Стивен Фишбейн и Хитеч X. Шах
I. АНЕМИЯ
A. Этиология. Недостаточная продукция эритропоэтина (ЭПО) - основная причина анемии при хронической болезни почек (ХБП). Хотя ЭПО может вырабатываться разными тканями организма, ЭПО, необходимый для эритропоэза, в основном производится эндотелиальными клетками, проксимально к почечным канальцам. Когда выделительная функция почек падает, происходит относительное снижение продукции ЭПО, степень которой коррелирует со степенью уменьшения СКФ. Тяжесть анемии может варьировать, но при отсутствии лечения, характерное значение гематокрита при терминальной стадии почечной недостаточности (ТХПН) составляет 18-24%. Хотя дефицит ЭПО при ТХПН является неоспоримым первичным фактором в генезе анемии, есть и другие, играющие важную роль. Кроме того, у пациентов с ТХПН может встречаться анемия другой этиологии, как и в общей популяции.
B. Последствия анемии
1. Симптоматика. Проявления анемии могут быть обусловлены как влиянием сниженной доставки кислорода к тканям, таки компенсаторными изменениями сердечного выброса. Наиболее явные симптомы анемии - это слабость и одышка. Симптомы развиваются медленно, и чтобы их компенсировать, пациенты постепенно сокращают свою физическую активность. Ухудшается общее самочувствие. К другим симптомам относятся трудности с концентрацией внимания, головокружение, нарушение сна, плохая переносимость холода и головные боли. Сердце, пытаясь поддерживать системную доставку кислорода тканям, реагирует на сниженную кислород-переносящую емкость крови повышением сердечного выброса и развитием гипертрофии левого желудочка. Пациенты отмечают усиление одышки и учащенное сердцебиение на этой стадии. Другие проблемы включают нарушение свертывания крови, снижение иммунитета, снижение когнитивной и половой функций. Можно также наблюдать обострение приступов стенокардии, перемежающейся хромоты и преходящих мозговых ишемических приступов.
2. Общий осмотр. При первичном осмотре первым признаком анемии является бледность, которая лучше всего заметна на ладонях рук, ногтевых ложах и слизистой оболочке полости рта. Из-за повышенного сердечного выброса может регистрироваться систолический шум над всей поверхностью сердца.
C. Лечение
1. Лекарственная терапия. Поскольку дефицит ЭПО является основной причиной анемии у пациентов с ХБП, препараты, замещающие эритропоэтин, играют ведущую роль в ее лечении. Со времени последнего издания данного руководства предпочтительный термин для этой группы препаратов изменился на эритропоэз-стимулирующие средства (ЭСС). Препараты могут быть аналогами эритропоэтина или стимулировать эритропоэз другим способом. В настоящее время в США доступны различные аналоги эритропоэтина: эпоэтин альфа (эпоген, прокрит) и дарбэпоэтин альфа (аранесп), а также метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета (мирцера), широко использующийся в Европе, будет доступен в ближайшее время. Пегинесатид (омонтис) в настоящее время не используется в США - после серии случаев аллергических реакций, связанных с его применением, причины которых в настоящее время изучаются. Эпоэтин альфа - это гликопротеид, аналогичный нативному эритропоэтину. Он производится при помощи рекомбинантной ДНК- технологии, имеет молекулярный вес 30 400 дальтон и период полувыведения после внутривенного введения примерно 8 часов. Дарбэпоэтин альфа представляет собой синтетический аналог эритропоэтина с повышенным содержанием углеводов, что увеличивает его молекулярную массу на 20% по сравнению с эндогенным эритропоэтином. В результате изменения структуры фармакокинетика препарата изменяется, и период полувыведения увеличивается почти в 3 раза (до 24 ч) по сравнению с эпоэтином альфа. У Мир- церы период полувыведения очень велик и составляет примерно 5,5 суток. Пегинесатид представляет собой синтетический пептид, присоединенный к полиэтиленгликолю, таким образом он имитирует структуру эритропоэтина, но не аналогичен ему по аминокислотной последовательности. Биологические аналоги ЭСС, так называемые биосимиляры, производятся и используются за пределами США. Безопасность этих препаратов различна, но под жестким контролем FDA биосимиляры ЭПО, вероятно, появятся и в США.
В настоящее время в стадии разработки находится новый класс ЭСС, действие которых направлено на стабилизацию индуцируемого гипоксией фактора-1 (HIF-11). Синтез HIF возрастает при гипоксии, его действие заключается в активации транскрипции ЭПО. HIF быстро деградирует в условиях нормоксии, и препараты, стабилизирующие HIF, увеличивают продукцию эндогенного эритропоэтина даже у ренопривных больных. Если безопасность и эффективность этой группы препаратов будет доказана, они станут новым важным классом ЭСС.
2. Преимущества лечения анемии ЭСС
a. Влияние на исходы лечения. Данные перекрестных и ретроспективных исследований свидетельствуют, что анемия у диализных пациентов ведет к увеличению смертности, особенно при концентрации гемоглобина <10 г/ дл (100 г/л). Анализ больших управленческих и клинических баз данных показывает, что смертность, частота и длительность госпитализаций продолжает снижаться даже при повышении уровне гемоглобина >11 г/ дл (ПО г/л). В отличие от этих обсервационных исследований интервенционные исследования не выявляют улучшения исходов после нормализации гемоглобина с помощью ЭСС. В частности, согласно этим исследованиям, сердечно-сосудистые исходы в целом оказались хуже (см. ниже).
b. Сокращение частоты осложнений, связанных с переливанием крови. До внедрения ЭПО в клиническую практику до 20% пациентам на диализе требовались регулярные переливания крови, что повышало риск немедленных трансфузионных реакций, вирусных инфекций, перегрузки железом и сенсибилизации. С началом применения ЭСС гемотрансфузии на диализе значительно сократились.
1 Hypoxia inducible factor-1
с. Повышение качества жизни и улучшение общего самочувствия. Качество жизни и функциональный статус пациентов с ТХПН, получающих лечение ЭСС, возрастает, что подтверждается различными методами оценки. Пациенты отмечают снижение утомляемости и повышение толерантности к физическим нагрузкам. Симптомы, препятствовавшие реабилитации больных в эпоху до ЭСС, теперь легко корригируются. Тем не менее целевой уровень гемоглобина для оптимального качества жизни до сих пор является предметом дискуссий. Остается неясным, ведет ли рост целевых значений гемоглобина к дальнейшему повышению качества жизни. В части исследований утверждается, что улучшение может продолжаться до достижения нормального уровня гемоглобина, тогда как другие не выявляли повышения качества жизни, несмотря на более высокие целевые значения гемоглобина.
3. Риски ЭСС-терапии. Несколько больших рандомизированных контролируемых исследований проверяли безопасность ЭСС-терапии, целью которой было достижение относительно высоких показателей гемоглобина (13-15 г/дл, или 130-150 г/л) у больных ХБП. В этих исследованиях контрольные группы либо получали ЭСС для достижения более низких показателей гемоглобина, либо в одном из исследований контрольная группа получала плацебо. Заслуживают особого внимания следующие 4 исследования: The Normal Hematocrit Trial (Besarab, 1998), CREATE (Drueke, 2006), CHOIR (Singh, 2006), и TREAT (Pfeffer, 2009). Только одно из этих исследований (Besarab, 1998) было выполнено у диализных пациентов, тогда как в три других включались пациенты с ХБП, не находящиеся на диализе, с СКФ, нормализованной на 1,73 м2, 15-35 мл/мин (CREATE), 15-20 мл/мин (CHOIR) или 20-60 мл/ мин (TREAT). Хотя результаты были в чем-то противоречивы, наблюдалась четкая общая тенденция к увеличению кардиоваскулярного риска, включая риск смерти, при лечении ЭСС для достижения высоких целевых показателей гемоглобина.
