Дейвид Дж. Лихи, Мэри Энн Эмануэль, Николас Эмануэль
В США более 40% всех новых пациентов, поступающих на диализ, - больные сахарным диабетом. Проведение хронического диализа таким пациентам может быть сложной задачей. Заболеваемость и смертность у диализных пациентов с диабетом значительно выше, чем в остальной диализной популяции, при этом основными причинами смерти являются сердечно-сосудистые заболевания и инфекции. В США 3-летняя выживаемость диализных пациентов с сахарным диабетом составляет только примерно 50% (USRDS, 2013).
I. КОГДА НАЧИНАТЬ ДИАЛИЗ. По литературным данным, раннее направление больного сахарным диабетом и почечной недостаточностью к нефрологу улучшает прогноз. Согласно предшествующим рекомендациям, начинать диализ таким пациентам следовало до появления явных клинических проявлений уремического синдрома (при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 15 мл/мин на 1,73 м2). Однако недавнее рандомизированное исследование IDEAL, где треть пациентов была с сахарным диабетом, не обнаружило разницы в уровне смертности между группами с ранним и поздним началом диализа (Cooper, 2010).
II. РАЗЛИЧИЯ МЕЖДУ ГЕМОДИАЛИЗОМ И ПЕРИТОНЕАЛЬНЫМ ДИАЛИЗОМ. Возможные проблемы, связанные с тем или иным видом диализа, перечислены в табл. 32.1. Длительный перитонеальный диализ (ПД) у пациентов с диабетом может осложнять контроль гликемии вследствие нарушения гомеостаза глюкозы за счет большого количества глюкозы, поступающего с перитонеальным раствором. Кроме того, абсорбция глюкозы из брюшной полости угнетает аппетит. Многие пациенты на ПД, страдающие диабетом, испытывают трудности с приемом должного объема пищи, необходимого для обеспечения поступления адекватного количества белка (1,2 г/кг ежедневно). С другой стороны, частота и тяжесть гипогликемических эпизодов у пациентов на ПАПД или аппаратном перитонеальном диализе (АПД) ниже, чем у пациентов на гемодиализе, благодаря постоянному или почти постоянному наличию глюкозы в брюшной полости. Частота инфекционных осложнений (перитониты, инфекции выходного отверстия катетера и туннельные инфекции) и частота замены катетера у больных на ПД одинакова у пациентов с диабетом и без такового. Назначение инсулина внутрибрюшинно (интраперитонеально), видимо, немного повышает риск развития перитонита у пациентов на ПД, и хотя и является привлекательным по физиологическим механизмам, в настоящее время применяется реже. Сопутствующее диабету поражение сосудов часто является препятствием для формирования адекватного, долгосрочного сосудистого доступа для гемодиализа. У диабетиков срок функционирования артериовенозных фистул и сосудистых протезов значительно снижен. У небольшого количества пациентов с диабетом после создания ипсилатеральной артериовенозной фистулы возможно развитие тяжелой ишемии кисти, которая может привести к гангрене и ампутации, в таких случаях показано немедленное лигирование фистулы. Из-за дисфункции вегетативной нервной системы или диастолической дисфункции сердца у больных диабетом повышен риск гипотензии на гемодиализе. Проблемы с сосудистым доступом и риск развития гипотензии у диабетиков могут приводить к снижению дозы диализа (в единицах фракционного клиренса мочевины [Kt/V]).
Таблица 32.1
Виды, преимущества и недостатки диализа для больных сахарным диабетом
|
Виды |
Преимущества |
Недостатки |
|
Гемодиализ |
Высокая эффективность Частое медицинское наблюдение (в центре) Отсутствие потери белка в диализат |
Возможна плохая толерантность у больных с выраженной сердечно-сосудистой патологией Часто требуются многократные хирургические вмешательства для формирования артериовенозного доступа; риск тяжелой ишемии конечности Относительно высокая частота гипотензивных эпизодов на диализе Склонность к гипогликемии Предиализная гиперкалиемия |
|
ПАПД |
Хорошая сердечно-сосудистая толерантность Не требуется сосудистый доступ Хороший контроль калия сыворотки Низкий уровень риска гипогликемии |
Перитониты, туннельная инфекция и инфекция места выхода (частота, как и у больных без диабета) Потери белка с диализатом Повышение внутрибрюшинного давления (грыжи, подтекание раствора и т. д.) Часто требуется помощник (например, слепым пациентам) |
|
АПД |
Хорошая сердечно-сосудистая толерантность Не требуется сосудистый доступ Хороший контроль калия крови Ниже риск гипогликемии Удобен для слепых пациентов Риск перитонита несколько ниже, чем при ПАПД |
Потери белка с диализатом |
ПАПД - постоянный амбулаторный перитонеальный диализ; АПД - аппаратный перитонеальный диализ.
Ампутация нижних конечностей является достаточно частым осложнением у пациентов с диабетом как на гемо-, так и на перитонеальном диализе. Также нет разницы в скорости прогрессирования ретинопатии между этими группами. Хотя нарушение зрения осложняет обучение ПАПД и делает его проведение затруднительным, даже слепые пациенты могут научиться самостоятельно и без помощи выполнять обмены. При условии хорошей подготовки риск развития перитонита у слепых пациентов лишь незначительно выше, чем у зрячих. Чтобы облегчить слабовидящим пациентам соединение катетера с магистралями, создан ряд специальных приспособлений (см. главу 22). Аппаратный перитонеальный диализ - это лучший терапевтический выбор для слепых пациентов, так как многие программы АПД требуют только один раз в сутки соединить и разъединить систему.
