Кармин Цоккали и Франческа Малламаци
Лечение гипертензии представляет собой важный раздел для снижения сердечно-сосудистого риска у диализных больных.
I. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ГИПЕРТЕНЗИИ И ИЗМЕРЕНИЕ АД. Артериальное давление (АД) обычно измеряется на протяжении сеанса гемодиализа, но пред- и постдиализные измерения АД неадекватно отражают общее бремя гипертензии. Действительно, измерения, сделанные непосредственно перед диализом, переоценивают усредненное фоновое АД, и это же справедливо с обратным знаком для АД после диализа. Таким образом, мониторинг АД вне диализа является предпочтительным методом диагностики гипертензии и мониторинга АД у диализных больных. Можно использовать как домашний контроль АД, так и суточный 24-часовой мониторинг АД (СМАД), однако СМАД редко используется в рутинном гемодиализе, если нет подозрений на какие-либо нестандартные проблемы с АД. Оценки на основе домашних измерений являются более воспроизводимыми, чем АД до и после диализа, и лучше соотносимы со СМАД, чем измерения перед диализом (Agarwal, 2012). Кроме того, домашний мониторинг лучше отражает поражение органов- мишеней (гипертрофия миокарда левого желудочка, ГМЛЖ) и кардиоваскулярный прогноз, чем пре- и постдиализное измерение АД (Agarwal, 2009). Два ежедневных измерения в домашних условиях, одно в первой половине дня, а другое перед сном в междиализные дни в середине недели в течение 4 недель считаются достаточными для диагностики артериальной гипертензии (Agarwal, 2009). Частота измерений должна быть выше, если есть лабильность (нестабильность) АД. Медиана интрадиализного АД в междиализные дни середины недели является более чувствительным индикатором преобладающей гипертензии (то есть усредненный СМАД), чем АД до или после диализа, и может использоваться, когда измерения в домашних условиях неосуществимы (Agarwal and Light, 2010). Когда проводится СМАД, период измерения в идеале должен охватывать весь междиализный интервал (44 часа с графиком процедур 3 раза в неделю, начиная с сеанса в середине недели). Несмотря на то что 2-суточный длительный СМАД, как правило, плохо переносится пациентами, он может дать ценную информацию о ночном профиле АД, который часто изменен у диализных больных, но эффективные средства коррекции отсутствия ночного снижения АД в этой популяции пока не установлены.
Определение гипертензии зависит от метода измерения АД. Критерии назначения антитерапии (табл. 33.1) зависят от метода измерения (усредненное по результатам нескольких измерений домашнее АД >135/85 мм рт. ст.; СМАД >130/80 мм рт. ст.; медиана интрадиализного АД в междиализные дни в середине недели >140/90 мм рт. ст.). Усредненное по нескольким измерениям значение домашнего АД >135/85 рт. ст. считается пороговым для определения гипертензии у больных как на гемодиализе, так и на перитонеальном диализе. Высокая вариабельность АД от визита к визиту часто встречается у пациентов с ТХПН и является четким предиктором смертности (Rossignol, 2012). Методы снижения вариабельности АД у данной категории больных систематически не исследовались.
Таблица 33.1
Определение гипертензии и показания к гипотензивной терапии у гипертензивных диализных больных
Определение
Гипертензия у диализных пациентов должна диагностироваться преимущественно на основе измерений в домашних условиях или 24 ч СМАД в диализный интервал в середине недели. Для таких показателей могут быть адаптированы пороговые значения, предложенные Европейским обществом исследования гипертензии и Европейским обществом кардиологов.
Измерение домашнего АД: САД >135 мм рт. ст. и/или ДАД >85 мм рт. ст.
Суточные измерения (междиализный интервал в середине недели): САД >130 мм рт. ст.
и/или ДАД >80 мм рт. ст.
Если невозможно проведение СМАД, то гипертензия диагностируется как медиана интрадиализного давления в середине недели в междиализный день: САД >140 мм рт. ст. и/или ДАД >90 мм рт. ст., при достигнутом «сухом весе» (см. текст).
Цели лекарственной терапии
Целевое АД устанавливается индивидуально, с учетом возраста, коморбидности, сердечной функции и неврологического статуса.
Целевые значения лечения: домашнее АД <135/85 мм рт. ст. или 24-СМАД <130/80 мм рт. ст. или интрадиализная медиана АД в середине недели <140/90 мм рт. ст.