Механизм негативного воздействия ЭСС при попытках повысить гемоглобин >13 г/дл неизвестен. Соотношение пользы и риска при терапии ЭСС для достижения более низких целевых значений гемоглобина формально не изучено в рандомизированных исследованиях. Анализ post hoc контролируемых исследований с высокими целевыми значениями гемоглобина демонстрирует, что сам по себе достигнутый уровень гемоглобина, возможно, не является причиной возрастания риска. Эти исследования показывают повышение смертности у пациентов, получавших большие дозы ЭСС; тем не менее не ясно, является ли эта связь причинно-следственной. Пациенты, которым были необходимы большие дозы ЭСС, так называемые ЭСС-резистентные, имели высокий уровень коморбидности, включающий кахексию и повышенный уровень воспалительных маркеров, поэтому резистентность к ЭСС у них сочеталась с плохим прогнозом. В одном из вышеупомянутых рандомизированных исследований (TREAT) риск инсульта оказался вдвое выше, и также повышался риск злокачественных новообразований в группе пациентов с высоким целевым уровнем гемоглобина. Результаты этих исследований побудили FDA включить в инструкцию-вкладыш к ЭСС особое предупреждение в хорошо заметной рамке2, это же стало сигналом для различных экспертных групп по разработке клинических рекомендаций пересмотреть целевые показатели гемоглобина в сторону их снижения, чтобы проводить лишь частичную коррекцию анемии с минимальными дозами ЭСС.
4. Показания к назначению ЭСС и целевые значения гемоглобина. В целом ЭСС-терапия должна назначаться больным с ХБП при снижении гемоглобина менее 10 г/ дл (100 г/л). Оптимальный уровень гемоглобина для пациентов с ТХПН неизвестен. Рекомендации по анемии KDIGO3 (2012) предписывают, чтобы гемоглобин у диализных пациентов не превышал 11,5 г/дл (115 г/л). Это находится в некотором противоречии с текущим предписанием FDA для США4, рекомендующим сохранять лечение ЭСС при уровне гемоглобина >11,0 г/дл (ПО г/л). Представляется, что разумный целевой гемоглобин для пациентов на диализе должен составлять 9,5-11,5 г/дл (95-115 г/л).
а. Влияние гидратационного статуса на целевой гемоглобин. Когда гемоглобин исследуется перед гемодиализом, внеклеточный объем жидкости, как правило, повышен, и благодаря разведению значение гемоглобина находится на относительно низком уровне. Преддиализные показатели гемоглобина в понедельник/вторник самые низкие и на 0,3 г/дл (3 г/л) меньше, чем значения в середине недели. Показатели гемоглобина сразу после диализа могут быть значительно выше преддиализного уровня. Таким образом, ориентируясь на преддиализный уровень гемоглобина, можно существенно недооценить его усредненный по времени недельный показатель. У больных с выраженными флуктуациями перегрузки жидкостью изменения преддиализного гемоглобина скорее будет отражать изменения в состоянии гидратационного статуса организма, чем изменение количества красных клеток крови. Это потенциальное разведение необходимо иметь в виду при мониторировании уровня гемоглобина и использовании данных для коррекции дозы ЭСС. По этой же причине изменение графика диализа с 3 раз в неделю на более частый график может привести к умеренному повышению гемоглобина, что является скорее свидетельством уменьшения объема внеклеточной жидкости, чем увеличения эритроцитарной клеточной массы. И наконец, если пытаться определить разницу значений гемоглобина у пациентов с ХБП на предиализной стадии и пациентов, получающих диализ, то целевой гемоглобин 11 г/дл (ПО г/л) у больных ХБП может соответствовать более низким целевым значениям у диализных пациентов из-за эффекта разбавления.
5. Способ введения
а. Подкожное или внутривенное введение ЭСС. Подкожный способ введения ЭСС короткого действия повышает эффективность терапии, что позволяет уменьшить дозу препарата (примерно на 25%), особенно эпоэтина альфа (Kaufman, 1998). При внутривенном способе короткий период полувыведения препарата может приводить к тому, что некоторое количество эпоэтина не успевает связываться с рецепторами в связи с его клиренсом из кровотока. При подкожном введении период полувыведения эпоэтина продлевается, обеспечивая более эффективное связывание с рецепторами и больший эритропоэз-стимулирующий эффект. Несмотря на снижение дозы при подкожном введении, большинство пациентов, находящихся на гемодиализе в США, продолжают получать препарат внутривенно. Основная причина этого - дискомфорт при подкожных инъекциях, тогда как выгода от экономии дозы напрямую не копится у пациента на его счету. ЭСС с большим периодом полувыведения обеспечивает длительное время пребывания его в кровотоке, что дает препарату больше возможности связаться с рецепторами эритропоэтина. Вероятно, нет преимуществ при подкожном введении метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета, пегинесатида, и возможно, даже дарбэпоэтин-альфа. Для уменьшения дискомфорта гемодиализных пациентов внутривенное введение любого из этих препаратов представляется лучшим выбором, чем подкожные инъекции эпоэтина альфа. У пациентов на ПД подкожное введение остается методом выбора.
2 Black box" warnings
3 The Kidney Disease: Improving Global Outcomes
6. Дозы
a. Начальная доза. В идеале начинать лечение препаратами ЭСС, если это необходимо, лучше до развития ТХПН. Если лечение становится необходимым уже на диализе, рекомендуемые стартовые дозы эпоэтина альфа 2000-3000 ME 3 раза в неделю для ГД, и 6000 ME раз в неделю для ПД. Стандартная доза дарбэпоэтина альфа около 25 мкг в неделю для ГД и 25 мкг 2 р/мес для ПД. Мирцера вводится один раз в месяц в средней дозе 150 мкг. Выбор конкретной дозы зависит от клинического статуса пациента и стартового уровня гемоглобина. Следует избегать слишком быстрого роста гемоглобина, так как это может привести к усугублению гипертензии.
b. Первичный ответ и эффект «плато». Во время начальной фазы лечения гемоглобин необходимо контролировать каждые 1-2 недели с последующей коррекцией дозы ЭСС. В начале лечения нередко встречается так называемый эффект плато - когда или гемоглобин перестает расти, или необходимо повышать дозу ЭСС для достижения целевых значений. Этот период плохого ответа на терапию часто связан с развитием дефицита железа. После того как целевой уровень гемоглобина достигнут, его значение контролируют каждые 2-4 недели. На поддерживающей стадии терапии дозы ЭСС корректируют в соответствии с динамикой гемоглобина (рис. 34.1).
Необходимо обязательно оценивать чувствительность к ЭСС. Большинству пациентов для поддержания гемоглобина выше 10 г/дл (100 г/л) достаточно менее 5000 ME 3 р/нед. При этом какая-то часть пациентов будет иметь или разовьет со временем относительную резистентность к терапии. Такие больные подлежат комплексному обследованию с целью выявления причин плохого ответа. Восприимчивость пациентов к ЭСС следует мониторировать на постоянной основе, так как она может меняться с течением времени. По нашему опыту, развитие резистентности часто является сигналом о дефиците железа или наличии инфекции.
Данные по использованию ЭСС в США позволяют считать, что средняя недельная доза внутривенного ЭСС составляет примерно 7000 МЕ/ нед., а для дарбэпоэтина - 25 мкг в неделю (Coritsidis, 2014). Побочные эффекты ЭСС-терапии характерны для пациентов, получающих высокие дозы. ЭСС-резистентные пациенты являются обособленной группой с плохим прогнозом; однако можно предположить, что применение высоких доз само по себе ассоциировано с ростом побочных эффектов. Ответ на высокие дозы ЭСС имеет тенденцию к плато-эффекту, а применение сверхвысоких доз экономически нецелесообразно. По этой причине KDIGO 2012 не рекомендует превышать более чем в 4 раза рассчитанную по весу поддерживающую дозу при лечении ЭСС-резистентных пациентов (KDIGO Anemia, 2012).
Рисунок 34.1. Алгоритм коррекции дозы ЭСС для диализных пациентов на основании уровня гемоглобина. Нb - уровень гемоглобина
с. Индивидуализация антианемической терапии. Фармакодинамика применения ЭСС достаточно сложна, поскольку достигнутые уровни гемоглобина зависят не только от чувствительности к препарату, но и от средней продолжительности жизни эритроцитов у данного пациента. Разработан ряд алгоритмов, направленных на то, чтобы поддерживать гемоглобин на требуемом уровне в течение максимального времени. Задачу упрощает мониторинг гемоглобина на каждой процедуре ГД с помощью оптических или ультразвуковых датчиков крови. Полагают, что с помощью таких алгоритмов можно снизить как вариабельность гемоглобина, так и суммарные дозы ЭСС (Lines, 2012; Gaweda, 2014).