Ранее в отчетах1 в США приводились данные, что смертность среди пациентов с диабетом, и особенно женщин, выше на ПД, чем на гемодиализе. Причиной этого мог быть неадекватный ПД и/или селекция пациентов. В результате последующего анализа было установлено, что смертность была действительно выше на гемодиализе, чем на перитонеальном диализе, среди молодых диабетиков без сопутствующих заболеваний, но ниже на гемодиализе у пожилых пациентов, особенно с тяжелой коморбидностью (Vonesh, 2004). Несомненно, что и эти выводы не лишены влияния тенденциозности в отборе пациентов. Сопутствующие заболевания и малнутришн гораздо в большей степени влияют на смертность, чем модальность диализа. Тщательное наблюдение и профилактика сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений могут вести к значительному улучшению показателей выживаемости.
III. ДИЕТА. Вне зависимости от вида диализа пациенты с диабетом в общей массе имеют признаки истощения и недостаточности питания. Это происходит вследствие многих факторов, включая хроническое воспаление, недостаточное потребление пищи, диабетический гастропарез и энтеропатию, а также катаболический стресс на фоне частых интеркуррентных заболеваний. В случаях серьезных заболеваний пациенты с диабетом часто нуждаются в ранней и интенсивной нутритивной поддержке.
А. Обычные диетические назначения. Диеты, рекомендованные для пациентов на ГД и ПД в главе 31, также применимы и для пациентов с диабетом. У больных с анурией, находящихся на гемодиализе, должны быть строгие ограничения натрия, калия и жидкости, описанные в главе 31. Также особое внимание необходимо уделять ограничению потребления сахара и насыщенных жиров.
1. Процентное содержание углеводов. Общие рекомендации по диете у пациента с диабетом подразумевают, что углеводы должны составлять 50-60% пищевой ценности, или даже меньше (Arora, 2005). У пациентов на ПД калории из глюкозы диализного раствора (обычно около 400 ккал) должны быть вычтены из рекомендованного количества потребления углеводов, и возможно, некоторым пациентам с гипертриглицеридемией может быть полезен запрет употребления всех углеводов с высоким гликемическим индексом.
2. Диетические «гликотоксины» из конечных продуктов гликозирования (AGEs2). Уровень AGE повышается в пище, приготовленной при высокой температуре, особенно если в пище имеется высокое содержание жира. Потребление диетических гликотоксинов способствует нарушениям липидного профиля и росту воспалительных маркеров у пациентов с диабетом (Uribarri, 2005) и увеличению сывороточных уровней AGEs при ХБП 5Д с возможным повышением риска тромбозов доступа. Любое строгое ограничение в диете у пациентов с ХБП 5Д должно проводиться с осторожностью, так как это очень часто ведет к недоеданию; тем не менее для минимализации образования AGEs при приготовлении пищи следует избегать сильного обжаривания, фритирования и чрезмерного нагревания.
1 U.S. Renal Data System
2 Advanced glycosylation end products
В. Диабетический гастропарез и энтеропатия. Диагноз «диабетический гастропарез» часто ставится на основании таких симптомов, как тошнота, рвота, раннее чувство насыщения и ощущение послеобеденного переполнения желудка. Так как другие потенциально излечимые состояния могут иметь сходные симптомы, для верификации диагноза «гастропарез» необходима эзофагогастродуоденоскопия. Традиционный «золотой стандарт» для постановки диагноза «гастропарез» - сцинтиграфия опорожнения желудка. Однако недостатком этого метода является лучевая нагрузка, поэтому данный метод не очень подходит для повторных исследований (с целью контроля ответа на терапию). Решением этой проблемы может быть дыхательный тест с применением октановой кислоты и ацетата, меченного изотопом углерода 13С. Диабетический гастропарез может быть ассоциирован с плохим питанием, непредсказуемой абсорбцией питательных веществ; в результате возникает чередование гипо- и гипергликемий.
Таким пациентам показано частое (до 6 раз в день), дробное питание небольшими порциями, способное улучшить симптоматику. Медикаментозное лечение диализных пациентов с гастропарезом малоэффективно. Первым назначают метоклопрамид в небольшой начальной дозе (5 мг до еды), с постепенным повышением дозы до наступления клинического эффекта. Однако этот препарат при применении у диализных пациентов, особенно в больших дозах, часто вызывает экстрапирамидные расстройства, а клинический эффект кратковременный. Возможно применение и других «прокинетических» препаратов для улучшения моторики кишечника, таких как домперидон (агонист моталина) или ондансетрон.
Диабетическая энтеропатия возникает в результате функционального нарушения нервной системы кишечника, что ведет к нарушению моторики тонкой и толстой кишки, и соответственно, к ускорению либо замедлению пассажа пищи через кишечник. Диабетическая энтеропатия, проявляющаяся диареей, также может приводить к плохому потреблению пищи, истощению и гипогликемии. Тяжелые случаи диабетической энтеропатии могут лечиться при помощи антимикробных препаратов широкого спектра действия (например, доксициклин в суточной дозе 50-100 мг) для борьбы с бактериальной перегрузкой кишечника. Для снижения моторики толстой кишки также полезно назначение лоперамида гидрохлорида (до 10 мг/сут).
IV. КОНТРОЛЬ САХАРА В КРОВИ
А. Изменение метаболизма инсулина. У пациентов с уремией (как с диабетом, так и без него) секреция инсулина р-клетками поджелудочной железы снижена, а чувствительность периферических тканей (например, мышц) к инсулину угнетена. Резистентность к инсулину развивается практически у всех пациентов с почечной недостаточностью, что ведет к гипергликемии. Согласно данным литературы, продукция глюкозы печенью и ее захват при уремии не нарушены, а основным сайтом резистентности к инсулину является скелетная мускулатура, возможно, вследствие пострецепторного дефекта (Castellino, 1992). Тем не менее при почечной недостаточности сохраняются многие эффекты инсулина, такие как транспорт калия в клетку и ингибирование протеолиза.
