно 150 мг после ГД

При почечной недостаточности тазобактам аккумулируется пропорционально пиперациллину, и доза должна соответствовать оптимальной дозе пиперациллина. При внутрибольничной пневмонии у пациентов на диализе пиперациллин-тазобактам вводят чаще (2,25 грамма каждые 8 часов). Пиперациллин-тазобактам выводится при всех видах CRRT. При продленной гемофильтрации (С-HF) рекомендуемая доза составляет 2,25-3,75 грамма каждые 6-8 часов, а при продленном гемодиализе (С-HD) доза немного выше - 2,253,75 грамма каждые 6 часов. Лечение резистентных микроорганизмов, таких как Pseudomonas (род подвижных, грамотрицательных, строго аэробных бактерий, возбудитель синегнойной инфекции), требует более высоких доз; и рекомендуется наращивать дозу на 4,5 грамма каждые 8 часов. При CRRT существует проблема аккумуляции тазобактама, с учетом его более низкого клиренса относительно пиперациллина, и использование только пиперациллина, особенно для C-HD-зависимых пациентов может уменьшить проблему. Ампициллин- сульбактам имеет схожие фармакокинетические свойства с пиперациллином- тазобактамом, и подбор дозы такой же.

В. Цефалоспорины. Цефтриаксон является единственным цефалоспорином, который связывается с белками и метаболизируется печенью, поэтому не требуется корректировки дозы для диализных пациентов. Оставшиеся цефалоспорины выводятся преимущественно почками (30-96%), и большая часть диализируется в той или иной степени; поэтому для диализных пациентов почти всегда необходимо снижение дозы. Некоторые цефалоспорины длительного действия (например, цефазолин, цефтазидим) могут назначаться 3 раза в неделю (например, после каждого гемодиализа для пациентов на трехразовом ГД). У пациентов на интермиттирующем гемодиализе цефотетан назначается следующим образом: 25% от обычной дозы каждые 24 часа в междиализный промежуток и 50% от обычной дозы в день диализа.

Цефепим в высокой дозе 4 грамма в день применяют для лечения синегнойной инфекции Pseudomonas или других угрожающих жизни инфекций, чтобы максимально удлинить время выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) (Trotman, 2005). Доза цефипима 1 грамм каждые 8 часов достигает такой же стойкой концентрации, как и 2 грамма каждые 12 часов, при более низких затратах. Можно применять 2 грамма каждые 8 часов для лечения инфекций, вызванных грамотрицательной флорой, с МИК >4 мг/л (Heintz, 2009). Цефтаролин - это новейший цефалоспорин пятого поколения и единственный цефалоспорин с активностью против золотистого стафилококка, резистентного к метициллину. Его применяют для лечения инфекций кожи и мягких тканей, а также для лечения внебольничной пневмонии. Подобно другим в своем классе он выводится почками и требует значительного снижения доз при ТХПН.

Цефалоспорин при продленном гемодиализе (С-HD) или при продленной гемодиафильтрации (C-HDF) должен назначаться в дозе, как для пациентов с клиренсом креатинина 30-50 мл/мин. Исследования подтверждают, что продленный гемодиализ не удаляет цефтазадим так же эффективно, как продленная гемофильтрация (Trotman, 2005). При ПГДФ цефтазадим назначают следующим образом: ударная доза 2 г, затем 3 г за 24 часа в/в непрерывного введения с поддержанием концентрации >4 раза МИК для чувствительной флоры (Heintz, 2009). Не все классы цефалоспоринов исследованы при продленных процедурах; однако можно экстраполировать дозы антибиотиков со схожими фармакокинетическими и молекулярными свойствами.

C. Карбапенем/монобактамы. Имипенем применяется в сочетании с циластатином в соотношении 1:1. Циластатин является ингибитором фермента почечной дипептидазы, которая быстро разрушает имипенем. У пациентов с почечной недостаточностью циластатин аккумулируется более, чем имипенем. Период полувыведения циластатина увеличивается при почечной недостаточности с 1 часа до 15 часов, но циластатин диализируется. При продленной почечно-заместительной терапии (ППЗТ) рекомендуются дозы 250 мг каждые 6 часов или 500 мг каждые 8 часов; для более резистентных инфекций - увеличение дозы до 500 мг каждые 6 часов (Trotman, 2005).

Эртапенем, меропенем и дорипенем устойчивы к почечной деградации и не требуют сочетания с ингибитором дипептидазы. Эртапенем имеет широкий спектр действия, включая грамположительные, грамотрицательные и анаэробные бактерии. В отличие от других карбапенемов эртапенем не действует против Pseudomonas и Acinetobacter. Его преимущество - возможность применения один раз в сутки. При ХПН дозы должны быть уменьшены на 50%. Меропенем имеет схожее с имипенем/циластином действие, при CRRT рекомендуется 5001000 мг каждые 12 часов. Дорипенем является самым новым карбапенемом, в течение 4-часового диализа выводится 52% препарата. Рекомендуемые дозы при интермиттирующем гемодиализе - 250 мг каждые 24 часа; при лечении Pseudomonas - 500 мг каждые 12 часов в первый день, а затем 500 мг каждые 24 часа.

Азтреонам является единственным монобактамным антибиотиком в своем классе, который действует только на грамотрицательную флору (включая Pseudomonas'). Из-за стоимости препарата азтреонам является резервным для больных с реакцией в виде сыпи и на пенициллины, и на цефалоспорины, или для пациентов с аллергической реакцией немедленного типа (например, анафилаксия) на пенициллин. Для диализных больных нагрузочная доза 500 мг, 1 г, или 2 г, затем 25% от первоначальной дозы с обычным интервалом (каждые 6-8 часов). При тяжелых, угрожающих жизни инфекциях назначают 12,5% от первоначальной дозы после каждой процедуры диализа (дополнительно к поддерживающей дозе). Как альтернативный вариант азтреонам можно назначать диализным больным по 500 мг каждые 12 часов (Heintz, 2009).