D. Побочные эффекты ЭСС-терапии. См. раздел 3, где обсуждаются кардиоваскулярные осложнения терапии ЭСС.
1. Усугубление гипертензии. Это распространенная проблема при частичной коррекции анемии на фоне терапии ЭСС. У некоторых пациентов при этом приходится увеличивать дозы гипотензивных препаратов. Тем не менее отмена ЭСС из-за неконтролируемой гипертонии - явление редкое. Факторы риска включают в себя предсуществующую гипертензию, быстрое повышение гемоглобина, наличие нефункционирующих нативных почек и тяжелую анемию до начала лечения. Причины развития гипертензии на фоне терапии ЭСС не вполне ясны. К факторам, которые могут иметь значение, относятся ослабление гипоксической вазодилатации при повышении гемоглобина, уменьшение выработки окиси азота, повышение уровня внутриклеточного ионизированного кальция, повышение уровня эндотелина, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и другие. Различные гипотензивные препараты, особенно блокаторы кальциевых каналов пролонгированного действия, эффективны в лечении артериальной гипертензии, связанной с введением ЭСС.
2. Судорожный синдром. Встречается у небольшого числа пациентов на стадии быстрого повышения гемоглобина в сочетании с гипертензией. При использовании современных протоколов терапии ЭСС риск развития судорожного синдрома очень мал.
3. Тромбирование сосудистых протезов. Повышение вязкости крови при повышении гемоглобина из-за ЭСС-терапии или по другим причинам теоретически может увеличивать риск тромбоза диализатора или сосудистого протеза. На сегодняшний день исследования, проводившиеся в этом направлении, не подтвердили справедливости такого предположения при повышении гемоглобина до 11-12 г/дл (110-120 г/л). Влияние еще более высокого уровня гемоглобина является спорным. Следует понимать, что у части пациентов наблюдается значительное сгущение крови во время гемодиализа или после него, что негативно влияет на вязкость крови и повышает риск развития тромбоза.
4. Инсульт. В некоторых рандомизированных исследованиях ЭСС отмечалось увеличение риска инсультов при относительно высоких показателях целевого гемоглобина, но это не было отмечено во всех подобных исследованиях.
5. Влияние на Kt/V. Во время диализа мочевина удаляется как из эритроцитов, так и из плазмы, поэтому повышение гемоглобина не влияет на клиренс мочевины и Kt/V. Креатинин и фосфор удаляются из плазмы только при пассаже крови через диализатор, соответственно, если гемоглобин повышен, скорость тока плазмы и клиренсы креатинина и фосфора будут пропорционально снижены при любой скорости кровотока.
Е. ЭСС-терапия и онкология. В исследованиях, касающихся лечения анемии, вызванной химиотерапией или злокачественной опухолью, имеются данные, что ЭСС-терапия сможет снизить и общую выживаемость без прогрессирования заболевания. Это привело к значительным изменениям в подходе к лечению больных раком ЭСС. Поскольку часть пациентов с ТХПН имеют или имели злокачественные новообразования, тема актуальна и влияет на принятие плана лечения (Hazzan, 2014).
Эти данные, однако, не вполне последовательны. Например, в опубликованном метаанализе 5 исследований не обнаружено неблагоприятного влияния ЭСС-терапии на полный ответ, на прогрессирование заболевания или на выживаемость без прогрессирования. Тем не менее исследования отдельных специфичных форм рака действительно выявили неблагоприятные эффекты, например, у пациентов с раком головы и шеи, получающих лучевую терапию. Следует отметить, что в исследованиях, демонстрирующих потенциальное вредное воздействие, ЭСС-терапия применялась для достижения относительно высоких значений гемоглобина (до 16 г/дл у мужчин). И хотя метаанализ внушает оптимизм, неблагоприятные явления ЭСС в некоторых исследованиях должны настраивать на консервативный подход к лечению, пока вопрос не будет полностью прояснен.
Мы полагаем, что для пациентов с терминальной стадией болезни почек, имеющих в анамнезе злокачественные новообразования, терапия ЭСС должна применяться с осторожностью, а целевые значения гемоглобина должны быть такими же, как и у пациентов с ТХПН в целом, как указано выше. Для пациентов с активным онкологическим заболеванием, вне зависимости от того, проходит ли пациент в данный момент химиотерапию или нет, мы бы рекомендовали более консервативный подход к лечению. Эта рекомендация основана на неопределенности влияния на выживаемость без прогрессирования таких пациентов, а также с повышенным риском тромбоэмболии у онкологических больных. Мы предлагаем понижать целевой гемоглобин до 9-10 г/дл (90-100 г/л) для таких больных. Для симптоматической, неотложной коррекции анемии следует применять гемотрансфузии.
F. Причины сниженного ответа на терапию ЭСС
1. Дефицит железа. Наиболее важной причиной недостаточного ответа на терапию ЭСС является дефицит железа. Дефицит железа может быть и при старте терапии, но чаще всего он развивается в ходе лечения как вследствие быстрого истощения запасов железа в процессе эритропоэза, так и в результате кровопотерь (табл. 34.1).
а. Кровопотеря. У диализных пациентов дефицит железа связан в первую очередь с хронической кровопотерей. С учетом крови, остающейся в магистралях и в диализаторе, потери крови при хирургических операциях, случайных кровопотерь из сосудистого доступа, забора крови для лабораторных анализов и скрытых желудочно-кишечных кровотечений общая кровопотеря может быть довольно значительной. Вследствие высоких суммарных потерь крови у диализных пациентов чрезвычайно сложно поддерживать адекватные запасы железа, используя только пероральные препараты. Потери крови при перитонеальном диализе значительно меньше, поэтому для ПД-пациента часто достаточно назначения пероральных препаратов железа.
Таблица 34.1
Причины дефицита железа у гемодиализных пациентов
• Истощение запасов железа
• Хроническая кровопотеря
1. Кровь, остающаяся в магистралях и диализаторе
2. Забор крови для лабораторных анализов
3. Потери крови из сосудистого доступа
4. Хирургические кровопотери
5. Скрытые желудочно-кишечные кровотечения
• Снижение абсорбции железа из рациона
1. Фосфат-биндеры ингибируют абсорбцию железа
2. Н2-блокаторы, блокаторы протонной помпы и функциональная ахлоргидрия ухудшают всасывание железа
3. При уремии нарушается всасывание железа в кишечнике
• Повышенная потребность в железе
1. В связи с повышением скорости эритропоэза на фоне терапии ЭСС
2. Нарушение высвобождения железа из тканевых депо (ретикулоэндотелиальная блокада)
_____
b. Функциональный дефицит железа. В дополнение к снижению поступления железа из запасов на фоне лечения ЭСС возрастает потребность в железе для эритропоэза, что приводит к дальнейшему истощению его запасов в организме. После внутривенного введения ЭСС происходит усиление скорости эритропоэза, что ведет к срочному увеличению потребности в железе. В этих условиях дефицит железа может наблюдаться даже при нормальных общих запасах железа в организме. Этот феномен получил определение «функционального дефицита железа».
c. Воспаление (ретикулоэндотелиальный блок). Для больных с ТХПН характерно скрытое воспаление. Оно вызывает рост концентрации гепсидина в сыворотке, что ведет к снижению абсорбции железа в ЖКК и снижает доступность железа, депонированного в тканях.
d. Нарушение всасывания железа, поступающего с пищей. Дефицит железа у диализных пациентов может усугубиться плохой абсорбцией железа из пищи и медикаментов. Однако этот момент является спорным, и результаты исследований противоречат друг другу.