У здоровых людей метаболизм инсулина происходит преимущественно в почках. Инсулин свободно фильтруется клубочками, при этом 60% выводится за счет гломерулярной фильтрации и 40% - путем удаления из перитубулярных сосудов; менее 1% профильтровавшегося инсулина экскретируется с мочой в неизмененном виде. Ежедневно почками расщепляется 6-8 единиц инсулина, что составляет примерно 25% от ежедневной продукции инсулина поджелудочной железой. Ренальный метаболизм у больных, получающих экзогенный инсулин, повышен, поскольку введенный инсулин, минуя печень, поступает сразу в системную циркуляцию. Скорость катаболизма инсулина падает вследствие уменьшения почечной массы, и таким образом, период полураспада любого инсулина, циркулирующего в крови, замедляется. Снижение клиренса инсулина происходит также при нарушении печеночного метаболизма. Все эти нарушения лишь отчасти поддаются коррекции после начала поддерживающей диализной терапии.
1. Отклонения в пробах на толерантность к глюкозе у всех диализных пациентов. У диализных пациентов тесты на толерантность к глюкозе не могут использоваться для диагностики сахарного диабета, так как вследствие связанной с уремией резистентностью к инсулину у них отмечается значительно более выраженное и продолжительное по времени повышение сывороточного уровня глюкозы по сравнению с нормой. Однако уровень глюкозы натощак у диализных пациентов без диабета обычно нормальный; высокий уровень свидетельствует о наличии диабета. У пациентов на ПАПД истинное состояние «натощак» практически недостижимо из-за постоянной абсорбции глюкозы из диализирующего раствора. В этой группе больных, даже при наличии перитонита, уровень глюкозы натощак редко превышает 160 мг/дл (8,9 ммоль/л), даже при использовании диализирующего раствора с 4,25% содержанием глюкозы; более высокий уровень свидетельствует в пользу диабета. У пациентов на ПАПД, использующих айкодекстрин, показатели глюкозы крови при определении дегидрогеназным методом на автоматических анализаторах могут завышаться (Tsai, 2010).
2. Повышенная чувствительность к инсулину. У диализных пациентов с диабетом, получающих экзогенный инсулин, снижение его катаболизма существенно превосходит пониженную чувствительность к нему, поэтому воздействие экзогенного инсулина усиливается и пролонгируется. Таким образом, следует использовать более низкие дозы, чем обычно. Болюсное введение относительно небольших доз (например, 15 ME обычного инсулина), даже при наличии кетоза, может привести к тяжелой гипогликемии. Гипогликемия также может наблюдаться после введения пролонгированных инсулинов, таких как изофан-инсулин (NPH) или инсулин-гларгин.
3. Гипергликемия. Клиническая картина гипергликемии при почечной недостаточности меняется. Отсутствие «клапана безопасности» в виде глюкозурии иногда может приводить к развитию тяжелой гипергликемии (уровень глюкозы в сыворотке >1000 мг/дл [56 ммоль/л]). Тяжелая гиперосмоляльность с сопутствующими психоневрологическими расстройствами нехарактерна для данной группы больных, так как отсутствует потеря жидкости, как это бывает при осмотическом диурезе. Действительно, даже тяжелая гипергликемия у диализных пациентов часто протекает бессимптомно (Al-Kudsi, 1982). Тем не менее клиническая манифестация может включать жажду, быструю прибавку массы тела и иногда отек легких или кому (Tzamaloukas, 2004). Кроме того, у инсулин-зависимых пациентов может развиться диабетический кетоацидоз, часто сопровождающийся тяжелой гиперкалиемией и комой. Лечение гипергликемии с кетоацидозом или без него отличается от такового у пациентов без почечной недостаточности тем, что назначение большого количества жидкости не только не требуется, но, как правило, противопоказано. Все клинические и лабораторные отклонения гипергликемии корригируются только назначением инсулина, что зачастую является единственным необходимым методом лечения. Для лечения тяжелой гипергликемии может назначаться постоянная инфузия небольших доз инсулина (начиная с 2 МЕ/ч), при тщательном клиническом мониторинге и определении глюкозы и калия в сыворотке каждые 2-3 часа. При наличии тяжелой гиперкалиемии необходима также электрокардиография. Пациентам с гипергликемией, сочетающейся с угрожающей жизни гиперкалиемией или тяжелым отеком легких, может потребоваться экстренный диализ.
4. Гипогликемия. Попытка избежать гипогликемии часто мешает достижению хорошего уровня гликемического контроля. Лечение гипогликемии может вызывать рикошет гипергликемии и неустойчивый гликемический контроль. Многие факторы способствуют развитию гипогликемии, такие как недостаточность питания вследствие анорексии; снижение клиренса инсулина; угнетение глюконеогенеза в почках из-за уменьшения массы действующих нефронов; нарушение высвобождения противорегуляторного гормона норадреналина вследствие вегетативной нейропатии при почечной недостаточности; снижение печеночного метаболизма инсулина; нарушение метаболизма лекарственных препаратов и токсинов, которые могут способствовать снижению концентрации глюкозы в плазме, таких как алкоголь, пропранолол и другие неселективные адреноблокаторы. Отсутствие гипогликемической настороженности и гастропарез также увеличивают риск гипогликемии. У пациентов с диабетом на гемодиализе необходимо всегда применять диализирующий раствор с содержанием 90 мг/дл (5 ммоль) глюкозы; при использовании раствора без глюкозы может наступить тяжелая гипогликемия в ходе или сразу после гемодиализа (Burmeister, 2012). Более высокие (200 мг/дл, 11 ммоль) уровни глюкозы в диализирующем растворе могут повышать частоту гипергликемии (Roimann, 2012) и не имеют преимуществ в профилактике гипогликемии по сравнению с раствором глюкозы 90 мг/дл.