АД - артериальное давление
_____
II. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
А. Задержка внеклеточной жидкости и натрия остается основной причиной гипертензии. Хорошо известна взаимосвязь между хронической перегрузкой жидкостью и смертностью (Wizemann, 2009). Существует ассоциация между перегрузкой внеклеточной жидкостью и диастолической дисфункцией у диализных пациентов (Joseph, 2006), но не всегда ясно, в какой степени перегрузка объемом является причиной, а не маркером тяжелой сердечной недостаточности. Последнее время много внимания уделяют неосмотическому накоплению натрия в подкожной клетчатке и в других органах. У пациентов с артериальной гипертензией также обнаружено неосмотическое накопление натрия в мышечной ткани (Корр, 2013), что уже было документировано более 30 лет назад у диализных больных (Montanari, 1978). Последствия неосмотического накопления натрия в разных тканях не до конца известны, но повышенное содержание натрия в депо может влиять на процессы воспаления и фиброза в сердце через сосудистый эндотелиальный фактор роста С (Mallamaci, 2008; Machnik, 2010) и за счет других механизмов.
B. Повышение сосудистого тонуса. Накопление натрия в клетках гладкой мускулатуры артерий может способствовать снижению эластичности сосудов. Ночное апноэ - состояние, которое характеризуется высокой симпатической активностью и часто наблюдается у диализных пациентов, - связано с вазоконстрикцией и ночной артериальной гипертензией. Симпатическая гиперреактивность, вызванная афферентным сигналом, возникающим в пораженных почках, может вести к вторичной активации ренин-ангиотензиновой системы, что, возможно, играет роль в повышении периферического сосудистого сопротивления при ТХПН. Действительно, есть сообщения, что после билатеральной нефрэктомии у диализных пациентов резко снижается и АД, и симпатическая активность (Converse, 1992), а радиочастотная абляция симпатических нервных волокон почек имеет такой же эффект (Schlaich, 2013). Асимметричный диме- тил-аргинин (АДМА), эндогенный ингибитор синтазы окиси азота, повышен у диализных пациентов, и его высокий уровень ассоциирован с повышенной активностью симпатической нервной системы (Mallamaci, 2004).
C. Гипертензия и гипертрофия левого желудочка. Обычными целями лечения артериальной гипертензии являются уменьшение риска инсульта и сердечно-сосудистых осложнений. Одним из популярных суррогатных маркеров сердечно-сосудистых исходов и смертности является гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), и многие исследования, изучавшие снижение объемной перегрузки и/ или проводя антигипертензивную терапию у диализных пациентов, фокусировались на изменении массы миокарда левого желудочка. Важно понимать, что ГМЛЖ может присутствовать у диализных пациентов даже при нормальных уровнях АД (Mominadam, 2008) и что оптимизация внеклеточного объема жидкости проводится не только для контроля АД, но и с целью улучшения структуры и функции сердца.
III. ЛЕЧЕНИЕ
А. Профилактика
1. Ограничение натрия и жидкости. Потребление жидкости обусловлено главным образом потреблением поваренной соли, рекомендации по питанию обсуждаются в главе 31. Пациентов следует убеждать ограничивать потребление хлорида натрия до 5 г в сутки (2 г или 87 ммоль натрия). Другим источником натрия является его поступление из диализного раствора вследствие диффузии, когда концентрация натрия в диализном растворе выше, чем его уровень в плазме до диализа. Во многих диализных отделениях, как правило, используют один и тот же уровень натрия в диализном растворе для всех диализных больных, независимо от исходного уровня натрия в плазме больных, в то время как уровень натрия до диализа у различных пациентов может находиться в диапазоне 130-145 ммоль/л. Использование натрия в диализате выше, чем в плазме, может улучшить гемодинамическую переносимость удаления жидкости, но увеличивает жажду и набор жидкости после диализа. Это приводит к увеличению междиализной прибавки веса, что потребует более высокой скорости ультрафильтрации в ходе следующего диализа. Некоторые нефрологи предпочитают использовать «профилирование натрия», при котором с помощью современных гемодиализных аппаратов можно начать процедуру диализа с уровнем натрия в растворе выше, чем исходный уровень натрия плазмы пациента, а затем постепенно снижать натрий в растворе во время процедуры, так, что в конце диализа натрий в диализате станет ниже исходного уровня в плазме. Профилирование натрия может предложить некоторые преимущества более высокого уровня натрия с точки зрения гемодинамической стабильности, при этом минимизируя междиализный набор веса, но только если усредненный по времени уровень натрия диализата во время сеанса не превышает исходный уровень в плазме пациента.
Предварительные данные свидетельствуют, что снижение уровня натрия в диализате (со 140 до 137 мм) может привести к снижению междиализной прибавки веса, а также к снижению числа госпитализаций, связанных с гипергидратацией пациента (Lacson, 2011).
2. Длительные и/или более частые сеансы диализа. Эти вопросы обсуждаются в главе 16. Частые диализные процедуры и длительный ночной диализ могут существенно улучшить контроль АД у больных с артериальной гипертензией на диализе и уменьшить гипертрофию миокарда левого желудочка. Помимо частоты увеличение времени сеанса диализа позволяет снизить скорость ультрафильтрации и за счет удлинения процедуры обеспечить достижение целевого веса после диализа.