D. Фторхинолоны. Моксифлоксацин имеет лучший спектр против грамположительных патогенов (особенно Streptococcus pneumoniae) в сравнении с фторхиноло- нами предшествующих поколений. Большинство фторхинолонов могут назначаться как перорально, так и внутривенно. Моксифлоксацин является единственным антибиотиком в этой группе, который не требует корректировки доз при гемодиализе или продленных методиках заместительной почечной терапии (ЗПТ). Левофлоксацин выводится при продленном гемодиализе (C-HD) и при продленной гемодиафильтрации (С-HF), но не при интермиттирующем гемодиализе. Ципрофлоксацин при продленных методиках требуется в более высоких дозах. Ципрофлоксацин также считается пероральным препаратом длительного выведения, который назначается один раз в день, не является взаимозаменяемым с препаратами быстрого выведения и одобрен только для инфекций мочевыводящих путей (ИМП). Датифлоксацин для перорального и внутривенного применения перестали выпускать в 2006 году в связи с риском тяжелой гипогликемии.

E. Колистиметаты. Колистиметат (колистин) был вытеснен аминогликозидами 30 лет назад из-за риска дозозависимой нефро- и нейротоксичности. Данные последних публикаций показывают, что частота острого почечного повреждения на фоне колистина может достигать 60% (Kubin, 2012). Однако колистин является одним из немногих препаратов, которые активны против мультирезистентной грамотрицательной флоры, например, Pseudomonas и Acinetobacter. Это крупная молекула с высоким связыванием с тканями, и выведение ее диализом невелико. У пациентов с ожирением дозы рассчитываются исходя из идеальной массы тела, а рекомендованные дозы должны определяться на основе содержания колистина. При CRRT колистин назначают в дозе 2,5 мг/кг каждые 48 часов, однако в одной из публикаций отмечалось, что доза 2,5 мг/кг каждые 48 часов при скорости потока диализата 1 л/ч может быть недостаточной и что применение препарата с 24-часовым интервалом переносится хорошо. На основании фармакокинетического анализа при продленной гемодиафильтрации (C-HF) рекомендуется дозирование с 12-часовым интервалом (Li, 2005). Колистин также доступен в ингаляционной форме в виде небулайзера для применения при бронхоэктазии и легочной колонизации/инфекции у пациентов с муковисцидозом.

F. Аминогликозиды. Процент почечной экскреции в норме составляет >90%, поэтому пациентам с дисфункцией почек требуется значительное увеличение интервала между дозами. Выведение аминогликозидов диализом около 50%, что требует дополнительного введения после процедуры или добавления аминогликозидов в перитонеальный раствор. Терапевтический индекс этих препаратов низкий, при этом основным риском для диализных больных является отовестибулярная токсичность. Встречается также потеря клинически значимой остаточной функции почек. Высокие дозы с большими интервалами введения также не рекомендованы для больных ТХПН. Дозирование всех видов аминогликозидов основано на идеальной массе тела, в том числе и для больных с ожирением.

1. Гентамицин и тобрамицин

a. Гемодиализные пациенты. При трехразовом диализе рекомендуется нагрузочная доза в 2-3 мг/кг, затем поддерживающая доза, в соответствии с показаниями: для легкой инфекции мочевыводящих путей или при синергии (используя синергический эффект аминогликозидов с другими одновременно назначаемыми антибиотиками) 1 мг/кг каждые 48-72 часа, при концентрации <1 мг/л до или после гемодиализа рекомендуется дополнительная доза. При ИМТ от умеренной до тяжелой рекомендованная доза 1-1,5 мг/кг каждые 48-72 часа, при концентрации <1,5-2 мг/л до диализа, или <1 мг/л после диализа рекомендуется дополнительная доза. При генерализованной инфекции, вызванной грамотрицательной флорой, рекомендуется 1,5-2 мг/кг каждые 48-72 ч; при концентрации <3-5 мг/л до диализа и <2 мг/л после диализа рекомендуется дополнительная доза. Хотя выведение гентамицина и тобрамицина происходит преимущественно почками, полагают, что у диализных больных существует и внепочечное выведение до 20-30 мг в день. Кроме того, следует учитывать наличие остаточной функции почек и выведение препарата с мочой. Постдиализная доза должна возмещать потери на диализе, внепочечным путем и с мочой. Таким образом, доза после диализа может значительно варьировать и регулироваться на основе результатов определения сывороточного уровня препарата (см. ниже).

b. Пациенты на перитонеальном диализе. Простейшим способом лечения неперитонеальной инфекции у пациентов на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД) и постоянном автоматизованном перитонеальном диализе (АПД) является назначение обычной насыщающей дозы внутривенно, а затем добавлении 4-6 мг/л в перитонеальный диализирующий раствор. Хотя этот способ прост, его эффективность и безопасность требует уточнения, и существует проблема ототоксичности при длительном лечении. Альтернативой для пациентов на ПАПД и АПД является назначение обычной начальной дозы с последующим парентеральным (в/в или в/м) или внутриперитонеальным введением дополнительных малых доз в зависимости от концентрации препарата в сыворотке.

с. Продленная заместительная почечная терапия (CRRT). CRRT эффективно выводит аминогликозиды. Период полувыведения аминогликозидов у пациентов на CRRT около 18-60 часов. При CRRT назначается нагрузочная доза в 2-3 мг/кг: затем 1 мг/кг каждые 24-36 часов (повторная доза при концентрации <1 мг/л) для легкой ИМТ или синергии; при средней или тяжелой ИМТ: 1-1,5 мг/кг каждые 24-36 часов (повторная доза при концентрации <1,5-2 мг/л), и при генерализованной грамотрицательной инфекции: 1,5-2,5 мг/кг каждые 24-48 часов (повторная доза при концентрации <3-5 мг/л). Также как и при любом дозировании аминогликозидов, необходимо учитывать уровень препарата в сыворотке, чтобы достичь лечебной концентрации и избежать токсичности.

G. Амикацин. Стратегия лечения амикацином аналогична таковой для дозирования гентамицина или тобрамицина. Нагрузочная доза должна быть 5,0— 7,5 мг/кг. Дополнительная доза рекомендуется, когда концентрация до гемодиализа <10 мг/л или после гемодиализа <6-8 мг/л (Heintz, 2009). У пациентов на перитонеальном диализе ранее рекомендовали добавлять в перитонеальный раствор 18-25 мг/л амикацина. В настоящее время наблюдается тенденция использовать меньшие дозы (например, при перитоните, см. главу 27). Рекомендуемая доза амикацина при CRRT составляет 10 мг/кг с поддерживающей дозой 7,5 мг/кг каждые 24-48 часов и дальнейшей корректировкой по уровню препарата в сыворотке. При тяжелых грамотрицательных инфекциях целевая пиковая концентрация 15-30 мг/л и дополнительное введение при концентрации <10 мг/л (Heintz, 2009).