В. Инсулинотерапия. Достижение и поддержание должного уровня глюкозы без эпизодов гипогликемии у диализных пациентов с диабетом является достаточно сложной задачей. Целевым уровнем у таких больных считается показатель глюкозы в крови натощак менее 140 мг/дл, менее 200 мг/дл через час после еды и гликозилированный гемоглобин HbAlc от 7 до 8%. По данным нескольких крупных исследований, не обнаружено значимой корреляции между гликемическим контролем и выживаемостью, при этом риск гипогликемии увеличивается при более строгом гликемическом контроле (Williams, 2010). Целевое значение HbAlc, которое ассоциировалось бы с лучшими исходами у пациентов на диализе, не установлено (KDOGI, 2005). Предполагается, что в данной популяции более точно оценить гликемический контроль позволяет измерение гликированного альбумина, поскольку на этот показатель не влияет уровень гемоглобина, однако данный тест малодоступен в клинической практике. Еще одна проблема состоит в том, что применение стимуляторов эритропоэза и препаратов железа может уменьшать уровень HbAlc (Ng, 2010).
Медленно, но необратимо формируются соединения, образующиеся при неэнзиматическом гликозилировании белков, так называемые AGEs или конечные продукты гликозилирования, при этом происходит повреждение структуры и функции базальных мембран сосудов, стимулируется продукция факторов роста и нарушается функция внутриклеточных белков. При перитонеальном диализе депозиты AGE в брюшине повышают ее проницаемость, что приводит к увеличению потери белка с диализатом (Nahamoto, 2002).
1. Схема введения инсулина. При заболеваниях почек рекомендованы следующие дозы инсулина (Snyder, 2004):
a) СКФ выше 50 мл/мин - не требуется коррекция дозы;
b) СКФ 10-50 мл/мин - уменьшение дозы инсулина на 25%;
c) СКФ менее 10 мл/мин - уменьшение дозы на 50%.
2. Пример использования гларгина и короткого инсулина. Если средняя суточная доза инсулина в пересчете на вес пациента составляет 0,6 МЕ/кг (Murphy, 2009), то при снижении ее на 50% для больного с ТХПН изменяем ее до 0,3 ед/кт дневной дозы инсулина (Baldwin, 2012), при этом половина дозы должна быть введена как базовый (пролонгированный) инсулин и половина болюсно во время приема пищи. Это означает, что 0,15 ед/кг вводится утром как основная (базовая) доза, затем оставшаяся доза (0,15 ед/кг) разделяется на количество приемов пищи и вводится в виде простого инсулина; например, 0,05 ед/кг в завтрак, обед и ужин. Для пациента весом 70 кг общая доза инсулина рассчитывается так: 70 кг х 0,3 ед/кг = 21 единица. Половина, т. е. примерно 10 ME, вводится как базовый (пролонгированный) гларгин один раз в день, оставшиеся 11 ME вводят в виде простого инсулина по 3-4 ME на прием пищи.
3. Пример использования инсулина-изофана НПХ (NPH) плюс короткий инсулин. При использовании NPH с инсулином короткого действия общая суточная доза будет той же (21 единица), при этом 2/3 ее (14 единиц) составит NPH, из них 2/3 (9 ME) вводят перед завтраком, а оставшиеся 5 ME NPH - перед сном. Оставшаяся суточная доза (7 единиц) в виде простого инсулина вводится перед завтраком (3 ME) и перед ужином (4 ME). Введение инсулина перед ланчем (обедом) не требуется, так как действие утреннего NPH достигает в это время максимума и перекрывает данный прием пищи.
4. Другие комбинации инсулина. Предполагается, что в 2015 г. станут доступны в клинической практике новые аналоги пролонгированного и простого инсулина, но их действие еще не изучено у пациентов с терминальной ХПН (Danne, 2011).
5. Время приема инсулина. Обычно инсулин вводят примерно за 5 минут до еды, однако некоторые пациенты предпочитают применять его сразу после приема пищи. Это в какой-то мере более безопасно, поскольку позволяет уменьшить дозу инсулина, если не была съедена вся пища. Например, если съедено только 50% от обычной порции, доза инсулина должна быть уменьшена вдвое. Точный расчет дозы инсулина на прием пищи включает модификацию подсчета углеводов (если пациент желает изучить и применять этот метод), и путем уменьшения или увеличения дозы инсулина, используя шкалу коррекции (если пациент проверяет уровень глюкозы перед каждым приемом пищи).
6. Контроль глюкозы крови. Для индивидуального подбора дозы инсулина крайне важен тщательный мониторинг глюкозы крови. Пациенты на амбулаторном режиме должны проверять уровень глюкозы по крайней мере дважды в сутки: утром и перед сном. При обеих описанных выше схемах введения рекомендуемая «корректирующая доза» равна 1 ME дополнительной суточной дозы короткого инсулина на каждые 50 мг/дл повышения глюкозы крови (например, норма может быть 150 мг/дл) для данного пациента.