В. Коррекция перегрузки соли и гипергидратации
1. Клиническая оценка сухого веса. В идеале диализное лечение должно вернуть пациента к нормальному внеклеточному объему. В клинической практике «сухой вес» определяется как такой постдиализный вес, ниже которого дальнейшее удаление жидкости будет вызывать гипотонию, мышечные судороги, тошноту и рвоту. Однако наличие таких симптомов зависит от того, как быстро удаляется жидкость, от программы диализа, гидратационного статуса перед процедурой и от особенностей сопутствующей лекарственной терапии (многие гипотензивные препараты ухудшают рефлекторный ответ сердечно-сосудистой системы на удаление жидкости).
a. Задержка снижения АД по времени после коррекции перегрузки жидкостью. Может быть временная задержка между нормализацией внеклеточного объема и коррекцией повышенного АД (Charra, 1998). По этой причине, если АД не уменьшается после достижения «сухого веса», это не исключает гиперволемии как причины гипертензии. Так называемый лаг-феномен полностью соответствует гипотезе неосмотического накопления натрия у диализных пациентов. Хотя удаление натрия из различных тканей может занять значительное время (этот вопрос детально пока хорошо не изучен), более вероятно, что задержка нормализации АД после коррекции длительной гипергидратации происходит вследствие ремоделирования сосудов (в частности, снижения ранее повышенного общего периферического сопротивления сосудов. - Прим, переводчика)
b. Необходимость частой повторной оценки. «Сухой вес» и статус питания должен часто перепроверяться, потому что потеря мышечной массы из-за малнутришн или сопутствующих заболеваний может привести к перегрузке жидкостью. Например, когда пациент возвращается в отделение диализа после госпитализации, ранее определенный «сухой вес» почти всегда должен быть снижен, в связи с интеркуррентной потерей тощей массы тела.
2. Технологии
а. Биоимпедансный анализ (БИА). Оценка «сухого веса» основана на субъективной клинической оценке оптимального сухого веса с помощью обычных клинических критериев (наличие отеков, выбухание яремных вен, хрипы в легких) бывает сложно. Более того, отеки могут быть незаметными, пока интерстициальный объем не повысится примерно на одну треть выше нормы (например, на 5 л). Мультичастотная биоимпедансная спектроскопия появилась сейчас в качестве надежного метода для измерения жидкости тела. Монитор для измерения состава массы тела (ВСМ1) - одно из таких устройств, которое успешно апробировано на диализных пациентах (Moissl, 2006). Применение тактики лечения на основе данным ВСМ направлено на снижение перегрузки жидкостью и использовалось для контроля гипертензии в условиях диализа (Moissl, 2013). В рандомизированных контролируемых исследованиях подход к контролю объема жидкости на основе ВСМ привел к отчетливому улучшению показателя массы миокарда левого желудочка и эластичности сосудов (Hur, 2013). Однако до сих пор не было представлено никаких доказательств, что использование уточненного с помощью ВСМ сухого веса увеличивает выживаемость и снижает количество госпитализаций, связанных с гипергидратацией.
b. Другие методы. Постоянная регистрация гематокрита во время диализа (крит-лайн монитор1 2) считается полезным методом, но клиническое исследование, проведенное для подтверждения гипотезы о том, что систематическое использование данного прибора улучшает клинические исходы, выявило скорее более высокий, чем сниженный уровень госпитализации и смертности, как связанный, так и не связанный с осложнениями сосудистого доступа по сравнению со стандартным мониторингом (Reddan, 2005). Показатели измерений диаметра нижней полой вены и диаметра левого предсердия по данным ультрасонографии чувствительны к изменениям объема, но не отражают вариации АД во время диализа (Agarwal, 2011) и поэтому имеют ограниченную ценность в определении сухого веса. Уровень мозгового натрийуретического пептида (МНП3) в сыворотке в значительной степени отражает массу миокарда левого желудочка (Zoccali, 2001) и не подходит для мониторинга объема (Agarwal, 2013). Застой в легких можно выявить и мониторировать с помощью простого в использовании, надежного ультразвукового метода, который можно проводить практически любым ультразвуковым аппаратом и датчиком (Mallamaci, 2010). Застой в легких является сильным предиктором смерти и сердечно-сосудистых событий (Zoccali, 2013). Использование УЗИ легких с целью установить сухой вес у диализных пациентов с болезнью сердца теоретически привлекательно, однако возможность улучшить твердые исходы, такие как госпитализация и смертность, пока еще не изучена.