H. Стрептомицин. Половину нормальной (неуремической) дозы назначают после диализа. При ПАПД в перитонеальный раствор добавляется 20 мг/л. При CRRT назначаются дозы каждые 24-72 часа под контролем концентрации.

I. Мониторинг сывороточного уровня аминогликозидов. Уровень препарата в сыворотке должен определяться у всех диализных пациентов, получающих аминогликозиды, за исключением случаев лечения перитонита внутриперитонеальным введением аминогликозидов. Мониторинг концентрации в сыворотке особенно важен при тяжелых инфекциях, когда крайне важна максимальная эффективность лечения, а также при длительном применении препаратов для профилактики отовестибулярной токсичности.

1. Пиковые уровни аминогликозидов. Объем распределения аминогликозидов у диализных пациентов аналогичен с тем, который наблюдается у пациентов без уремии; поэтому пиковые уровни в сыворотке также аналогичны, а назначение сходной дозы ведет к такому же снижению концентрации до введения следующей дозы. В идеале пиковый уровень должен сохраняться в течение 30 минут после окончания инфузии.

2. Минимальные уровни аминогликозидов. У пациентов с нормальной функцией почек интервал дозирования аминогликозидов корректируется на основе концентрации препарата перед введением следующей дозы, поскольку минимальные концентрации >2 мкг/мл (гентамицин, тобрамицин) или 10 мкг/ мл (амикацин) чреваты развитием токсичности. У диализных пациентов изменение фармакокинетики аминогликозидов может привести к трудностям в дозировании, если принимать во внимание минимальные концентрации. Например, при введении гентамицина после гемодиализа величина последующей минимальной концентрации будет зависеть от частоты диализа, количества введенного препарата, а также от периода полураспада гентамицина. При ежедневном диализе или даже при проведении сеансов через день, терапевтические пиковые уровни составляют приблизительно 4,0-6,0 мкг/мл, но при этом преддиализная концентрация может быть >2,0 мкг/мл. Таким образом, возможно, придется принять как данность преддиализный уровень выше 2,0 мкг/мл, если требуется достичь терапевтических пиковых уровней. Может ли преддиализный уровень свыше 2 мкг/мл вызывать у диализных пациентов нарушения слуха, неизвестно. Это может быть проблемой при длительной терапии (более 7-10 дней).

Терапия пролонгированными аминогликозидами у пациентов на перитонеальном диализе с интраперитонеальным введением препаратов в поддерживающих дозах может приводить к превышению уровней: 2 мкг/мл (для гентамицина или тобрамицина) или >8 мкг/мл для амикацина. Например, добавление 6 мг/л гентамицина в диализат может привести к стабильному уровню в сыворотке 3-6 мкг/мл, что чревато развитием ототоксичности. Поэтому рекомендуется назначение аминогликозидов 1 раз в день или снижение дозировки при в/в лечении, когда показана длительная терапия.

3. Когда МИК неизвестна. Когда известен микроорганизм и определена МИК аминогликозидов, стратегия лечения состоит в том, чтобы достичь пикового уровня препарата в сыворотке, как минимум в 4 раза превышающего величину МИК. Конечно, нельзя превышать максимально безопасный пиковый уровень препарата, однако в некоторых случаях МИК бывает столь низким, что возникает возможность снизить дозу аминогликозидов и уровень препарата в сыворотке, не нарушая эффективности лечения.

J. Макролиды и кетолиды. Эритромицин на 5-20% выводится почками и не требует корректировки доз при наличии почечной недостаточности. Эритромицин в настоящее время в значительной степени вытеснен азитромицином и кларитромицином, которые имеют меньше побочных эффектов и меньше межлекарственных взаимодействий. Дозы кларитромицина должны снижаться на 50% для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин и назначаться после диализа. Дополнительные корректировки доз необходимы, если одновременно назначаются ингибиторы протеаз атазанвир и ритонавир, которые могут увеличивать концентрацию кларитромицина в сыворотке. Как и эритромицин, дозы азитромицина не требуют корректировки при интермиттирующем гемодиализе, перитонеальном диализе и непрерывной заместительной почечной терапии (CRRT) (Heintz, 2009).

Кетолиды представляют собой новый класс антибиотиков, аналогичных макролидам. На сегодняшний день телитромицин является первым и единственным препаратом этой группы на рынке в США. В сравнении с макролидами кетолиды обладают дополнительной активностью против мультирезистентных пневмококков, золотистого стафилококка (только метициллин и эритромицин чувствительных изолятов), Haemophilus influenzae, Moraxellacatarrhalis, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae. Телитромицин в настоящее время одобрен для применения только для легкой и среднетяжелой форм внебольничной пневмонии; вопросы безопасности в связи с гепатотоксичностью и летальными случаями тяжелой миастении гравис вынудили FDA отменить ранее одобренные показания данного препарата для острых бактериальных синуситов и обострений хронического бронхита. При гемодиализе рекомендуемая доза составляет 600 мг 1 раз в день, при полиорганной (почечной и печеночной) недостаточности доза должна быть еще снижена - до 400 мг 1 раз в сутки.

К. Гликопептиды. Ванкомицин хорошо подходит для лечения тяжелой грамположительной инфекции у диализных пациентов. Поскольку он выводится из организма только почками и при использовании низкопроницаемых диализаторов препарат практически не диализируется, для пациентов на диализе интервалы введения значительно увеличены и составляют 7-10 дней. Однако сейчас, когда высокопроницаемые мембраны используются в рутинном диализе, может наблюдаться значительное снижение концентрации ванкомицина во время диализа, соответственно, это должно учитываться, и требуется добавочное введение препарата после гемодиализа.