7. Влияние гемодиализа на дозу инсулина. Доказано, что гемодиализ улучшает как чувствительность тканей к инсулину, так и секреторный ответ инсулина на глюкозу (DeFronzo, 1978). Механизм подобного изменения остается неясным, но, возможно, этому способствует улучшение состояния кислотнощелочного статуса пациента. После начала ГД потребность в инсулине у любого пациента может меняться, в зависимости от соотношения между повышением чувствительности тканей и улучшением печеночного метаболизма инсулина. При этом невозможно заранее предсказать потребность пациента в инсулине, что вызывает необходимость тщательного мониторинга.
Для достижения клинического контроля у пациентов на гемодиализе применяются различные схемы введения инсулина. Лечение можно начать с описанных выше схем с применением гларгина и НПХ изофан-инсулина. Некоторые специалисты считают, что следует избегать применения пролонгированного инсулина, тогда как другие полагают, что они должны использоваться, но не существует данных по прямому сравнению разных схем лечения у диализных пациентов.
Отличие инсулинотерапии в день диализа от междиализных дней заключается в том, что базовая доза вводится как обычно, однако из-за диализа меняется время приема пищи, и соответственно, время введения дозы короткого инсулина.
8. Влияние перитонеального диализа на дозу инсулина. Глюкоза, содержащаяся в перитонеальном растворе, увеличивает потребность в сахароснижающей терапии, и обычно требуются большие дозы инсулина на фоне инсулин-резистентности и глюкозной нагрузки вследствие адсорбции из гипертонического раствора. Например, диализирующий раствор с 1,5% декстрозы (моногидрат глюкозы, MW3 198) имеет концентрацию глюкозы (MW180) 1500 х (180/198) = 1368 мг (76 ммоль/л), что гораздо выше, чем в плазме. С другой стороны, некоторым пациентам требуется меньше инсулина, чем ожидалось, что можно объяснить уменьшением поступления углеводов с пищей и пролонгированным действием инсулина в условиях снижения почечного и печеночного клиренса инсулина.
Чтобы поддерживать близкий к нормальному уровень глюкозы в крови у пациентов на ПАПД и АПД, можно применять интраперитонеальное введение инсулина, хотя это практикуют очень редко. Интраперитонеальный способ введения инсулина имеет преимущества в связи с постоянным или почти постоянным присутствием инсулина, отсутствием потребности в инъекциях и более физиологичным поступлением инсулина в печень через портальную вену, имитирующим путь, по которому инсулин из поджелудочной железы достигает печени (Tzamaloukas, 1991). Недостатками этого способа является потенциальная контаминация диализата во время инъекции инсулина в мешки с раствором, потребность в увеличении суточной дозы из-за потерь инсулина при опорожнении брюшной полости и, что вызывает наибольшее беспокойство, риск перитонеальной пролиферации фибробластов и субкапсулярного стеатоза печени (Maxwell, 1991). При интраперитонеальном введении инсулина рекомендуется вводить его не в порт для инъекций, а непосредственно в контейнер, используя длинные иглы - 3,8 см (1,5"), чтобы полная доза инсулина гарантированно попала в раствор, а не оказалась запертой в пространстве инфузионного порта.
3 Молекулярный вес
После введения инсулина контейнер необходимо несколько раз перевернуть, чтобы обеспечить хорошее перемешивание. Протоколы интраперитонеального введения инсулина описаны в предыдущем издании этого руководства.
Следует помнить, что айкодекстрин и мальтоза, содержащиеся в некоторых растворах для перитонеального диализа, могут давать ложно завышенные показатели глюкозы при методах самоконтроля, что ведет к неверной интерпретации результатов и к ошибкам в лечении (Tsai, 2010; Firanek, 2013).
9. Использование инсулиновой помпы. Пациентам с сахарным диабетом 1-го типа со склонностью к гипогликемиям, определенное преимущество дает постоянное подкожное введение инсулина при помощи помпы. В таких случаях введение инсулина прекращают приблизительно за 1 час до гемодиализа и возобновляют вскоре после окончания сеанса диализа (Atherton, 2004).
С. Пероральные сахароснижающие препараты и неинсулиновые инъекционные лекарственные средства. Являются полезным дополнением при лечении пациентов с сахарным диабетом и используются многими нефрологами. Препараты и их дозы перечислены в табл. 32.2. Опрос диализных пациентов с сахарным диабетом в США (2010 г.) выявил, что 80% получали сахароснижающую терапию, 49 из 80 получали только инсулин, 8 из 80 - инсулин плюс какой-либо пероральный препарат, и 23 из 80 назначалась только пероральная терапия. Подавляющее большинство из пероральных средств, применявшихся в 2010 году, составляли либо препараты сульфонилмочевины, либо тиазолидиндионы, но эти данные могут изменяться, так как становится доступно все больше информации о новых препаратах и опыте их использования.