С. Общие клинические проблемы
1. Избыточная ультрафильтрация. Чрезмерная ультрафильтрация может спровоцировать тяжелую гипотонию и катастрофические последствия со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как инфаркт миокарда, мозговой инсульт и мезентериальная ишемия. Частые гипотензивные эпизоды во время диализа связаны с повышенной смертностью, хотя непонятно, является ли данная связь причинно-следственной (Shoji, 2004). Интрадиализная
гипотония также связана со «станнингом» или оглушением миокарда (проявляющимся аномалиями движения стенок сердца) и с трудноуловимыми ишемическими изменениями белого вещества головного мозга, отвечающими за настроение и восприятие (Selby, 2014). Интенсификация ультрафильтрации без заметного удлинения времени диализа улучшает контроль гипертензии, но увеличивает количество госпитализаций, связанных с сердечно-сосудистыми осложнениями, а также риск тромбоза артериовенозных фистул (Curatola, 2011). Возможно, что может возрасти частота падений пациентов. Быстрые темпы ультрафильтрации повышают риск интрадиализной гипотензии, а в одном исследовании уровень ультрафильтрации более чем 12,4 мл/кг в час был связан с повышением смертности (Movilli, 2007). Методы уменьшения риска гипотензии во время диализа обсуждаются в главе 12. Еще одна проблема, связанная со снижением объема внеклеточной жидкости, как на гемо-, так и на перитонеальном диализе, связана с падением остаточного объема мочи. Данный объем мочи важен для того, чтобы избежать резких пиков изменений объема внеклеточной жидкости, а также для удаления фосфора, более крупных фракций средних молекул и уремических токсинов, связанных с белком. У пациентов со значительным объемом остаточной мочи не ясно, до какой степени возможно достичь оптимального внеклеточного объема, чтобы при этом еще и поддерживать остаточную функцию почек. Возможно, что потеря остаточной функции почек при таких обстоятельствах является той неизбежной ценой, которая должна быть оплачена.
1 The Body Composition Monitor, Fresenius Medical Care, Germany
2 Crit-line Monitor
3 Brain natriuretic peptide (BNP)
2. Интрадиализная гипертензия и гипертензия в конце процедуры могут встречаться примерно у 15% диализных пациентов и связаны с повышенным риском смерти (Inrig, 2009). Это многофакторное расстройство и может отражать субклиническую перегрузку объемом. Активация симпатической и ренин- ангиотензиновой системы, а также дисфункция эндотелия также связаны с данным состоянием. В настоящее время нет четких рекомендаций, как лечить такую гипертензию; в отдельных случаях у единичных пациентов работало снижение целевого сухого веса, но отнюдь не ясно, имеют ли все такие пациенты излишки жидкости.
3. Рецидив гипертензии. Если происходит рецидив гипертензии у пациента после длительного периода хорошего контроля АД удалением лишнего объема, то наиболее вероятное объяснение состоит в том, что пациент вернулся к состоянию гипергидратации.
D. Применение антигипертензивных препаратов. У пациентов с исходной гипертрофией миокарда левого желудочка лечение УФ со снижением объема более эффективно, чем снижение АД антигипертензивными препаратами (Ozkahya, 2006). И все же значительное количество диализных пациентов принимают антигипертензивные препараты, а данные наблюдательных исследований свидетельствуют, что такое лечение снижает общую смертность, причем наилучшие результаты получены у пациентов, принимающих ингибиторы ренин-ангиотензин-альдо- стероновой системы (РААС) или бета-блокаторы. Среднее количество антигипертензивных препаратов, назначаемых новым пациентам на гемодиализе и на перитонеальном диализе, составляет 2,5 к шестому месяцу лечения диализом. Схемы назначения этих препаратов меняются в зависимости от модальности диализа, а значительные изменения в назначениях бета-блокаторов, антагонистов системы ренин-ангиотензин и блокаторов кальциевых каналов, происходят, начиная с шестого месяца. Более того, назначаемые классы препаратов варьируют в зависимости от коморбидности, расовой/этнической принадлежности, возрасту, но не по полу (St Peter, 2013).
1. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II. Эти препараты обычно хорошо переносятся. Тот факт, что активность ренина плазмы в сыворотке значительно повышена у диализных пациентов, а у некоторых пациентов с гипергидратацией недостаточно снижена, обеспечивает убедительное патофизиологическое обоснование для использования данных лекарственных средств. Поскольку ангиотензин II вовлечен в развитие ГМЛЖ даже в отсутствие гипертензии, использование препаратов этого класса теоретически обоснованно и особенно желательно у диализных пациентов, так как большинство имеют ГМЛЖ еще с начала диализа. Однако рандомизированные исследования с плацебо-контролем с использованием рамиприла у нормотензивных диализных пациентов (Yu, 2006) и у пациентов с ГМЛЖ и нормальным или высоким АД (Zannad, 2006) не продемонстрировали регрессии ГМЛЖ. У гипертензивных диализных больных открытые рандомизированные исследования с кандесартаном (Takahashi, 2006) или с различными блокаторами рецепторов ангиотензина (кандесартан, лозартан или валсартан; Suzuki, 2008) по сравнению с плацебо показали значительное снижение риска смертности и сердечно-сосудистых заболеваний при применении блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) (около 30%), даже когда контроль АД у пациентов, принимающих БРА, был таким же, как и в контрольной группе. Одно большое открытое исследование с использованием олмесартана у диализных пациентов с гипертонией без исходных кардиоваскулярных осложнений не показало снижения смертности или числа кардиоваскулярных событий (Iseki, 2013).