Для обеспечения адекватного бактерицидного уровня и исключения ототоксичности при уремии необходимо измерение сывороточного уровня препарата. Ранее целевые пиковая и минимальная концентрации препарата были, как правило, 30-40 и 5-10 мкг/мл соответственно, и обычная схема представляла собой введение нагрузочной дозы 1 г, с последующим добавлением 500 мг после каждой процедуры. Однако такие дозы часто оказываются неадекватными, особенно для пациентов с высоким индексом массы тела. Кроме того, развитие резистентности требует более высоких доз ванкомицина (15-20 мкг/ мл) (Vandecasteele and DeVriese, 2010). Пациентам в стационаре с опасной для жизни инфекцией сейчас рекомендуется 25-30 мг/кг (макс 2 г) нагрузочной дозы, с последующим введением дополнительной постдиализной дозы, ориентируясь на минимальный уровень концентрации. Рекомендовано добавление 500-1000 мг или 5-10 мг/кг ванкомицина после гемодиализа, когда уровень препарата в сыворотке менее 10-15 мкг/мл (Heintz, 2009). Альтернативная стратегия на основе преддиализной концентрации следующая: если концентрация до ГД менее 10 мкг/мл, то вводят 1000 мг после процедуры; если концентрация 10-25 мкг/мл, то вводят 500-750 мг, и если >25 мкг/мл, ванкомицин не вводят.

На перитонеальном диализе ванкомицин практически не выводится, поэтому доза аналогична таковой при гемодиализе. Ванкомицин вводят в перитонеальный раствор из расчета концентрации 15-30 мг/л в растворе. Системное введение для пациентов на перитонеальном диализе составляет 1000 мг нагрузочной дозы и 500-1000 мг каждые 48-72 часа со тщательным мониторингом уровня. У менее тяжелых больных, получающих лечение в амбулаторном гемодиализном центре, введение ванкомицина после каждой процедуры гемодиализа достаточно эффективно и поддерживает минимальную концентрацию (до следующей процедуры), поэтому регулярный мониторинг не обязателен (Pai and Pai, 2004).

При продленных процедурах рекомендуются следующие дозы ванкомицина: продленная гемофильтрация - нагрузочная доза 15-25 мг/кг, затем либо 1000 мг каждые 48 часов, либо 10-15 мг/кг каждые 24-48 часов; продленный гемодиализ (С-HD) - нагрузочная доза 15-25 мг/кг, затем либо 1000 мг каждые 24 часа, либо 15-20 мг/кг каждые 24 часа; продленная гемодиафильтрация (CHDF) - нагрузочная доза 15-25 мг/кг, затем либо 1000 мг каждые 24 часа, либо 7,5-10 мг/кг каждые 12 часов. Для всех форм непрерывной заместительной почечной терапии необходимо рассматривать дополнительное введение при концентрации ванкомицина <10-15 мкг/мл. Доза рассчитывается на основе фактической массы тела.

В 2009 г. для лечения тяжелых кожных инфекций стал доступен телаван- цин, внутривенный гликопептид, активный против золотистого стафилококка, резистентного к метициллину (MRSA). Он обладает дозозависимой активностью и почти на 90% связан с белком. В 2013 г. он применен для лечения пациентов с внутрибольничной пневмонией и пневмонией у пациентов, находящихся на ИВЛ, вызванной золотистым стафилококком. Его применение ограничено случаями, когда не подходит альтернативное лечение, поскольку отмечено повышение летальности у пациентов с уремией, леченных от пневмонии телаван- цином по сравнению с ванкомицином (Rubinstein, 2011). В специальном предупреждении в инструкции к препарату указан риск нефротоксичности и потенциальной тератогенности. Пациенты с высокой исходной коморбидностью или получающие лекарственные средства с известным угнетающим действием на функцию почек, особенно предрасположены к нефротоксичности. Корректировка дозы препарата необходима для больных с клиренсом креатинина <50 мл/мин; однако производитель не предлагает никаких корректировок для пациентов с клиренсом креатинина <10 мл/мин или для пациентов на гемодиализе из-за ограниченного количества исследований на эту тему.

L. Линезолид. Линезолид разлагается преимущественно печенью на два неактивных метаболита. Хотя примерно треть дозы выводится почками в неизмененном виде, корректировка дозы с учетом функции почек не требуется. Два основных метаболита могут накапливаться при уремии, но клиническое значение этого феномена неизвестно. При назначении на длительный период рекомендуется мониторинг гематологических (например, анемия, лейкопения, тромбоцитопения) и неврологических (например, периферическая полинейропатия) побочных явлений. Если линезолид не вводят сразу после диализа, может понадобиться дополнительная доза, особенно в начале курса лечения. Тем не менее не рекомендуют дополнительное введение или коррекцию дозы для пациентов на интермиттирующем диализе, перитонеальном диализе или CRRT (Heintz, 2009; Trotman, 2005).

M. Даптомицин. Даптомицин является крупной молекулой, которая, по всей видимости, не выводится при диализе или CRRT. Рекомендованы повышенные дозы 6 мг/кг каждые 24 часа при стафилококковой бактериемии. Для пациентов с ожирением доза должна рассчитываться на основе скорректированной массы тела. Корректированная доза для гемодиализа и CRRT совпадает с рекомендуемой дозой для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин (Trotman, 2005); однако эта стратегия, как оказывается, приводит к низкой максимальной концентрации C_tlll. при CRRT. Поэтому пациентам, находящимся на CRRT, может потребоваться 4-6 мг/кг каждые 24 часа (или 8 мг/кг каждые 48 часов), в зависимости от вида или тяжести инфекции и в зависимости от реакции пациента на стандартную дозу (Heintz, 2009). В качестве альтернативы при интермиттирующем гемодиализе и перитонеальном диализе даптомицин может назначаться 6 мг/кг после гемодиализа 3 раза в неделю (Salama, 2020). При приеме дантомицина необходим базовый и еженедельный мониторинг КФК, чтобы исключить риск миопатии и рабдомиолиза.

N. Тетрациклины. Пациентам с почечной недостаточностью обычно избегают назначать тетрациклины из-за антианаболического воздействия этих препаратов; использование тетрациклина может приводить к повышению уровня азота мочевины в плазме и усилению ацидоза. При необходимости применения данной группы препаратов обычно используют доксициклин. Хотя он также обладает антианаболическим действием, процент выведения доксициклина почками (в норме 40%) ниже, чем тетрациклина (60%). Доксициклин плохо выводится при диализе и не требует корректировки доз при интермиттирующем гемодиализе, перитонеальном диализе или CRRT. Миноциклин минимально выводится почками и может назначаться в стандартной дозе, но не превышающей 200 мг в сутки.