2. Диагноз
a. Сывороточный ферритин. Ферритин представляет собой белок, необходимый для сохранения железа в клетке в нетоксичной форме. Свободное железо токсично для клеток, так как оно может генерировать свободные радикалы. Несмотря на то что большая часть ферритина находится в клетках, некоторое его количество поступает в циркуляцию и отражает запасы железа, хотя функция ферритина - запасать железо, а не транспортировать его. Поскольку ферритин метаболизируется в печени, при печеночной недостаточности его сывороточные уровни могут значительно увеличиваться. Более распространенной причиной повышенного содержания ферритина в сыворотке является любой вид воспаления, поскольку ферритин - это острофазный белок. Уровни сывороточного ферритина также могут быть высокими при некоторых видах рака и малнутришн. Вероятность дефицита железа велика, если уровень ферритина в сыворотке <200 мкг/л. Однако при наличии воспаления абсолютный дефицит железа может иметь место при гораздо более высоком уровне ферритина в сыворотке.
b. Насыщение трансферрина. Трансферрин - это гликопротеин, который в норме переносит железо в крови. В диагностике анемии уровни трансферрина напрямую не измеряют. Вместо этого можно оценить общую железосвязывающую способность сыворотки (ОЖСС) после нагрузки железом образца сыворотки. Этот тест показывает, сколько железа может перенести кровь в негемоглобиновой форме, и это косвенно отражает уровень трансферрина. Норма ОЖСС - 240-450 мкг/дл (43-81 мкмоль/л). Процент насыщения трансферрина (TSAT5) рассчитывается путем деления значения сывороточного железа на ОЖСС, нормальное значение TSAT около 30%, с диапазоном 20-50%.
с. Использование ферритина и TSAT для диагностики причины анемии и ЭСС-резистентности. Сывороточная концентрация ферритина и процент насыщения трансферрина - два основных теста для оценки обмена железа у диализных пациентов. Однако ни один из них не является абсолютно точным для диагностики дефицита железа в этой популяции пациентов, и они дают лишь приблизительную оценку состояния обмена железа. Таким образом, основываясь только на результатах этих показателей, нельзя агрессивно проводить терапию внутривенными препаратами железа. В рекомендациях по анемии NKF KDOQI указывается, что тесты на состояние обмена железа следует интерпретировать в контексте клинической картины, уровня НЬ и чувствительности к ЭСС-терапии. Согласно рекомендациям по анемии при ХБП KDIGO 2012, показатели обмена железа (ферритин сыворотки и TSAT) на фоне терапии ЭСС следует оценивать минимум каждые три месяца; тем не менее при начале лечения, увеличении дозы ЭСС, потерях крови, мониторинге ответа после курса внутривенного железа и при других обстоятельствах, когда запасы железа могут истощаться, контролировать запасы железа следует чаще.
Мы считаем, что интенсифицировать терапию препаратами железа у гемодиализных больных следует при показателях ферритина <200 нг/ мл или TSAT <20%. На перитонеальном диализе мы бы рекомендовали поддерживать TSAT >20% и ферритин сыворотки >100 нг/мл. Лабораторные анализы, оценивающие состояние обмена железа, следует выполнять не ранее недели после последней инъекции препарата железа. Функциональный дефицит железа может манифестировать низким значением TSAT при нормальном или повышенном уровне ферритина. При воспалении и ретикулоэндотелиальном блоке уровень ферритина обычно повышен, но TSAT может оставаться нормальным, поскольку при воспалении снижены как железо сыворотки, так и трансферрин, соответственно, TSAT часто не снижается.
d. Содержание гемоглобина в ретикулоцитах (СНг). Это еще один тест для оценки обмена железа, он более точно отражает доступность железа на уровне продукции эритроцитов (Brugnara, 2003). Часть исследований указывают на его хорошую диагностическую точность и экономическую эффективность, а также меньшую вариативность по сравнению с другими тестами на состояние обмена железа (Fishbane, 2001). При значении СНг <2932 пг/клетку обычно имеется дефицит железа, и лечение внутривенными препаратами железа должно быть эффективным.
3. Лечение
а. Общие принципы. Терапия препаратами железа является неотъемлемым компонентом лечения анемии у больных ТХПН. Внутривенное введение железа можно назначать периодически, по мере необходимости, при появлении признаков дефицита железа, или назначать его постоянно, небольшими поддерживающими дозами.
b. Пероральные препараты железа. Являются безопасными и относительно недорогими, но они малоэффективны и вызывают ряд побочных эффектов, таких как запор, диспепсия, метеоризм и диарея. В трех рандомизированных исследованиях сравнивали применение перорального железа у диализных пациентов либо с плацебо, либо с отсутствием терапии; и ни одно из них не смогло продемонстрировать какое-либо преимущество пероральной терапии. Поэтому пероральное железо не следует использовать у большинства пациентов на гемодиализе.
5 ISAI -transferrin saturation
Для ПД-пациентов пероральный прием препаратов железа гораздо более удобен, чем внутривенное введение. Поскольку кровопотери у этих пациентов существенно меньше, для поддержания запасов железа обычно достаточно пероральных препаратов. Внутривенная терапия железом показана ПД-пациентам, резистентным к ЭСС, или при ферритине <100 нг/мл и TSAT <20%.
1) Назначения и дозы. Пероральное железо обычно используется в виде сульфата, фумарата или глюконата железа, в дозе 200 мг элементного железа в день. Время приема - важный фактор повышения эффективности лечения, препараты железа лучше принимать натощак. Большая часть железа всасывается в двенадцатиперстной кишке и в проксимальном отделе тонкого кишечника, и выраженность побочных реакций пропорциональна количеству элементарного железа, находящегося одномоментно в двенадцатиперстной кишке. Для уменьшения побочных симптомов может потребоваться смена препарата, назначение педиатрических доз с укороченным интервалом или даже прием препарата с пищей. Некоторые авторы предлагают назначать препарат во время сеанса диализа (например, в начале и в конце), чтобы быть уверенными, что пациент его принял. Альтернативной тактикой является назначение препаратов железа на ночь. Общей проблемой при пероральном приеме являются запоры, с которыми частично можно справиться при помощи смягчителей стула или слабительных. Некоторые препараты железа содержат небольшие дозы аскорбиновой кислоты для повышения абсорбции, однако их преимущества не доказаны. Ингибировать всасывание железа могут фосфат-связывающие препараты, антациды, антагонисты гистамина-2 и ингибиторы протонной помпы. С другой стороны, некоторые новые фосфат-биндеры, такие как трехвалентный цитрат железа, имеют железо в своем составе и служат не только для снижения сывороточного фосфора у диализных пациентов, но и для поступления определенного количества железа через желудочно-кишечный тракт, что может снизить потребность в препаратах внутривенного железа и ЭСС (Umanath, 2013).
c. Внутривенное железо. В США доступны 4 препарата: декстран железа, глюконат железа, ферумокситол и сахарат железа. Внутривенная терапия железом более эффективна, чем пероральная, и без нее трудно достичь целевых показателей гемоглобина у пациентов на гемодиализе. Большинству из них требуется регулярное внутривенное введение препаратов железа. В то же время эти препараты дороже, и безопасность их ниже, чем у пероральных препаратов. Обычно используют две тактики дозирования внутривенного железа. Первая подразумевает коррекцию установленного дефицита железа насыщающей дозой 1000 мг, которая вводится равными частями по 100 мг на каждой процедуре в течение 10 последовательных сеансов гемодиализа. В качестве альтернативы, так как пациенты, как правило, имеют дефицит железа, можно назначать еженедельную поддерживающую дозу 25-100 мг. Недавнее наблюдательное исследование показало, что метод насыщения более эффективен по сравнению с поддерживающим лечением (Kshirsagar, 2013а), и нет явных доказательств, что такой подход увеличивает риск сердечно-сосудистых событий (Kshirsagar, 2013b). Однако при тактике насыщения больше риск инфекции по сравнению с поддерживающей терапией (Brookhart, 2013). Пациентам на ПД, если им требуется внутривенное введение препарата, его применяют внутривенно капельно в дозе 250 мг железа в течение 1-2 часов.
1) Безопасность внутривенного железа. Общие положения. Безопасность внутривенного введения железа все еще недостаточно изучена. Нет исследований, касающихся длительности и достаточной дозы. Поскольку железо - это окислитель, прямое поступление его в циркуляцию может быть потенциально небезопасно. Без данных адекватных исследований трудно соблюдать баланс пользы и риска применения внутривенного железа.