1. Препараты сульфонилмочевины являются стимуляторами секреции инсулина, связанными с рецепторами сульфонилмочевины, части калиевого канала в бета-клетках поджелудочной железы. Препараты блокируют калиевые каналы с последующей деполяризацией мембраны, что, в свою очередь, вызывает открытие потенциалзависимых кальциевых каналов. Это способствует резкому росту внутриклеточного кальция и ведет к высвобождению накопленного ранее инсулина из внутриклеточных секреторных гранул. Первое поколение препаратов на основе сульфонилмочевины (ацетогексамид, хлорпропамид, толазамид и толбутамид) в настоящее время практически не применяют. Следующее поколение (глипицид, глюбурид и глимепирид) все еще широко распространено. Все средства на основе сульфанилмочевины второго поколения подвергаются печеночному метаболизму с небольшим процентом почечной экскреции (Spiller, 2000). У глибурида и глимепирида имеются активные метаболиты, экскретирующиеся почками, с относительно долгим периодом полураспада, поэтому они не показаны для лечения пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Глипизид имеет короткий период полувыведения (2-4 ч) и минимальную гипогликемическую активность. Таким образом, несмотря на высокую почечную экскрецию (80-85%), из всех препаратов сульфонилмочевины глипизид является препаратом выбора для пациентов, находящихся на диализе. Однако применение производных сульфонилмочевины довольно часто вызывает гипогликемию, кроме того, многие препараты, часто используемые у диализных больных, могут угнетать (фенитоин, никотиновая кислота, диуретики) или усиливать (салицилаты, варфарин, этанол) гипогликемическое действие препаратов сульфонилмочевины. Еще одна причина, по которой производные сульфонилмочевины не являются оптимальными для пациентов с терминальной стадией ХПН, проистекает из механизма их действия (содействие высвобождению инсулина), что предполагает выработку пациентом некоторого количества собственного эндогенного инсулина. У пациентов с диабетом 2-го типа количество эндогенного инсулина, измеренного с помощью С-пептида, было выше, если диабет диагностирован недавно, и постепенно снижалось с увеличением продолжительности заболевания (Duckworth, 2011). Так как большинство диализных пациентов страдают диабетом в течение длительного времени, выработка эндогенного инсулина у них минимальна или отсутствует, соответственно, терапия препаратами сульфонилмочевины им противопоказана.
Таблица 32.2
Сахароснижающие препараты при хронической болезни почек
|
Препарат |
Обычная доза при отсутствии уремии |
Доза на диализе (в % от обычной) |
|
Инсулины |
|
|
| Короткого действия | ||
|
Обычный |
0,2-1 ед/кг/сут подкожно 2-4 р/сут |
Уменьшить дозу (25-50%) |
|
Лиспро |
0,2-1 ед/кг/сут подкожно 2-4 р/сут |
Уменьшить дозу (25-50%) |
|
Аспарт |
0,2-1 ед/кг/сут подкожно 2-4 р/сут |
Уменьшить дозу (точно не определено) |
| Средней продолжительности действия | ||
|
NPH |
0,2-1 ед/кг/сут подкожно 1-2 р/сут |
Уменьшить дозу (точно не определено) |
| Длительного действия | ||
|
Гларгин |
0,1-1 ед/кг/сут подкожно ежедневно |
Уменьшить дозу (точно не определено) |
|
Детемир |
0,1-1 ед/кг/сут подкожно ежедневно |
Уменьшить дозу (точно не определено) |
|
Производные сульфонилмочевины |
||
|
Глипизид |
2,5-20 мг перорально 1-2 р/сут |
2,5-10 мг ед/кг/сут перорально 1-2 р/сут (50%) |
|
Глимеперид |
1-8 мг перорально ежедневно |
1-4 мг перорально ежедневно (50%) |
|
Толбутамид |
250-3000 мг перорально ежедневно |
Тоже (100%) |
|
Глибурид |
1,25-10 мг перорально ежедневно |
Не применять при почечной недостаточности |
|
Тиазолидиндионы3 |
||
|
Розиглитазон |
4-8 мг перорально ежедневно 1-2 р/сут |
Тоже (100%) |
|
Пиоглитазон |
15-30 мг перорально ежедневно |
Тоже (100%) |
|
Ингибиторы альфа-глюкозидазы |
||
|
Акарбоза |
50-100 мг перорально 3 р/сут |
Не рекомендуется при почечной недостаточности |
|
Миглитол |
50-100 мг перорально 3 р/сут |
Не рекомендуется при почечной недостаточности |
|
Миглитиниды |
||
|
Репаглинид |
0,5-8 мг перорально 3 р/сут |
0,5-4 мг перорально 3 р/сут (50%) |
|
Натеглинид |
60-120 мг перорально 3 р/сут |
Не применять при почечной недостаточности |
|
Бигуаниды |
||
|
Метформин |
850-2550 мг перорально 1-2 р/сут |
Не применять при почечной недостаточности |
|
Аналоги амилина |
||
|
Прамлинтид |
30-120 мкг подкожно до еды |
Тоже (100%) Нет данных по диализным пациентам |
|
Ингибитор SGLT-2 |
||
|
Канаглифлозин |
100-300 мг/сут |
При рСКФ от 45 до <60 мл/мин/1,73 м2,100 мг Не применять при рСКФ <45 мл/мин/1,73 м2 |
|
Ингибиторы DPP-4 |
||
|
Ситаглиптин |
100 мг/сут |
При рСКФ >30 мл/мин/1,73 м2 и <50 мл/ мин/1,73 м2,50 мг (50%) При рСКФ <30 мл/мл/мин/1,73 м2 2,5 мг (25%) |
|
Саксаглиптин |
2,5-5 мг/сут |
При рСКФ <50 л/мин/1,73 м2,2,5 мг (50%) |
|
Линаглиптин |
5 мг/сут |
Тоже |
|
Алоглиптин |
25 мг/сут |
При рСКФ >30 мл/мин/1,73 м2 и <50 мл/мин/1,73 м2,12,5 мг (50%) При рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2 6,25 мг (25%) |
|
Агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 |
||
|
Экзенатид |
2 мг/нед. подкожно До 10 мкг 2 р/сут подкожно |
Не применять при рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2 |
|
Лираглутид |
До 1,8 мг/сут подкожно |
Ограниченный опыт использования на поздней стадии болезни почек; назначать с осторожностью |
Вызывает задержку жидкости у пациентов с ХБП до диализа; рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации.