O. Глицилциклины. Тигециклин является первым препаратом, одобренным FDA, из нового класса антибиотиков глицилциклинов. Он показан для тяжелых инфекций кожи, тяжелых внутриабдоминальных инфекций и внебольничных бактериальных пневмоний. Из-за того что в 2010 г. выявлен повышенный риск смерти при применении тигециклина, как при оправданном его назначении, так и без, тигециклин следует применять только когда невозможно альтернативное лечение. По структуре тигециклин аналогичен тетрациклину и получен из миноциклина. Он обладает грамположительной и грамотрицательной активностью, а также активен против метициллин-резистентного золотистого стафилококка. Тигециклин выводится печенью и не требует корректировки почечной дозы при гемодиализе, перитонеальном диализе или CRRT.

P. Диаминопиримидины. Триметоприм может повышать уровень креатинина у пациентов с почечной недостаточностью, влияя на канальцевую секрецию креатинина; это не сопровождается снижением клубочковой фильтрации (при измерении по клиренсу инулина). Триметоприм в норме на 80-90% выводится почками. Почечная экскреция сульфаметоксазола около 20-30%. Триметоприм и сульфаметоксазол хорошо выводятся при гемодиализе и плохо - при перитонеальном диализе. Для лечения инфекций мочевыводящих путей дважды в день назначают одну таблетку триметоприма (80 мг) и 400 мг сульфаметоксазола. При в/в введении высоких доз триметоприма/сульфаметоксазола (например, для лечения пневмоцистной пневмонии) диализным пациентам назначается 50% обычной дозы (последняя составляет 15-20 мг/кг/сут при пересчете на триметоприм) и дается как разделенная доза каждые 6-12 часов. У диализных больных возможны случаи лейкопении, поэтому необходим тщательный мониторинг. При CRRT рекомендуются дозы 2,5-7,5 мг/кг триметоприма каждые 12 часов, конкретная доза сильно зависит от показаний. Реанимационным пациентам с пневмоцистной пневмонией, получающим продленную ГДФ, может потребоваться до 10 мг/кг каждые 12 часов (Heintz, 2009).

Q. Противотуберкулезные препараты. Рифампицин применяется при лечении инфицирования места выхода катетера золотистым стафилококком и при перитонитах. Для диализных пациентов не требуется корректировка доз, так как период полувыведения рифампицина у них не отличается, если доза менее 600 мг/сут. Согласно рекомендациям Международного общества перитонеального диализа, для лечения перитонита рифампицин назначают интраперитонеально, учитывая, что при пероральном приеме концентрация препарата в диализате низкая. Процент почечной экскреции изониазида зависит от скорости ацетилирования препарата в организме пациента, медленно (почечная экскреция - 30%), или быстро (почечная экскреция - 7%), однако этот показатель, как выяснилось, не влияет на клинический результат. Изониазид хорошо диализируется (50-100%) и должен назначаться после процедуры. У диализных пациентов, как правило, применяется в стандартной дозе, поскольку снижение почечной экскреции уравновешивается выведением во время диализа. Однако некоторые авторы все же рекомендуют небольшое уменьшение дозы (например, 200 мг/сут вместо 300 мг/сут), так как при медленном ацетилировании препарата, может происходить его накопление при приеме 300 мг/сут.

Этамбутол у здоровых лиц и больных без уремии в основном выводится почками. У диализных пациентов требуется существенное удлинение интервала между приемом следующей дозы (см. табл. 35.3). Пациенты на диализе должны получать такую же дозу пиразинамида, как и пациенты с клиренсом креатинина <30 мл/мин.

R. Противовирусные. Ингибиторы нейраминидазы занамивир и озельтамивир применяют для профилактики и лечения гриппа А и В, тогда как адамантин, амантадин и римантадин более не рекомендованы в США из-за высокого уровня резистентности (Fiore, 2011). Амантадин также применяется для лечения паркинсонизма и лекарственных экстрапирамидных симптомов. Амантадин следует использовать с большой осторожностью для лечения диализных пациентов, поскольку он выводится почти исключительно почками. Из-за большого объема распределения амантадин медленно выводится и гемодиализом, и перитонеальным диализом. Римантадин метаболизируется преимущественно печенью, почками без изменений выводится <25% и не диализируется.

Озельтамивир требует корректировки дозы при клиренсе креатинина <60 мл/мин и требует перерасчета дозы на массу тела для детей с почечной недостаточностью. Он не вызывает серьезных дозозависимых побочных эффектов (Aoki, 2012). Занамивир назначается ингаляционным путем, благодаря низкой вероятности системной абсорбции корректировка почечной дозы не нужна.

Ацикловир, фамцикловир и валацикловир лечат Herpes simplex и опоясывающий лишай и требуют снижения дозы при наличии почечной дисфункции. Ошибки в корректировке дозы ацикловира могут привести к тяжелой токсичности центральной нервной системы, особенно у пациентов на ПАПД (Stathoulopoulou, 1996). У пациентов с остаточной функцией почек в/в назначаемый ацикловир может вызывать образование нерастворимых кристаллов в почечных канальцах, что приводит к ОПН (Perazella, 2003). Риск ниже при длительном внутривенном введении в течение 1-2 часов (Laskin, 1983). Валацикловир является источником ацикловира с большей биодоступностью - на 55% (Perry and Faulds, 1996). Фамцикловир, принимаемый перорально, является пропрепаратом пенцикловира, последний доступен только в качестве препарата для местного применения. Фамцикловир обладает хорошей биодоступностью, которая требует корректировки при почечной дисфункции, и имеет сходный с ацикловиром профиль токсичности.

Несколько противовирусных препаратов (цидофовир, фоскарнет, ганцикловир, валганцикловир) применяют для лечения цитомегаловирусной инфекции и для ее профилактики у пациентов после трансплантации. Цидофовир имеет активный метаболит с периодом полураспада 65 часов, таким образом, есть возможность назначать его еженедельно. Он противопоказан пациентам с клиренсом креатинина <55 мл/мин (Lea and Brysom, 1996). Наиболее значимым побочным эффектом является нефротоксичность, зависимая от дозы, которая проявляется симптомами, схожими с синдромом Фанкони. Риск снижается при в/в назначении 1 л физиологического раствора в течение 1-2 часов непосредственно перед введением цидофовира и назначением 2 г пробенецида перорально за 3 часа и 1 г через 2 и 8 часов после цидофовира.