а. Побочные эффекты и коррекция доз. Ингибиторы АПФ, препятствуя распаду брадикинина, могут быть связаны с увеличением частоты анафилоктоид- ных реакций во время диализа. Ингибиторы АПФ связывают с развитием гиперкалиемии у пациентов с почечной недостаточностью, но они могут часто применяться у диализных пациентов с незначительной корректировкой содержания калия в диете, если это необходимо. Другими побочными эффектами являются кашель, кожная сыпь, изменение вкусовых ощущений и реже агранулоцитоз или отек Квинке. Снижение риска ангионевротического отека и кашля является основным фактором в пользу использования БРА. Усугубление анемии и резистентность к эритропоэтину - еще один предполагаемый побочный эффект ингибиторов АПФ, данный эффект зависит от накопления ацетил-серил-аспартил-лизил- пролина, физиологического ингибитора гемопоэза, деградация которого зависит от АПФ. Поскольку период полураспада в плазме многих ингибиторов АПФ (или их активных метаболитов) увеличивается при почечной недостаточности, то часто требуется снижение дозы. БРА метаболизируются главным образом в печени и не требуют корректировки дозы.
2. Бета-, альфа/бета, и альфа-адреноблокаторы. Бета-блокаторы нейтрализуют кардиоваскулярные эффекты высокой симпатической активности, снижают активность ренина в плазме и ангиотензина II, тех факторов, каждый из которых вносит вклад и является причиной высокого АД у диализных больных. Множество работ документально подтверждают кардиопротективный эффект при ишемии миокарда или инфаркте. Высокий уровень норадреналина в плазме связан с кардиоваскулярной смертностью при ХБП 5Д (Zoccali, 2002). Альфа/бета-блокатор карведилол снижает уровень заболеваемости и смертности у диализных больных с систолической дисфункцией (Cice, 2003). Лучшее кардиопротективное действие бета-блокатора атенолола по сравнению с ингибитором АПФ лизиноприлом было недавно продемонстрировано в исследовании HDPAL4 (Agarwal, 2014). В этом исследовании 200 диализных пациентов были рандомизированы для получения либо лизиноприла, либо атенолола, 44-часовой СМАД со временем снижался в обеих группах атенолола и лизиноприла (при этом отмечалось большее снижение постдиализного веса и потребность применения других антигипертензивных препаратов в группе лизиноприла). Важно отметить, что риск возникновения основных кардиоваскулярных событий был вдвое меньше в группе, принимавшей атенолол, чем в группе, принимавшей лизиноприл, и в определенный момент совет экспертов по мониторингу безопасности принял рекомендацию о досрочном прекращении исследования.
а. Побочные эффекты и коррекция дозы. Альфа-блокаторы могут вызывать постуральную гипотензию. Празозин может вызвать синкопальное состояние при приеме первой дозы, поэтому первая доза должна назначаться перед сном. Бета-блокаторы имеют высокую частоту побочных эффектов, таких как сонливость, апатия и депрессия. Неселективные бета-блокаторы необходимо принимать с осторожностью пациентам с тенденцией к развитию отека легких или астмы и пациентам, которые получают лечение блокаторами кальциевых каналов. Бета-блокаторы оказывают неблагоприятное воздействие на липиды в сыворотке крови, а также на поглощение калия клетками и способствуют повышению уровня калия в сыворотке. Они могут маскировать гипогликемию и усиливать инсулин-индуцированные симптомы гипогликемии. Все эти препараты могут вызывать брадикардию и препятствовать развитию рефлекторной тахикардии в ответ на гиповолемию.
Водорастворимые бета-блокаторы - атенолол, надолол и бисопро- лол - значимо удаляются гемодиализом и должны назначаться преимущественно после диализа.
3. Блокаторы кальциевых каналов. Эти препараты часто применяются для лечения объем-резистентной гипертензии у диализных пациентов. Большой метаанализ препаратов для снижения АД у пациентов с гипертонией и/или сердечно-сосудистыми заболеваниями показал, что антагонисты кальция более эффективны, чем другие антигипертензивные препараты основных классов, в том числе бета-блокаторы, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензин II для снижения риска развития инсульта, также эффективны для профилактики осложнений при ИБС (Law, 2009). В рандомизированном двойном слепом исследовании у диализных пациентов, имеющих гипертензию, амлодипин вызвал снижение систолического давления на 9 мм рт. ст. и не изменял диастолическое давление на протяжении 19 месяцев наблюдения. Лечение амлодипином в этом исследовании было связано с уменьшением на 47% по вторичной комбинированной конечной точки (смертность по любой причине либо кардиоваскулярное событие), в то время как снижение риска смертности («35%, первичная конечная точка) не достигло статистической значимости (Tepel, 2008).