2. Метформин. Метформин, относящийся к бигуанидам, является самым распространенным пероральным препаратом в лечении сахарного диабета 2-го типа у пациентов с нормальной функцией почек и имеет некоторые преимущества перед другими препаратами. При применении метформина очень редко регистрируется гипогликемия, он вызывает потерю веса, а не его увеличение, и благоприятно влияет на содержание липидов в сыворотке. Механизм его действия направлен на резкое снижение выработки глюкозы печенью путем кратковременного ингибирования цепи респираторных ферментов в митохондриях. Однако при лечении метформином зарегистрированы редкие случаи угрожающего жизни лактоацидоза. Причина этой взаимосвязи до конца не ясна, ацидоз наиболее часто проявляется у пациентов с тяжелой сопутствующей патологией, тем не менее пациенты со значительно сниженной функцией почек являются группой повышенного риска. Метформин не метаболизируется, 90% его выводится почками в неизменном виде (Spiller, 2006). Таким образом, уровень метформина плазмы у пациентов со сниженным клиренсом креатинина значительно выше (Lipska, 2011). Данные относительно безопасности применения метформина у пациентов на предиализных стадиях ХБП противоречивы; в инструкции по применению препарата в США не рекомендуется применять метформин при креатинине сыворотки более 1,5 мг/дл (130 мкмоль/л) у мужчин и 1,4 мг/дл (124 мкмоль/л) у женщин, хотя есть данные об относительной безопасности использования метформина при СКФ 45 мл/мин. Не следует использовать метформин у пациентов на диализе.
3. Ингибиторы а-глюкозидазы. В США доступны 2 препарата ингибиторов а-глюкозидазы: акарбоза и миглитол. Они конкурентно обратимо ингибируют ферменты желудка, превращающие олигосахариды в простые сахара, тем самым уменьшая их всасывание. Постпрандиальные пики глюкозы уменьшаются без стимуляции эндогенного инсулина, соответственно, риск гипогликемии относительно невысок. Абсорбция акарбозы невелика, но она интенсивно метаболизируется в кишечнике, и примерно треть метаболитов, часть из которых активны, всасывается (Spiller, 2006; Reilly, 2010). У пациентов со сниженной функцией почек концентрация акарбозы и ее метаболитов в плазме может повышаться. Абсорбция миглитола значительно больше, чем акарбозы. Миглитол не метаболизируется, экскретируясь с мочой в неизмененном виде (Spiller, 2006; Reilly, 2010). У пациентов с СКФ менее 25 мл/ мин на 1,73 м2 применение акарбозы и миглитола не изучено и в целом их применение на диализе не рекомендовано.
4. Селективные агонисты рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR-y4). Агонисты PPAR-y включают такие препараты, как розиглитазон и пиоглитазон. Эти препараты снижают резистентность к инсулину тканей-мишеней, увеличивают поглощение глюкозы мышцами и жировой тканью и уменьшают продукцию глюкозы в печени. Также возможны положительные противовоспалительный, ангиопротективный и метаболический (гиполипидемический) эффекты.
Пиоглитазон преимущественно метаболизируется печенью. В исследовании на протяжении 96 недель было показано, что он безопасен и эффективен и как монотерапия, и в качестве дополнения к другим пероральным антидиабетическим агентам для лечения пациентов на гемодиализе (Abe, 2010). Снижение дозы не требуется. Есть данные, что пиоглитазон ассоциирован с раком мочевого пузыря, в США не рекомендуют назначать пиоглитазон пациентам с активной стадией рака мочевого пузыря и стараются соотносить риск с пользой назначения препарата пациентам с данной формой рака в анамнезе.
Росиглитазон подобно пиоглитазону преимущественно метаболизируется печенью. Препарат был эффективен при всех стадиях ХБП (Chapelsky, 2003). В одной из работ отмечено увеличение интрадиализного веса при применении росиглитазона, но данное исследование проводилось без контрольной группы (Chiang, 2007). У пациентов на диализе не отмечалось значимого изменения фармакокинетики препарата или различий в концентрации препарата в плазме в диализные и междиализные дни (Thompson-Culkin, 2002), что позволяло не изменять дозу в связи со снижением функции почек. Однако в одной из работ период полувыведения росиглитазона у пациентов на ПАПД был увеличен по сравнению со здоровыми добровольцами (Aramwit, 2008). В 2007 г., после обзора данных из разных источников, связывавших применение росиглитазона с повышением риска возникновения инфаркта миокарда и кардиоваскулярной смертностью, использование данного препарата в США было ограничено (Nissen, 2007). FDA частично сняло ограничение в ноябре 2013-го, но росиглитазон до сих пор не разрешен в Европе и некоторых других странах. И пиоглитазон, и росиглитазон ассоциированы у пациентов без уремии с увеличением веса, отеками, хронической сердечной недостаточностью, возможный механизм развития которых связан с задержкой натрия и жидкости. Описана острая миопатия при применении глитазонов в сочетании с фибратами.
4 Peroxisome proliferator-activated receptor
5. Меглитиниды. Репаглинид является стимулятором секреции инсулина. Он имеет сродство с рецепторами сульфонилмочевины, и его действие подобно препаратам сульфонилмочевины, но он имеет дополнительный участок связывания β-клеток, и соответственно, другой профиль связывания (Hartop, 2000). Он отличается от препаратов сульфонилмочевины рядом характеристик. Во-первых, в отличие от производных сульфонилмочевины у него гораздо короче продолжительность действия с периодом полувыведения 1-1,5 часа и несколько меньше риск гипогликемии. Во-вторых, он почти полностью метаболизируется печенью и выводится с желчью или калом в виде неактивных метаболитов. Лишь 8% препарата экскретируется с мочой. Подобно препаратам сульфонилмочевины репаглинид в высокой степени связывается с белком. В нескольких исследованиях, изучавших влияние болезни почек на фармакокинетику репаглинида (Marbury, 200; Schumacher, 2001; Hatorp, 2002), выявлено, что на ранних и средних стадиях ХБП такого влияния нет. Однако на поздних стадиях (при СКФ <30 мл/мин) площадь под кривой, отражающая концентрацию препарата в плазме, возрастала, что связано с увеличением периода его полувыведения. Несмотря на эти данные, влияние на гипогликемию на разных стадиях ХБП минимально, и репаглинид не противопоказан пациентам с болезнью почек, но должен использоваться с осторожностью, начиная с низкой дозы (0,5 мг) с постепенной титрацией ее в сторону увеличения. Исследования не включали пациентов с СКФ <20 мл/ мин на 1,73 м2 и пациентов на диализе. Применение репаглинида, как и сульфонилмочевины, может быть неэффективно, если эндогенный инсулин не вырабатывается.