Фоскарнет в основном используется для лечения цитомегаловирусной инфекции у пациентов, резистентных к ганцикловиру. Он применяется только внутривенно из-за плохой биодоступности пероральной формы. Применение фоскарнета на 10% повышает частоту случаев почечной недостаточности, что, вероятно, связано с прямым токсическим воздействием на клетки почечных канальцев (Trifillis, 1993). Высокопоточный диализ в течение 2,5 часа выводит 38% фоскарнета. Для фоскарнета была предложена индукционная терапия в дозе 60-90 мг/кг после диализа, с последующей поддерживающей дозой 45-60 мг/кг, для поддержания пиковой концентрации в плазме 400-800 ммоль/л. При CRRT доза должна быть такой же, как и для пациентов с клиренсом креатинина 1050 мл/мин. Валганцикловир является пропрепаратом ганцикловира с лучшей биодоступностью, чем пероральный ганцикловир. Из-за слабой биодоступности ганцикловир используется чаще внутривенно. Производитель рекомендует избегать применения валганцикловира для пациентов на диализе, вместо него применяется ганцикловир. При лечении пациентов любым из этих четырех противовирусных препаратов следует внимательно отслеживать признаки токсичности костного мозга.

Антиретровирусные препараты. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) были первым поколением антиретровирусных препаратов, доступных для клинического использования. Зидовудин (азидотимидин, или АЗТ) был первым ингибитором НИОТ, одобренным для лечения ВИЧ/СПИДа. Он метаболизируется преимущественно в печени в неактивный метаболит GZDV и только 20% в неизмененном виде выводится почками. При почечной недостаточности изменение фармококинетики может приводить к накоплению GZDV, поэтому нужно уменьшение дозы (как правило, на 50%), чтобы избежать токсичности. Наблюдалась тяжелая форма агранулоцитоза у пациентов с ТХПН после введения 100 мг препарата 3 раза в день. При гемодиализе или перитонеальном диализе не происходит существенного выведения препарата или его метаболитов. Другие НИОТ (диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, тенофовир, ставудин) также требуют снижения дозировок при почечной недостаточности (см. табл. 35.3). Абакавир является единственным препаратом НИОТ, который не требует корректировки доз. Как отмечалось, тенофовир вызывает нефротоксичность, что может быть важным для пациентов с остаточной функцией почек.

За исключением лопинавира/ритонавира и атазановира ни один из ингибиторов протеаз (дарунавир, фосампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и типранавир) не требуют корректировки доз для пациентов с почечной недостаточностью, которые не находятся на гемодиализе. Фармакокинетическая оценка большинства ингибиторов протеаз для пациентов на гемодиализе не проводилась. Исследования выявляют значительно более низкие концентрации атазановира, локинавира и ритонавира у диализных пациентов, несмотря на их выведение печенью. Бустерная терапия атазановиром 300 мг и ритонавиром 100 мг один раз в сутки рекомендуется для пациентов на диализе, не получавших ранее антиретровирусных препаратов. Но в комплексной антиретровирусной терапии у диализных пациентов, уже получающих лечение, следует избегать атазановира из-за умеренного увеличения его клиренса и снижения эффективной концентрации препарата на диализе. Ломинавир/ ритонавир пациентам на гемодиализе следует назначать не менее 2 раз в день. Следует проявлять осторожность у пациентов с мутацией вируса ВИЧ и резистентностью к ингибиторам протеазы, так как уровни ломинавира и ритонавира могут быть неадекватно низкими для подавления вируса у диализных больных. Существуют многочисленные межлекарственные взаимодействия других препаратов с ингибиторами протеазы вследствие их метаболизма печеночной изоэнзимной системой цитохрома Р450, поэтому требуется мониторинг этих взаимодействий.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) невирапин, делавирдин, эфавиренз и рилпивирин являются гетерогенной группой относительно влияния на почечный клиренс (см. табл. 35.3). Для невирапина, делавирдина и эфавиренза корректировки доз для пациентов с ХБП, не получающих диализ, не предоставлены производителем из-за ограниченного количества исследований. Рекомендуется дополнительная доза в 200 мг для невирапина после каждого сеанса диализа. Рилпивирин имеет значительную связь с белками, что делает его выведение как гемодиализом, так и перитонеальным диализом маловероятным.

Энфувиртид относится к новому классу антиретровирусных препаратов (так называемые фьюжн, или сшитые ингибиторы). Этот препарат предназначен только для пациентов, которым требуется резервная терапия и которые устойчивы ко всем классам антиретровирусных препаратов. Использование данного препарата ограничено ценой и необходимостью подкожного введения. При хронической болезни почек нет необходимости корректировать дозы эн- фувиртида.

Маравирок представляет собой антагониста корецептора хемокина, он не требует корректировки доз для начальной и умеренной хронической болезни почек. Однако пациентам с клиренсом креатинина <30 мл/мин, получающим сильнодействующие ингибиторы цитохрома Р450-3А или его индукторы, маравирок не показан. Гемодиализ незначительно влияет на клиренс препарата, но при возникновении постуральной гипотензии у пациентов с ТХПН дозу маравирока необходимо снизить до 150 мг 2 раза в день.

Ралтегравир и элвитегравир/кобицистат действуют посредством ингибирования интегразы - фермента, необходимого для включения вирусной ДНК в клетку хозяина. Поскольку ралтегравир не требует корректировки доз для легкой, средней и тяжелой форм хронической болезни почек, комбинацию элвитегравир/кобицистат и эмтрицитабин/тенофовир не рекомендуется назначать пациентам с клиренсом креатинина <70 мл/мин и следует прекратить лечение при клиренсе креатинина <50 мл/мин.

Чтобы уменьшить бремя лекарственной нагрузки антиретровирусной терапии, в настоящее время доступны несколько комбинаций с фиксированной дозой: эфавиренц/эмтрицитатин/тенофовир, зидовудин/ламивудин, рилпиви- рин/эмтрицитатин/тенофовир, абакавир/ламивудин, зидовудин/ламивудин/ абакавир и эмтрицитатин/тенофовир. Общим правилом при гемодиализе является замена составных препаратов и корректировка дозы каждого препарата отдельно.

Т. Противогрибковые препараты. Использование деоксихолата амфотерицина В (обычный амфотерицин В), стандартного препарата для лечения грибковых инфекций в течение многих десятилетий, ограничено из-за его потенциальной нефротоксичности. FDA одобрены три препарата амфотерицина В на основе липидов, менее токсичные по сравнению с деоксихолатом амфотерицина В (Амфотек, Абелцет, Амбисом). Нефротоксичность должна приниматься во внимание у пациентов с остаточной функцией почек при длительном применении амфотерицина В. Все препараты амфотерицина плохо диализируются, соответственно, дозы не должны корректироваться при любой модальности диализа.