4 Hypertension in hemodialysis patients treated with atenolol or lisinopril
а. Побочные эффекты и коррекция доз. Верапамил может привести к нарушению внутрисердечной проводимости, брадикардии и запорам. Блокаторы кальциевых каналов следует принимать очень осторожно в комбинации с бета-адреноблокаторами, так как может присоединиться застойная сердечная недостаточность. К другим побочным эффектам относятся отек голеней, головная боль, покраснение, учащенное сердцебиение и гипотония. Следует использовать препараты длительного действия. Блокаторы кальциевых каналов выводятся в первую очередь печенью, их фармакокинетический профиль (действие) не изменяется при хронической почечной недостаточности ис помощью диализа (табл. 33.2), и их дозировка не требует коррекции.
4. Симпатолитические препараты (например, метилдопа, клодинин, гуанабенз). Как отмечено выше, по-видимому, увеличивается тоническая симпатическая активность у диализных пациентов, поэтому использование симпатолитических препаратов центрального действия, которые ингибируют симпатический сигнал за счет стимулирования альфа-адренорецепторов в стволе головного мозга, теоретически оправданно. В использовании клонидина есть также польза при лечении диареи, обусловленной автономной полинейропатией. Кроме того, метилдопа и клонидин - относительно недорогие препараты, что часто является важным фактором. Моксонидин, добавляемый к другим антигипертензивным препаратам, лучше переносился в одном исследовании у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с нитрендипином, при этом был сравним с ним по эффективности (Vonend, 2003). Низкая, негипотензивная доза этого препарата вызывает устойчивое снижение симпатической активности у диализных пациентов (Hausberg, 2010).
а. Побочные эффекты и коррекция дозы. Данный класс препаратов имеет побочные эффекты. У клонидина это седативный эффект, сухость во рту, депрессия и постуральная гипотензия. Последнее может представлять серьезную проблему для больных сахарным диабетом. Клонидин может привести к рикошетной гипертонии при резкой отмене. Такие побочные эффекты значительно уменьшаются при назначении трансдермальных форм. Гуанабенз и кванфасин меньше вызывают рикошетную гипертонию, но стоят существенно дороже. Крупное клиническое исследование моксонидина при сердечной недостаточности, MOXCON, было остановлено из-за большего количества летальных исходов в группе пациентов, получающих моксонидин (Cohn, 2003), что резко контрастирует с благоприятными эффектами бета-блокаторов при том же состоянии. Поэтому использование данного препарата у диализных пациентов с сердечной недостаточностью необоснованно. Метилдопа может привести к гепатотоксичности или положительному тесту Кумбса, препятствуя перекрестной пробе крови. Метилдопа, клонидин и кванфацин выводятся в основном почками, и может потребоваться снижение дозы. Метилдопа в значительной степени удаляется с помощью гемодиализа. Гуанабенз метаболизируется в печени и не требует корректировки дозировки при почечной недостаточности.
Таблица 33.2
Антигипертензивные средства у диализных пациентов: дозы и выведение в ходе диализа
а Доза препаратов, которые выводятся гемодиализом, назначается после диализа.
Ни один препарат, приведенный в таблице, не выводится полностью во время непрерывного амбулаторного перитонеального диализа (ПАПД).
ПС - трансдермальная терапевтическая система.
5. Вазодилататоры (например, гидралазин, миноксидил). Это препараты второго ряда. К ним, как правило, требуется добавлять симпатолитики или бета-блокаторы, потому что они имеют тенденцию вызывать рефлекторную тахикардию. Побочные эффекты этих препаратов выражаются в сильном сердцебиении, головокружении и усилении стенокардии. Гидралазин является эффективным и недорогим препаратом, но он может привести к волчаночно-подобному синдрому при приеме более 200 мг в день. Из-за снижения почечной экскреции его активных метаболитов максимально допустимая доза должна быть снижена у диализных пациентов. Миноксидил связан с перикардитом, и его не следует назначать женщинам вследствие гипертрихоза. Миноксидил обычно резервируют для лечения резистентной артериальной гипертензии.
IV. ЭКСТРЕННАЯ И НЕОТЛОЖНАЯ ПОМОЩЬ ПРИ ГИПЕРТЕНЗИИ
A. Неотложное состояние при гипертензии. Термин «неотложные гипертонические ситуации» употребляется для пациентов с гипертензией, которые подвергаются риску развития серьезных осложнений, если их оставить без лечения в течение нескольких дней.
1. Лечение. Идеальная скорость снижения АД при гипертонических неотложных состояниях - это баланс между риском неадекватного снижения АД по сравнению с риском его резкого снижения. При хронической гипертензии повышен уровень церебральной саморегуляции, поэтому больной не в состоянии компенсировать внезапное снижение АД, что может спровоцировать инфаркт мозга и слепоту. По этой причине следует избегать агрессивных терапевтических мер. В качестве препарата первого ряда при лечении выраженной гипертензии в прошлом применялся нифедипин короткого действия, однако сейчас он больше не рекомендуется, так как имеется ряд публикаций о повышенной частоте ишемии миокарда, мозговой ишемии и ишемии сетчатки после его применения. Вместо этого в качестве препаратов первой линии терапии следует использовать нифедипин пролонгированного действия или другие пролонгированные антагонисты кальция или клонидина. Если пациент уже принимает такие препараты, то необходимо добавить бета-блокаторы, ингибиторы АПФ или их комбинации. Если прием орально не дает результатов, то эти препараты назначаются парентерально (см. ниже).