2) Безопасность внутривенного железа. Анафилаксия. Наиболее хорошо изученное осложнение - это редко встречающиеся реакции анафилактоидного типа. Они характеризуются внезапным развитием гипотензии, одышкой, гиперемией и болями в спине. При использовании декстрана железа частота анафилаксий составляет 0,7% среди пролеченных больных. При применении недекстрановых форм железа такие реакции наблюдаются существенно реже и имеют более мягкое течение.
3) Безопасность внутривенного железа. Инфекция. Железо является фактором, необходимым для роста патогенных микроорганизмов, и внутривенное введение делает его более доступным. Кроме того, есть данные, что в исследованиях in vitro лечение железом может подавлять фагоцитарную функцию лейкоцитов. Ретроспективные исследования обнаружили более высокие уровни ферритина в сыворотке у пациентов на гемодиализе, что ассоциировано с повышенным риском развития инфекции. И наоборот, большое проспективное многоцентровое исследование (Hоеn, 2002) не обнаружило никакой связи между высоким ферритином сыворотки или лечением внутривенным введением железа и риском бактериемии. На настоящий момент данные литературы по этому вопросу остаются непоследовательными (Brookhart, 2013), однако разумным подходом было бы избегать внутривенного введения железа во время острых инфекционных эпизодов.
4) Безопасность внутривенного железа. Окисление. Железо является сильным окислителем, и лечение внутривенными препаратами железа потенциально перегружает антиоксидантную систему организма. Окислительное повреждение тканей и молекул было четко продемонстрировано экспериментально, хотя клиническая важность этих данных не доказана (Fishbane, 2014). Потенциально вредное воздействие окисления на сосудистую стенку может проявляться ускорением атеросклеротических процессов.
d. Внутривенные препараты железа
1) Декстран железа. Из-за повышенного риска анафилаксии декстран железа продолжают применять только у пациентов, у которых давно и безопасно применялся данный препарат. Это, вероятно, относится ко всем имеющимся в настоящее время формам декстрана железа, но особенно к высокомолекулярному декстрану железа (Chertow, 2006). У пациентов без уремии, по данным литературы, также возможны немедленные аллергические реакции на внутривенный декстран железа. Как правило, анафилаксия развивается через 5 минут после начала введения, но иногда может проявляться через 45 минут и более. Поэтому при введении декстрана, должны быть под рукой норадреналин и другие препараты для лечения анафилаксии. Важно, что почти все тяжелые реакции появляются при введении тестовой или первой терапевтической дозы (Walters и Van Wyck (2005). Немедленные реакции средней степени тяжести включают в себя кожный зуд и крапивницу. Отложенные реакции могут проявляться лимфаденопатией, миалгией, артралгией, лихорадкой и головной болью.
2) Натриевый глюконат железа. Внутривенный препарат, не являющийся формой декстрана железа, применяется с 1999 года в США и уже несколько десятилетий в Европе. Как сказано выше, побочные реакции на него менее частые и менее серьезные, чем у декстрана железа. После первой дозы процент тяжелых осложнений составлял 0,04%, а при повторном введении 13 151 дозы 1321 пациенту серьезных побочных эффектов не наблюдалось (Michael, 2002; Michael, 2004). Диализным пациентам препарат назначается в суммарной дозе 1000 мг за 8 диализов (т. е. 125 мг за одно введение).
3) Сахарат железа. Используется в Европе в течение многих лет, в США одобрен к применению в 2000 году. Как и глюконат, сахарат железа является другой широко используемой вариантом недекстрановой формы железа, которая демонстрирует хорошую безопасность и эффективность. У 665 диализных пациентов, получивших 8583 дозы препарата, не наблюдалось никаких побочных реакций (Aronoff, 2004). Для восполнения запасов при дефиците железа препарат назначается по 100 мг на каждой из 10 процедур диализа или в недельной дозе 25-100 мг.
4) Железо, добавляемое в диализат. Пирофосфат железа (триферик) - это препарат, добавляемый в диализирующий раствор для поступления небольшого количества железа пациенту во время каждого сеанса диализа. III фаза исследования показала обнадеживающие предварительные результаты (Lin, 2013), особенно в отношении уменьшения дозы ЭСС. Триферик анонсирован для использования в США в 2014 году, и уже доступен для клинического применения.
e. Другие причины резистентности к ЭСС
1) Кровотечения. Одной из основных причин явной резистентности к ЭСС является кровопотеря. Иногда она может быть скрытой, как при желудочно-кишечном кровотечении. В других случаях кровотечение может быть явным: при хирургическом вмешательстве, менструациях или проблемах с сосудистым доступом. Жизненно важно сократить кровопотери всеми возможными способами. Полезно также исследование кала на скрытую кровь, если присутствует необъяснимая резистентность к ЭСС.
2) Продолжительность жизни эритроцитов. Хорошо известно, что продолжительность жизни эритроцитов (RBC) у пациентов, получающих как гемодиализ, так и ПД, в среднем на 20-30% короче, чем у здоровых людей. Недавно была обнаружена корреляция между степенью снижения продолжительности жизни эритроцитов и резистентностью к ЭСС, однако на настоящий момент не существует способов увеличения продолжительности жизни эритроцитов у этой группы пациентов (Dou, 2012).
3) Воспаление и инфекция. Как и в случае инфекционного процесса, воспаление ведет к резистентности к ЭСС-терапии. У пациентов на диализе причины воспаления могут быть неочевидны. Высвобождение цитокинов приводит к подавлению экспрессии рецепторов эритропоэтина на клетках - предшественниках эритроцитов. Кроме того, хроническое воспаление и инфекция повышают продукцию гепсидина, что ухудшает доступность железа путем снижения абсорбции железа в кишечнике и высвобождения его из ретикулоэндотелиальных клеток (D’Angelo, 2013). Не существует надежных маркеров для выявления скрытого воспаления, но определение С-реактивного белка (СРБ) остается полезным тестом для прогноза резистентности к ЭСС, вызванной воспалением (Kalantar-Zadeh, 2003). Нефункционирующий почечный аллотрансплантат может повышать уровень СРБ и быть причиной ЭСС-резистентности (Lopez-Gomez, 2004). ЭСС-резистентность увеличивается у пациентов с цитомегаловирусной инфекцией (ЦМВ) (Betjest, 2009), но может парадоксально уменьшаться у пациентов, инфицированных гепатитом С (Seong, 2013). Кроме того, афроамериканским пациентам с анемией вследствие серповидноклеточной аномалии эритроцитов или гемоглобина С требуются несколько большие дозы ЭСС (примерно на 12%, Derebail, 2014).
У пациентов с необъяснимой ЭСС-резистентностью следует искать скрытую инфекцию. При наличии инфекционного процесса временную резистентность можно преодолеть увеличением дозы ЭСС. Скрытый очаг воспаления может быть в старом нефункционирующем сосудистом протезе, в этом случае лечение инфекции способствует обратному развитию резистентности (Nassar, 2002).
4) Вторичный гиперпаратиреоз. Гиперпаратиреоз - еще одна причина резистентности к ЭСС. Существует четкая взаимосвязь между повышенным уровнем паратгормона (ПТГ) и снижением ответа на ЭСС. После успешной паратироидэктомии восприимчивость улучшается (Al-Hilali, 2007). Но это не означает, что именно паратгормон сам по себе ингибирует эритропоэз. Патогенез процесса не до конца ясен, но скорее всего он представляет собой комплексное взаимодействие различных факторов патогенеза. Резистентным к ЭСС пациентам с повышенным уровнем иПТГ показана интенсификация лечения вторичного гиперпаратиреоза.
5) Витамин D. Данные литературы говорят о том, что уровень гемоглобина ниже у диализных пациентов с низким уровнем 25-гидроксивитами- на D, поскольку витамин D - мощный супрессор гепсидина. Это дает основание считать, что лечение витамином D может улучшить контроль анемии. Есть некоторые предварительные данные о пользе лечение витамином D, но результаты требуют подтверждения в серьезных рандомизированных исследованиях (см. Icardi, 2013).