Системные противогрибковые препараты азола включают 2 группы: триазолы, в которые входят флуконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, и группу имидазола, куда входит кетоконазол. Имизадолы в значительной степени вытесняются триазолами за счет лучшей эффективности и большей безопасности, и FDA не рекомендует применение кетоконазола как терапию первого ряда для лечения грибковых инфекций. Необходимо тщательно проанализировать лекарственный профиль пациента с учетом множественных лекарственных взаимодействий, прежде чем назначать эти препараты, особенно учитывая систему фермента цитохром Р450.

У позаконазола широкий спектр активности и меньше взаимодействия с другими препаратами, однако его форма в виде пероральной суспензии имеет непредсказуемую биодоступность, зависящую от содержания жиров в пище. Он также доступен в качестве таблеток с медленным высвобождением, что дает возможность пациентам пропускать прием пищи. Внутривенная форма стала доступна в апреле 2014, но она не рекомендована для использования пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин. Итраконазол и вориконазол имеют неустойчивую биодоступность, которая несколько улучшается при использовании суспензии вместо капсул. Биодоступность вориконазола может также снижаться при питании с высоким содержанием жиров и также меняется под воздействием генетических факторов. Вориконазол является золотым стандартом для лечения инвазивного аспергиллеза. В то время как пероральный вориконазол не требует коррекции при почечной дисфункции, внутривенную форму нельзя назначать, если клиренс креатинина у пациента <50 мл/мин в связи с накоплением транспортных циклодекстринов. Согласно рекомендациям Американского общества по инфекционным заболеваниям, необходим мониторинг концентрации итраконазола при терапии аспергиллеза, гистоплазмоза или бластомикоза. Все чаще проводится мониторинг концентрации вориконазола и позаконазола при применении препарата с поддержанием минимальных концентраций между >1 мг/л, <5,5 мг/л и >0,7 мг/л соответственно.

Флуконазол обладает отличной биодоступностью и активностью против дрожжевых грибов, хотя неэффективен против плесневых. Единственный противогрибковый азол, который требует корректировки дозы при почечной недостаточности - это флуконазол, в ряде случаев снижают наполовину дозу препарата, другим вариантом является увеличение интервала между приемом до 48 часов при сохранении той же дозы. Последнее представляется более выгодным в связи с дозозависимостью флуконазола (т. е. чем выше доза, тем выше концентрация препарата в сыворотке и вероятнее превышение минимальной ингибирующей концентрации микроорганизма). С учетом предсказуемой биодоступности флуконазола его концентрацию обычно не мониторируют (Andes, 2009).

Каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин относятся к классу противогрибковых препаратов, называемых эхонокандинами. Эти противогрибковые препараты воздействуют на клеточную мембрану грибка, в отличие от амфотерицина и противогрибковых препаратов азолового ряда, точка приложения которых - мембрана цитоплазмы. Преимуществом этого класса является эффективность против Candida glabrata и Krusei, резистентных к флуконазолу, и кроме того, они имеют меньше побочных эффектов в сравнении с другими противогрибковыми препаратами. Спектр действия эхинокандинов аналогичен, и все они рекомендованы FDA к применению для лечения кандидоза пищевода и инвазивного кандидоза. Более того, все препараты этого класса вводятся внутривенно и не требуют корректировки дозы при почечной дисфункции, только каспофунгин применяют, снижая дозу при умеренной форме печеночной недостаточности. В отличие от азолов эхинокандины не так значительно взаимодействуют с ферментом цитохрома Р450, и лекарственные взаимодействия незначимы, тем не менее рекомендуется мониторинг концентрации ингибитора кальциневрина при одновременном назначении с каспофунгином и микафунгином.

U. Постдиализное введение. Рекомендуемые постдиализные дозировки перечислены в табл. 35.3. Они должны назначаться дополнительно к перечисленным поддерживающим дозам. Рекомендованные в таблице дозы подходят только для обычного 4-часового сеанса гемодиализа. При коротких сеансах диализа малое выведение препарата может сделать ненужным постдиализное дополнительное введение, но рекомендуется так рассчитать время введения препарата, чтобы его поддерживающая доза вводилась после диализа. В целом на перитонеальном диализе препараты дозируются так же, как и на гемодиализе. Дозировка препарата во время CRRT ранее рассмотрена в другой главе (Heintz, 2009).

Ссылки и рекомендуемая литература

Agarwal SK. Hemodialysis of patients with HCV infection: isolation has a definite role. Nephron Clin Pract. 2011; 117: c328-c332.

Allon M. Dialysis-catheter related bacteremia: treatment and prophylaxis. Am J Kidney Dis. 2004; 44:779-791. Andes D, et al. Antifungal therapeutic drug monitoring: established and emerging indications. Antimicrob Agents Chemother. 2009; 53: 24.

Aoki FY, et al. AMMI Canada Guidelines, “The use of antiviral drugs for influenza: guidance for practitioners 2012/2013”. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2012; 23: e79-e92.

Ballantine L. Tuberculosis screening in a dialysis program. Nephrol Nurs J. 2000; Th 489-499; quiz 500-501. Bloom S, et al. Clinical and economic effects of mupirocin calcium on preventing Staphylococcus aureus infection in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 1996; Th. 687-694.

Bruchfeld A, et al. Pegylated interferon and ribavirin treatment for hepatitis C in haemodialysis patients. J Viral Hepat. 2006; 13: 316-321.

Chapman SW, et al. Clinical practice guidelines for the management of blastomycosis: 2008 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2008; 46: 1801.

Conly JM, Grieves K, Peters B. A prospective, randomized study comparing transparent and dry gauze dressings for central venous catheters. I Infect Dis. 1989; 159: 310-319.

Degos F, et al. The tolerance and efficacy of interferon-alpha in haemodialysis patients with HCV infection: a multicentre, prospective study. Nephrol Dial Transplant. 2001; 16: 1017-1023.

Deray G, et al. Pharmacokinetics of 3’-azide-3 deoxy-thymidine (AZT) in a patient undergoing hemodialysis. Therapie. 1989; 44: 405.

Dinits-Pensy M, et al. The use of vaccines in adult patients with renal disease. Am J Kidney Dis. 2005; 46: 997-1011.