B. Критические ситуации при гипертонии. Данное состояние определяется как критическое повышение АД, которое при продолжении в течение нескольких часов может привести к необратимым поражениям органов. Гипертензивная энцефалопатия, гипертензивная левожелудочковая недостаточность, гипертензия, связанная с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда, гипертензия с расслоением аорты, геморрагический и ишемический инсульт являются такими экстренными ситуациями. В таких критических ситуациях препараты назначаются парентерально. Обычно при сердечной недостаточности и расслоении аорты применяется нитропруссид в виде постоянной внутривенной инфузии (первоначально 0,3-0,8 мкг/кг в минуту, затем максимально увеличивая до 8 мкг/кг в минуту), однако такое лечение требует тщательного контроля, так как его токсичный метаболит (тиоцианат) задерживается при почечной недостаточности. Уровень цианида должен контролироваться каждые 48 часов и не должен превышать 10 мг/дл. К симптомам токсичности тиоцианата относятся тошнота, рвота, миоклония и судорожные припадки. В общем инфузия не должна превышать 48 часов. И нитропруссид, и его метаболиты легко удаляются с помощью диализа. Внутривенный лабеталол может также назначаться пациентам без признаков сердечной недостаточности, астмы или внутрисердечной блокады (2 мг/мин до 2 мг/кг) в общей сложности. Гидрализин в дозе 10-20 мг медленно вводят внутривенно, это хорошо испытанное средство, однако его следует избегать при ишемической болезни сердца.
Ссылки и рекомендуемая литература
Agarwal R. The controversies of diagnosing and treating hypertension among hemodialysis patients. Semin Dial. 2012; 25: 370-376.
Agarwal R. В-type natriuretic peptide is not a volume marker among patients on hemodialysis. Nephrol Dial Transplant. 2013; 28: 3082-3089.
Agarwal R, Light RP. Median intradialytic blood pressure can track changes evoked by probing dry-weight. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5: 897-904.
Agarwal R, et al. Home blood pressure measurements for managing hypertension in hemodialysis patients. Am J Nephrol. 2009; 30: 126-134.
Agarwal R, et al. Inferior vena cava diameter and left atrial diameter measure volume but not dry weight. Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6: 1066-1072.
Agarwal R, et al. Hypertension in hemodialysis patients treated with atenolol or lisinopril (HDPAL): a randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant. 2014; 29: 672-681.
Charra B, Bergstrom J, Scribner BH. Blood pressure control in dialysis patients: importance of the lag phenomenon. Am J Kidney Dis. 1998; 32:720-724.
Cice G, et al. Carvedilol increases two-year survivalin dialysis patients with dilated cardiomyopathy: a prospective, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 1438-1444.
Cohn JN, et al. Adverse mortality effect of central sympathetic inhibition with sustained-release moxonidine in patients with heart failure (MOXCON). Eur J Heart Fail. 2003; 5: 659-667.
Converse RL Jr, et al. Sympathetic overactivity in patients with chronic renal failure. N Engl J Med. 1992; 327: 1912-1918.
Curatola G, et al. Ultrafiltration intensification in hemodialysis patients improves hypertension but increases AV fistula complications and cardiovascular events. J Nephrol. 2011; 24: 465-473.
Grassi G, et al. Sympathetic nerve traffic and asymmetric dimethylarginine in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6:2620-2627.
Hausberg M, et al. Effects of moxonidine on sympathetic nerve activity in patients with end-stage renal disease. J Hypertens. 2010; 28: 1920-1927.
Hur E, et al. Effect of fluid management guided by bioimpedance spectroscopy on cardiovascular parameters in hemodialysis patients: a randomized controlled trial. Am J Kidney Dis. 2013; 61: 957-965.
Inrig JK, et al. Association of blood pressure increases during hemodialysis with 2-year mortality in incident hemodialysis patients: a secondary analysis of the Dialysis Morbidity and Mortality Wave 2 Study. Am J Kidney Dis. 2009; 54: 881-890.
Iseki K, et al. Effects of angiotensin receptor blockade (ARB) on mortality and cardiovascular outcomes in patients with long-term haemodialysis: a randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant. 2013; 28: 1579-1589.
Joseph G, et al. Extravascular lung water and peripheral volume status in hemodialysis patients with and without a history of heart failure. ASAIO J. 2006; 52: 423-429.