6) Относительный дефицит витамина В12. При необъяснимой резистентности к ЭСС следует исключить дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты, возможно, нужен контроль этих показателей на постоянной основе. Многие диализные пациенты получают ингибиторы протонной помпы, которые, как известно, снижают уровень В12. Помимо этого, доказано, что интенсивный высокопоточный гемодиализ и гемодиафильтрация понижают содержание витамина В12 в крови. В Австралийском исследовании (Killen, 2014), 91 из 142 пациентов на гемодиализе имели дефицит витамина В12 (уровень в сыворотке менее 300 пмоль/л), а у 5 пациентов уровень был ниже 150 пмоль/л, что свидетельствовало о четко выраженном дефиците. Пациентам проводился короткий курс гидроксикобаламина 1000 мкг 3 раза в неделю. Если уровень витамина В12 оставался ниже 300 пмоль/л, лечение повторялось. Лечение гидроксикобаламином позволило сократить более чем вдвое среднюю потребность в ЭСС (с 11 000 до 5000 ME в неделю). Потребности во внутривенном железе также сократились наполовину. Авторы также считают, что цианокобаламин (вид В12, часто применяющийся как пероральная добавка) не следует применять пациентам с ТХПН из-за риска накопления цианида, препаратом выбора считается гидроксикобаламин. В данном исследовании В12 вводили внутримышечно, приводит ли подкожное введение к таким же результатам, неясно.
7) Неадекватный диализ. Представляется, что существует слабая корреляция между высокими значениями доли снижения мочевины и увеличением гематокрита (в интервале ДСМ от 60 до 75%) (Ifudu, 2000). Кроме этого, тщательное рандомизированное исследование (FHN6 Trials), в котором изучались эффекты более частого или ночного гемодиализа, как амбулаторного, так и домашнего, не выявило никаких преимуществ в плане улучшения чувствительности к ЭСС.
8) Интоксикация алюминием. Хотя проблемы с алюминием на гемодиализе уже не столь распространены, они все еще могут иметь значение, особенно у пациентов с большим диализным стажем. Влияние алюминиевой токсичности на эритропоэз проявляется микроцитарной анемией с нарушенной утилизацией железа. Интересно, что при дефиците железа всасывание алюминия в кишечнике значительно увеличивается. Показатель содержания алюминия в сыворотке дает только приблизительную оценку; если результаты заставляют заподозрить наличие алюминиевой интоксикации, то показано проведение дефероксаминового теста или биопсии кости.
9) Ингибиторы АПФ (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента). Ингибиторы АПФ могут угнетать продукцию ЭПО у пациентов с хронической болезнью почек или у реципиентов почечного трансплантата. Однако исследования не показали влияния этих иАПФ на чувствительность к терапии ЭСС у пациентов на диализе.
6 FHN - Frequent Hemodialysis Network Trials
10) Парциальная (истинная) красноклеточная аплазия. Были описаны вспышки (в первую очередь, в Европе) иммуноопосредованной парциальной красноклеточной аплазии, связанной с терапией ЭСС. В первые 10 лет широкой доступности ЭСС в мире было только 3 случая среди более чем миллиона пролеченных пациентов. Впоследствии число описанных случаев значительно выросло, с 1998-го по 2003 год было зарегистрировано по меньшей мере 184 эпизода. При ЭСС-ассоциированной парциальной красноклеточной аплазии быстро снижается как гемоглобин, так и число ретикулоцитов. Пациенты становятся зависимыми от переливания крови, в костном мозге отсутствуют эритроидные прекурсоры. Причиной этого является выработка антител к ЭПО, которые нейтрализуют как терапевтический, так и эндогенный эритропоэтин. В Европе большинство случаев развивались после применения эпоэтина альфа, продаваемого под торговой маркой «Эпрекс». После пика этих осложнений в 2002 году их число существенно сократилось, но спорадически они все еще встречаются. Причина этого синдрома (почему вырабатываются антитела к эритропоэтину) так и не была полностью объяснена. Отдельные биоаналоги ЭСС ассоциированы с увеличением риска выработки антител к эритропоэтину, и поскольку распространенность биосимиляров растет, необходима определенная настороженность.
11) Другие гематологические заболевания. Пациенты на гемодиализе подвержены риску развития тех же гематологических заболеваний, что и пациенты без уремии. Из-за того что основное внимание уделяется дефициту ЭСС, другие болезни могут оставаться нераспознанными. К возможным причинам, не упомянутым выше, относятся гемобластозы, миелодиспластические синдромы и гемолиз. Когда тщательное обследование пациента не позволяет выявить причины резистентности к ЭСС, в качестве последнего шага рассматривается консультация гематолога и биопсия костного мозга.
G. Переливание эритроцитарной массы. Трансфузия эритроцитарной массы используется при тяжелой анемии с выраженной симптоматикой. Переливание не должно проводиться без одновременного обследования для выявления причин кровотечения.
H. Карнитин. Было высказано предположение, что карнитин может повысить чувствительность к терапии ЭСС. Недавнее мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что применение карнитина не улучшало ответ на ЭСС-терапию (Mercadal, 2012). Рекомендации KDIGO 2012 по анемии при ХБП не поддерживают использование карнитина в качестве вспомогательного средства при терапии ЭСС.
1. Аскорбиновая кислота. Хотя данные литературы противоречивы, в некоторых работах утверждается, что внутривенное введение аскорбиновой кислоты улучшает ответ на терапию ЭСС у диализных пациентов. Стандартная схема применения витамина С внутривенно - трижды в неделю на диализе. Данные метаанализа Deved (2009) при небольшой выборке и недостаточной точности исследования выявили увеличение гемоглобина и уменьшение дозы ЭСС при применении аскорбиновой кислоты. Так как витамин С увеличивает продукцию оксалата, следует внимательно подходить к отбору пациентов и к продолжительности лечения.
II. ГЕМОЛИЗ
A. Общие положения. Разрушение эритроцитов, как внутри-, так и внесосудистое, может вносить свой вклад в выраженность анемии у диализных пациентов. В целом срок жизни эритроцитов при ХПН сокращается (примерно на 30% по сравнению со здоровыми людьми [Ly, 2004]). Вероятно, это обусловлено уремическим окружением, а не дефектом самих эритроцитов.
B. Диагностика. Хронический гемолиз можно заподозрить при явной резистентности к ЭСС в сочетании с высокими уровнями ЛДГ, неконъюгированного (прямого) билирубина в сыворотке или сниженным уровнем гаптоглобина. Дифференциальная диагностика хронического гемолиза охватывает широкий спектр и включает все причины гемолиза в общей популяции (табл. 34.2), а также причины, специфичные для диализных пациентов. Иногда тяжелый гемолиз может сопровождаться гипотензией или гипертензией, болями в брюшной полости, груди и/или в спине, одышкой, тошнотой, рвотой, диареей и энцефалопатией после процедуры диализа (Duffy, 2000).
C. Этиология. Наиболее частой и поддающейся коррекции причиной гемолиза являются проблемы с кровепроводящими магистралями для диализа. Дефектная магистраль или ее перегиб может стать причиной механического повреждения эритроцитов. Хлорамин в диализирующем растворе, гипотоничный или перегретый диализирующий раствор, загрязнение воды медью, цинком, нитратами, формальдегид, не удаленный из диализатора при промывке после повторного использования, - все это также может вызывать гемолиз. Вопросы, касающиеся аппаратуры для диализа и диализирующего раствора, обсуждаются в главах 4 и 5.
Таблица 34.2
Причины гемолиза у пациентов на диализе
Связанные с процедурой диализа
⇒ Диализирующий раствор
• Загрязнения
Хлорамин
Медь, цинк
Нитраты, нитриты
• Перегрев
• Гипоосмолярность
⇒ Стерилизующие средства при реюзе (формальдегид)
⇒ Перегиб или дефект магистрали - травма эритроцитов
⇒ Травма эритроцитов в игле
⇒ Подключичные катетеры (шлемообразные клетки, шистоциты)
Неправильная работа искусственного клапана сердца
Неадекватный диализ
Гиперспленизм
Сопутствующие заболевания
⇒ Серповидно-клеточная анемия
⇒ Другие гемоглобинопатии
⇒ Заболевания соединительной ткани с васкулитом
Лекарственные препараты
Гипофосфатемия
_____
D. Лечение. При подозрении на острый тяжелый гемолиз диализ должен быть немедленно прекращен. В случае необходимости следует обеспечить поддержку кровообращения, выполнить электрокардиографию для выявления изменений, связанных с гиперкалиемией (которые могут быть отсроченными) и острой ишемией миокарда. Необходимо исследовать уровни гемоглобина, гематокрита и биохимические показатели, особенно калий.