Esforzado N, Campistol JM. Treatment of hepatitis C in dialysis patients. Contrib Nephrol. 2012; 176: 54-65.

Fabrizi F, et al. Intradermal vs intramuscular vaccine against hepatitis В infection in dialysis patients: a metaanalysis of randomized trials. J Viral Hepat. 2011; 18: 730-737.

Finelli L, et al. National surveillance of dialysis-associated diseases in the United States, 2002. Semin Dial. 2005; 18: 52-61.

Fiore AE, et al. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Antiviral agents for the treatment and chemoprophylaxis of influenza - recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2011; 60: 1.

Gentile I, et al. Interferon-free therapies for chronic hepatitis C: toward a hepatitis C virus-free world? Expert Rev Anti Infect Ther. 2014; 12: 763-773.

Gordon CE, et al. Interferon for hepatitis C virus in hemodialysis - an individual patient meat-analysis of factors associated with sustained virologic response. Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4: 1449-1458.

Grant J, et al. Interferon-gamma release assays are a better tuberculosis screening test for hemodialysis patients: a study and review of the literature. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2012; 23: 114-116.

Heintz BH, Matzke GR, Dager WE. Antimicrobial dosing concepts and recommendations for critically ill adult patients receiving continuous renal replacement therapy or intermittent hemodialysis. Pharmacotherapy. 2009; 29: 562-577.

Jaber BL. Bacterial infections in hemodialysis patients: pathogenesis and prevention. Kidney Int. 2005; 67: 2508-2519.

Kallen AJ, Jernigan JA, Patel PR. Decolonization to prevent infections with Staphylococcus aureus in patients undergoing hemodialysis: a review of current evidence. Semin Dial. 2011; 24: 533-539.

Kubin CJ, et al. Incidence and predictors of acute kidney injury associated with intravenous polymyxin В therapy. I Infect. 2012; 65: 80-87.

Laskin OL. Clinical pharmacokinetics of acyclovir. Clin Pharmacokinet. 1983; 8: 187.

Lea AP, Bryson HM. Cidofovir. Drugs. 1996; 52: 225.

Li J, et al. Pharmacokinetics of colistin methanesulfonate and colistin in a critically ill patient receiving continuous venovenous hemodiafiltration. Antimicrob Agents Chemother. 2005; 49: 4814-4815.

Li, PK, et al. Peritoneal dialysis-related infections recommendations: 2010 update. Perit Dial Int. 2010; 30: 393-423.

Lok CE, Mokrzycki MH. Prevention and management of catheter-related infection in hemodialysis patients. Kidney Int. 2011; 79: 587-598.

Marr KA, et al. Catheter-related bacteremia and outcome of attempted catheter salvage in patients undergoing hemodialysis. Ann Intern Med. 1997; 127: 275-280.

Masuko K, et al. Infection with hepatitis GB virus C in patients on maintenance hemodialysis. N Engl I Med. 1996; 334: 1485-1490.

Messing B, et al. Antibiotic-lock technique: a new approach to optimal therapy for catheter-related sepsis in home-parenteral nutrition patients. I Par enter Enteral Nutr. 1988; 12: 185-189.

Meyers CM, et al. Hepatitis C and renal disease: an update. Aw I Kidney Dis. 2003; 42: 631-657.

Novak JE, Szczech LA. Management of HIV-infected patients with ESRD. Adv Chronic Kidney Dis. 2010; 17: 102-110.

Pai AB, Pai MP. Vancomycin dosing in high flux hemodialysis: a limited-sampling algorithm. Aw I Health Syst Pharm. 2004; 61: 1812-1816.

Patel PR, et al. Epidemiology, surveillance, and prevention of hepatitis C virus infections in hemodialysis patients. Aw I Kidney Dis. 2010; 56: 371-378.

Perazella MA. Drug-induced renal failure: update on new medications and unique mechanisms of nephrotoxicity. Aw I Med Sci. 2003; 325: 349-362.

Perry CM, Faulds D. Valaciclovir: a review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in herpesvirus infections. Drugs. 1996; 52: 754.

Rubinstein E, et al. Telavancin versus vancomycin for hospital-acquired pneumonia due to gram-positive pathogens. Clin Infect Dis. 2011; 52: 31-40.

Rao CY, et al. Contaminated product water as the source of Phialemonium curvatum bloodstream infection among patients undergoing hemodialysis. Infect Control Hosp Epidemiol. 2009; 30: 840-847.

Salama NN, et al. Single-dose daptomycin pharmacokinetics in chronic haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2010; 25: 1279-1284.

Segall L, Covic A. Diagnosis of tuberculosis in dialysis patients: current strategies. Clin I Am Soc Nephrol. 2010; 5:1114-1122.

Stathoulopoulou F, et al. Clinical pharmacokinetics of oral acyclovir in patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis. Nephron. 1996; 74: 337.

Tokars JI, et al. National surveillance of hemodialysis associated diseases in the United States, 2000. Semin Dial. 2002; 15: 162-171.

Tong NKC, et al. Immunogenicity and safety of an adjuvanted hepatitis В vaccine in pre-hemodialysis and hemodialysis patients. Kidney Int. 2005; 68: 2298-2303.

Trifillis AL, et al. Use of human renal proximal tubule cell cultures for studying foscarnet-induced nephrotoxicity in vitro. Antimicrob Agents Chemother. 1993; 37: 2496.

Trotman RL, et al. Antibiotic dosing in critically ill adult patients receiving continuous renal replacement therapy. Clin Infect Dis. 2005; 41: 1159-1166.

Van Geelen JA, et al. Immune response to hepatitis В vaccine in hemodialysis patients. Nephron. 1987; 45: 216.

Vera EM, et al. Urinalysis in the diagnosis of urinary tract infections in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol. 2002; 21: 639A.

Vidal L, et al. Systematic comparison of four sources of drug information regarding adjustment of dose for renal function. Br J Med. 2005; 331: 263.

Vistide prescribing information. Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA, USA; 1996.

Walsh TJ, et al. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2008; 46: 327.

Wheat LJ, et al. Clinical practice guidelines for the management of patients with histoplasmosis: 2007 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2007; 45: 807.

Zampieron A, et al. European study on epidemiology and management of hepatitis C virus (HCV) infection in the haemodialysis population. Part 3: prevalence and incidence. EDTNA ERCA I. 2006; 32: 42-44.