Klassen PS, et al. Association between pulse pressure and mortality in patients undergoing maintenance hemodialysis. JAMA. 2002; 287: 1548-1555.
Kopp C, et al. Na magnetic resonance imaging-determined tissue sodium in healthy subjects and hypertensive patients. Hypertension. 2013; 61: 635-640.
Lacson EK, et al. Lower dialysate sodium impacts weight gain and fluid overload hospitalizations [abstract]. J Am Soc Nephrol. 2011; 22: 9ЗА.
Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ. 2009; 338: b 1665.
Machnik A, et al. Mononuclear phagocyte system depletion blocks interstitial tonicity-responsive enhancer binding protein/vascular endothelial growth factor C expression and induces salt-sensitive hypertension in rats. Hypertension. 2010; 55: 755-761.
Mallamaci F, et al. Analysis of the relationship between norepinephrine and asymmetric dimethyl arginine levels among patients with end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 435-441.
Mallamaci F, et al. Vascular endothelial growth factor, left ventricular dysfunction and mortality in hemodialysis patients. J Hypertens. 2008; 26: 1875-1882.
Mallamaci F, et al. Detection of pulmonary congestion by chest ultrasound in dialysis patients. JAGG Cardiovasc Imaging. 2010; 3: 586-594.
Mancia G, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hyper tension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2013; 31: 1281-1357.
Moissl U, et al. Bioimpedance-guided fluid management in hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2013; 8: 1575-1582.
Moissl UM, et al. Body fluid volume determination via body composition spectroscopy in health and disease. Physiol Meas. 2006; Tit 921-933.
Mominadam S, et al. Interdialytic blood pressure obtained by ambulatory blood pressure measurement and left ventricular structure in hypertensive hemodialysis patients. Hemodial Int. 2008; 12: 322-327.
Montanari A, et al. Studies on cell water and electrolytes in chronic renal failure. Clin Nephrol. 1978; 9:200-204.
Movilli Е, et al. Association between high ultrafiltration rates and mortality in uraemic patients on regular haemodialysis: a 5-year prospective observational multicenter study. Nephrol Dial Transplant. 2007; 22: 3547-3552.
Ozkahya M, et al. Long-term survival rates in haemodialysis patients treated with strict volume control. Nephrol Dial Transplant. 2006-, 21: 3506-3513.
Reddan DN, et al. Intradialytic blood volume monitoring in ambulatory hemodialysis patients: a randomized trial. J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 2162-2169.
Rossignol P, et al. Visit-to-visit blood pressure variability is a strong predictor of cardiovascular events in hemodialysis: insights from FOSIDIAL. Hypertension. 2012; 60: 339-346.
Schlaich MP, et al. Feasibility of catheter-based renal nerve ablation and effects on sympathetic nerve activity and blood pressure in patients with end-stage renal disease. Int J Cardiol. 2013; 168: 2214-2220.
Selby NM, McIntyre CW. How is the heart best protected in chronic dialysis patients? Protecting the heart in dialysis patients - intradialytic issues. Semin Dial. 2014; 27: 332-335.
Shoji T, et al. Hemodialysis-associated hypotension as an independent risk factor for two-year mortality in hemodialysis patients. Kidney Int. 2004; 66: 1212-1220.
St Peter WL, et al. Patterns in blood pressure medication use in US incident dialysis patients over the first 6 months. BMC Nephrol. 2013; 14: 249.
Suzuki H, et al. Effect of angiotensin receptor blockers on cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis: an open-label randomized controlled trial. Am I Kidney Dis. 2008; 52: 501-506.
Takahashi A, et al. Candesartan, an angiotensin II type-1 receptor blocker, reduces cardiovascular events in patients on chronic haemodialysis - a randomized study. Nephrol Dial Transplant. 2006; 21: 2507-2512.
Tepel M, et al. Effect of amlodipine on cardiovascular events in hypertensive haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2008; 23: 3605-3612.
Vonend O, et al. Moxonidine treatment of hypertensive patients with advanced renal failure. J Hypertens. 2003; 21: 1709-1717.
Wizemann V, et al. The mortality risk of overhydration in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:1574-1579.
Yu WC, et al. Effect of ramipril on left ventricular mass in normotensive hemodialysis patients. Am I Kidney Dis.2006; 47: 478-484.
Zannad F, et al. Prevention of cardiovascular events in end-stage renal disease: results of a randomized trial of fosinopril and implications for future studies. Kidney Int. 2006; 70: 1318-1324.
Zoccali C, et al. Cardiac natriuretic peptides are related to left ventricular mass and function and predict mortality in dialysis patients. I Am Soc Nephrol. 2001; 12: 1508-1515.
Zoccali C, et al. Plasma norepinephrine predicts survival and incident cardiovascular events in patients with end-stage renal disease. Circulation. 2002; 105: 1354-1359.
Zoccali C, et al. Pulmonary congestion predicts cardiac events and mortality in ESRD. I Am Soc Nephrol. 2013; 24: 639-646.