III. РАССТРОЙСТВА ГЕМОСТАЗА
A. Введение. Формирование сгустка крови в ответ на повреждение сосуда - очень сложный и высоко организованный процесс у высших млекопитающих. Снижение числа тромбоцитов или их функций приводит к кровотечению из поверхностных структур - кожных покровов и слизистых. Нарушения системы коагуляции обычно вызывают кровотечение в более глубокие структуры, например, в мышцы и суставы. Склонность к кровоточивости у больных уремией была замечена задолго до появления диализа. Диализ частично устраняет расстройства гемостаза, но гематомы, острые кровотечения и длительные кровотечения из сосудистого доступа по-прежнему встречаются у пациентов на гемодиализе.
B. Патофизиология. Расстройство гемостаза при уремии определяется сочетанием многих факторов, среди которых наиболее значимое - нарушение функции тромбоцитов (тромбастения). Количество тромбоцитов может быть несколько снижено, но обычно, если диализ адекватный, оно сохраняется на нормальном уровне, тяжелая тромбоцитопения встречается нечасто. Агрегация тромбоцитов снижена, возможно, за счет снижения уровней АДФ и серотонина в тромбоцитах и повреждения продукции тромбоксана А2. Функция тромбоцитов при уремии также может быть нарушена из-за повышения эндотелиальной продукции окиси азота (Remuzzi, 1990). Рецептор адгезии, комплекс гликопротеидов (ГП) ПЬ-Ша, играет важную роль в регуляции формирования тромба. У пациентов с уремией активация этого рецептора нарушена, но на диализе возможно ее частичное восстановление. Было высказано предположение, что аномалия фактора фон Виллебранда (необходимого для поддержания адгезии тромбоцитов при быстром кровотоке) может играть роль в нарушении гемостаза при уремии, но результаты исследований в этом направлении противоречивы. Анемия как таковая способствует повышению риска кровотечений; нормализация времени кровотечения отмечается при увеличении гематокрита >30%. Помимо этого, и сама процедура гемодиализа может косвенно влиять на количество тромбоцитов и их функцию. Имеются данные, что полисульфоновые диализаторы, стерилизованные пучком электронов, вызывают уменьшение тромбоцитов, но этот эффект может варьировать в зависимости от способа изготовления мембраны, и такие данные непоследовательны. Применение анти- агрегантов при ТХПН дополнительно отрицательно влияет на функцию тромбоцитов. Поэтому пациенты на гемодиализе более склонны к кровотечениям, чем общая популяция (Hiremath, 2009).
C. Оценка. Расстройства гемостаза должны оцениваться с клинической точки зрения и проверяться по времени кожного кровотечения. Пациентам с гематомами, длительным кровотечением из сосудистого доступа или имеющим в анамнезе любое другое кровотечение (в том числе геморрагический перикардит) следует мониторировать количество тромбоцитов, протромбиновое время, частичное тромбопластиновое время и время кровотечения. Время кровотечения повышается при тромбоцитопении, дисфункции тромбоцитов или повреждении сосудистой стенки. Риск кровотечений увеличивается, если время кровотечения превышает 10 минут.
D. Лечение. Лечение диализных пациентов с кровотечениями требует: а) оценки тяжести кровопотери, б) стабилизации гемодинамики, в) гемотрансфузии при необходимости, г) идентификации источника кровотечения и д) лечения дисфункции тромбоцитов и других патологических состояний, способствующих геморрагическим осложнениям. Интенсификация диализа ведет к некоторому улучшению гемостаза. Введение криопреципитата (экстракта плазмы с высоким содержанием фактора фон Виллебранда) не приводит к стойкому улучшению функции тромбоцитов. В работе Triulzi (1990) только 2 из 5 пролеченных пациентов имели нормальное время кровотечения и благоприятный исход. Десмопрессин (синтетический аналог антидиуретического гормона) увеличивает высвобождение мультимеров фактора Виллебранда. Дозу 0,3 мкг/кг веса, разведенную на 50 мл физиологического раствора, вводят внутривенно в течение 30 минут. В одном из исследований с хорошим протоколом такая схема лечения привела к снижению времени кровотечения в течение часа с сохранением эффекта на последующие 8 часов. Препарат имеет небольшой сосудосуживающий эффект и не должен вызывать гипонатриемию у пациентов с ТХПН. И наконец, повторное внутривенное введение конъюгированных эстрогенов может значительно сократить время кровотечения. С практической точки зрения только один прием внутрь 25 мг конъюгированного эстрогена (Premarin) нормализует время кровотечения до 10 дней, что существенно больше относительно короткого периода действия криопреципитата или десмопрессина. Десмопрессин можно эмпирически рекомендовать при остром тяжелом кровотечении у пациента на гемодиализе. В противоположность ему конъюгированный эстроген скорее будет полезен для коррекции аномально высокого времени кровотечения в случаях планового хирургического вмешательства или для лечения желудочно-кишечных кровотечений у больных с телеангиэктазиями. В этих случаях используют препараты эстрогенов перорально, внутривенно или трансдермально (Sloand & Schiff,1995), или комбинации эстрогенов и прогестерона (Boccardo, 2004).
Ссылки и рекомендуемая литература
Alarcon МС, et al. Hormone therapy with estrogen patches for the treatment of recurrent digestive hemorrhages in uremic patients. Nefrologia. 2002; 22: 208-209.
Al-Hilali N, et al. Does parathyroid hormone affect erythropoietin therapy in dialysis patients? Med Prine Pract. 2007; 16: 63-67.
Aronoff G, et al. Iron sucrose in hemodialysis patients: safety of replacement and maintenance regimens. Kidney Int. 2004; 66: 1193-1198.
Besarab A, et al. The effects of normal as compared with low hematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin. N Engl ] Med. 1998; 339: 584-590.
Betjest MGH, Weimar W, Litjens NHR. CMV seropositivity determines epoetin dose and hemoglobin levels in patients with CKD. J Am Soc Nephrol. 2009; 20: 2661-2666.
Boven K, et al. Epoetin-associated pure red cell aplasia in patients with chronic kidney disease: solving the mystery. Nephrol Dial Transplant. 2005; 20 (suppl 3): in 3 3—iii40.
Brookhart MA, et al. Infection risk with bolus versus maintenance iron supplementation in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol. 2013; 24: 1151-1158.
Brugnara C. Iron deficiency and erythropoiesis: new diagnostic approaches. Clin Chem. 2003; 49: 1573-1578.
Chertow GM, et al. Update on adverse effects associated with parenteral iron. Nephrol Dial Transplant. 2006;
21:378-382.
Coritsidis GN, et al. Anemia management trends in hospital-based dialysis centers (HBDCs), 2010 to 2013. Clin Therap. 2014; 36: 408-418.
DAngelo G. Role of hepcidin in the pathophysiology and diagnosis of anemia. Blood Res. 2013; 48: 10-15.
Daugirdas JT, Bernardo AA. Hemodialysis effect on platelet count and function and hemodialysis-associated thrombocytopenia. Kidney Int. 2012; 82: 147-157.
Derebail VK, et al. Sickle trait in African-American hemodialysis patients and higher erythropoiesis-stimulating agent dose. I Am Soc Nephrol. 2014; 25: 819-826.
Deved V, et al; Alberta Kidney Disease Network. Ascorbic acid for anemia management in hemodialysis patients: a systematic review and meta-analysis. Aw J Kidney Dis. 2009; 54: 1089-1097.
Driieke ТВ, et al, and the CREATE Investigators. Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med. 2006-, 355: 2071-2084.
Dou Y, et al. Red blood cell life span and erythropoietin resistance’. Kidney Int. 2012; 81: 1275-1276.
Duffy R, et al. Multistate outbreak of hemolysis in hemodialysis patients traced to faulty blood tubing sets. Kidney Int. 2000; 57: 1668-1674.
Escolar G, Diaz-Ricart M, Cases A. Uremic platelet dysfunction: past and present [Review]. Curr Hematol Rep. 2005; 4: 359-367.
Fishbane S, et al. A randomized trial of iron deficiency testing strategies in hemodialysis patients. Kidney Int. 2001; 60:2406-2411.
Fishbane S, Mathew A, Vaziri ND. Iron toxicity: relevance for dialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2014; 29:255-259.
Foley RN, et al. Effect of hemoglobin levels in hemodialysis patients with asymptomatic cardiomyopathy. Kidney Int. 2000; 58: 1325-1335.
Furuland H, et al. A randomized controlled trial of haemoglobin normalization with epoetin alfa in pre-dialysis and dialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2003; 18: 353-361.
Gaweda AE, et al. Determining optimum hemoglobin sampling for anemia management from every-treatment data. Clin I Am Soc Nephrol. 2010; 5: 1939-1945.
Gaweda AE, et al. Individualized anemia management reduces hemoglobin variability in hemodialysis patients. I Am Soc Nephrol. 2014; 25: 159-166.
Gunnell J, et al. Acute-phase response predicts erythropoietin resistance in hemodialysis and peritoneal dialysis patients. Aw I Kidney Dis. 1999; 33: 63-72.
Hazzan AD, et al. ESA treatment and cancer. Kidney Int. 2014; 86: 34-39.
Hiremath S, et al. Antiplatelet medications in hemodialysis patients: a systematic review of bleeding rates. Clin I Am Soc Nephrol. 2009; 4: 1347-1355.
Hoen B, et al. Intravenous iron administration does not significantly increase the risk of bacteremia in chronic hemodialysis patients. Clin Nephrol. 2002; 57: 457-461.
Icardi A, et al. Renal anaemia and EPO hyporesponsiveness associated with vitamin D deficiency: the potential role of inflammation. Nephrol Dial Transplant. 2013; 28: 1672-1679.
Ifudu O, et al. Adequacy of dialysis and differences in hematocrit among dialysis facilities. Aw I Kidney Dis. 2000; 36: 1166-1174.
Kalantar-Zadeh K, et al. Effect of malnutrition-inflammation complex syndrome on EPO hyporesponsiveness in maintenance hemodialysis patients. Aw I Kidney Dis. 2003; 42:761-773.
Kaufman JS, et al. Subcutaneous compared with intravenous epoetin in patients receiving hemodialysis. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Erythropoietin in Hemodialysis Patients. N Engl I Med. 1998; 339:578-583.
Kaw D, Malhotra D. Platelet dysfunction and end-stage renal disease. Semin Dial. 2006; 19: 317-322.
Killen JP, Brenninger VL. Hydroxycobalamin supplementation and erythropoiesis stimulating agent hyporesponsiveness in haemodialysis patients. Nephrology. 2014; 19: 164-171.
Kshirsagar AV, et al. The comparative short-term effectiveness of iron dosing and formulations in us hemodialysis patients. Aw I Med. 2013a; 126: 541.
Kshirsagar AV, et al. Intravenous iron supplementation practices and short-term risk of cardiovascular events in hemodialysis patients. PLoS One. 2013b; 8: e78930.
Levin A, et al. Canadian randomized trial of hemoglobin maintenance to prevent or delay left ventricular mass growth in patients with CKD. Aw I Kidney Dis. 2005; 46:799-811.
Lines SW, et al. A predictive algorithm for the management of anaemia in haemodialysis patients based on ESA pharmacodynamics: better results for less work. Nephrol Dial Transplant. 2012; 27: 2425-2429.
Lin VH, et al. Soluble ferric pyrophosphate (SFP) administered via dialysate reduces ESA requirements in CKD-HD patients with ESA hypo-response, SA-OR082 [abstract]. J Aw Soc Nephrol. 2013; 24: 90A.
Lopez-Gomez JM, et al. Presence of a failed kidney transplant in patients who are on hemodialysis is associated with chronic inflammatory state and erythropoietin resistance. J Aw Soc Nephrol. 2004; 15: 2494-2501.
Ly J, et al. Red blood cell survival in chronic renal failure. Aw I Kidney Dis. 2004; 44:715-719.
Macdougall IC, et al. Pharmacokinetics of novel erythropoiesis stimulating protein (NESP) compared with epoietin alfa in dialysis patients. J Aw Soc Nephrol. 1999; 10: 2392-2395.
Mercadal L, et al. L-carnitine treatment in incident hemodialysis patients: the multicenter, randomized, doubleblinded, placebo-controlled CARNIDIAL trial. Clin J Am Soc Nephrol. 2012; 7: 1836-1842.
Michael B, et al. Sodium ferric gluconate complex in hemodialysis patients: adverse reactions compared to placebo andiron dextran.KidneyInt. 2002; 61: 1830-1839.
Michael B, et al. Sodium ferric gluconate complex in haemodialysis patients: a prospective evaluation of longterm safety. Nephrol Dial Transplant. 2004; 19: 1576-1580.
Nassar GM, et al. Occult infection of old nonfunctioning arteriovenous grafts: a novel cause of erythropoietin resistance and chronic inflammation in hemodialysis patients. Kidney Int Suppl. 2002; (80): 49-54.
Noris M, Remuzzi G. Uremic bleeding: closing the circle after 30 years of controversies? Blood. 1999; 94: 25692574.
Ofsthun N, et al. The effects of higher hemoglobin levels on mortality and hospitalization in hemodialysis patients. Kidney Int. 2003; 63: 1908-1914.
Parfrey PS, et al. Double-blind comparison of full and partial anemia correction in incident hemodialysis patients without symptomatic heart disease. I Am Soc Nephrol. 2005; 16: 2180-2189.
Pfeffer MA, et al, and the TREAT Investigators. A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes and chronic kidney disease. N Engl I Med. 2009; 361: 2019-2032.
Pillon L, Manzone T. Accuracy of anemia evaluation is improved in a wide variety of acute and chronically ill patients by accounting for volume status. I Am Soc Nephrol. 2008; 19: 164A.
Pollak VE, Lorch JA. Macrocytosis in chronic hemodialysis (HD) patients [abstract]. J Aw Soc Nephrol. 2005; 16: 477A.
Remuzzi G, et al. Role of endothelium derived nitric oxide in the bleeding tendency of uremia. J Clin Invest. 1990; 86: 1768-1771.
Rodrigue MF, et al. Relationship between eicosanoids and endothelin-1 in the pathogenesis of erythropoietin- induced hypertension in uremic rats. J Cardiovasc Pharmacol. 2003; 41: 388-395.
Roob JM, et al. Vitamin E attenuates oxidative stress induced by intravenous iron in patients on hemodialysis. J Am Soc Nephrol. 2000; 11: 539-549.
Singh AK, et al and the CHOIR Investigators. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl I Med. 2006; 355: 2085-2098.
Sloand JA, Schiff MJ. Beneficial effect of low-dose transdermal estrogen on bleeding time and clinical bleeding in uremia. Am I Kidney Dis. 1995; 26: 22-26.
Spinowitz BS, et al. The safety and efficacy of ferumoxytol therapy in anemic chronic kidney disease patients. Kidney Int. 2005; 68: 1801-1806.
Triulzi DJ, Blumberg N. Variability in response to cryoprecipitate treatment for hemostatic defects in uremia. Yale I Biol Med. 1990; 63: 1-7.
Umanath K, et al. Ferric citrate as a phosphate binder reduces IV iron and erythropoietin stimulating agent (ESA) use, SA-PO-521 [abstract]. J Aw Soc Nephrol. 2013; 24: 221A.
Van Wyck DB, et al. Safety and efficacy of iron sucrose in patients sensitive to iron dextran: North American Clinical Trial. Aw I Kidney Dis. 2000; 36: 88-97.
Walters BA, Van Wyck DB. Benchmarking iron dextran sensitivity: reactions requiring resuscitative medication in incident and prevalent patients. Nephrol Dial Transplant. 2005; 20: 1438-1442.
Xia H, et al. Hematocrit levels and hospitalization risks in hemodialysis patients. J Aw Soc Nephrol. 1999; 10: 1309-1316.