В отличие от репаглинида, преимущественно выводящегося с калом, другой представитель меглитинидов - натеглинид на 90% экскретируется почками в виде активных метаболитов (Spiller, 2006; Reily, 2010). Поэтому рекомендуется избегать его применения у пациентов на диализе или применять его с большой осторожностью.
6. Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-15 (ГПП-1). Доступны 2 агониста рецептора глюкагоноподобного пептида: эксенатид (доступный как в пролонгированной форме с приемом раз в неделю, так и дважды в сутки) и ли- раглутид. ГПП-1 - это природный пептидный гормон кишечника, который секретируется L-клетками толстого кишечника в ответ на прием пищи. Его множественное действие включает стимуляцию секреции эндогенного инсулина, ингибирование секреции эндогенного глюкагона, задержку опорожнения желудка и подавление аппетита. Влияние на инсулин и глюкагон является глюкозозависимым, то есть проявляется только при гипергликемии. Результатом является улучшение контроля гликемии с незначительным риском развития гипогликемии (при монотерапии) и потери веса. ГПП-1 быстро разрушается дипептидил пептидазой 4 (ДПП-4). Однако и эксенатид, и лираглутид резистентны к деградации и слабо подвержены системному метаболизму.
5 Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)
Эксенатид экскретируется преимущественно почками, его период полувыведения растет по мере снижения почечной функции. Препарат в основном хорошо переносится и не требует коррекции дозы при небольшой или средней степени почечной недостаточности, но не у пациентов с терминальной стадией ХПН из-за тошноты и рвоты (Linnebjirg, 2007). Он не рекомендован при СКФ <30 мл/мин на 1,73 м2. С осторожностью его следует применять реципиентам почечного трансплантата. В исследовании на крысах эксенатид вызывал более высокий процент опухолей С-клеток щитовидной железы по сравнению с контролем. Вызывает ли препарат опухоль С-клеток (включая медуллярную карциному) щитовидной железы у людей, неизвестно, тем не менее, он противопоказан пациентам с данной патологией в личном или семейном анамнезе, а также пациентам с синдромом множественной эндокринной неоплазии II типа. В постмаркетинговых исследованиях были выявлены случаи развития панкреатитов как возможное неблагоприятное последствие назначения эксенатида.
В отличие от эксенатида только около 6% лираглутида (в виде метаболитов) выводится почками; фармакокинетика препарата мало изменяется при болезни почек (Jacobsen, 2009). Тем не менее наблюдается повышенная частота тошноты у больных с СКФ <60 мл/мин на 1,73 м2, хотя число наблюдений было небольшим (Davidson, 2011). Корректировка дозы не требуется инструкцией в США, и все же препарат следует использовать с осторожностью у людей с тяжелым поражением почек из-за недостатка опыта применения. Лираглутид, как и эксенатид, несет те же риски в отношении медуллярного рака щитовидной железы, синдрома множественной эндокринной неоплазии 2-го типа и панкреатита.
7. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4)6. В США в настоящее время доступны 4 ингибитора ДПП-4: ситаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин и алоглиптин. Эта группа препаратов ингибирует фермент (ДПП-4), ответственный за расщепление эндогенного гормона инкретина. Важнейший инкретин - это глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1), кишечный гормон, который стимулирует секрецию инсулина, подавляет глюкагон, замедляет опорожнение желудка и снижает аппетит.
Примерно 75-80% пероральной дозы ситаглиптина выводится с мочой в неизмененном виде, и его концентрация значимо повышается по мере снижения функции почек (Bergman, 2007), поэтому рекомендуется корректировать дозу на основании СКФ. Суточная доза 100 мг назначается, если СКФ >50 мл/мин на 1,73 м2. Дозу снижают до 50 мг при СКФ ниже 50 мл/ мин на 1,73 м2, и до 25 мг при СКФ ниже 30 мл/мин на 1,73 м2 и если пациент находится на диализе (Arjona Ferreira, 2013). При применении этих доз ситаглиптин был столь же эффективен для достижения хорошего гликемического контроля, как и глипизид, но реже вызывал тяжелую гипогликемию (0% против 7,7%) у пациентов на диализе. Эти данные подтверждают более раннее исследование, по данным которого гипогликемия реже появлялась при применении ситаглиптина (4,6% у пациентов, получавших ситаглиптин по сравнению с 23% пациентов, которых лечили глипизидом) (Chan, 2008).
6 Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors
Фракция, удаляемая гемодиализом, относительно мала, 13 и 4% при начале гемодиализа через 4 и 48 часов соответственно после приема дозы, поэтому ситаглиптин может применяться без учета графика процедур ГД (Bergman, 2007).
Саксаглиптин - второй ингибитор ДПП-4 на фармацевтическом рынке, его основной активный метаболит - 5-гидрокси саксаглиптин в 2 раза менее действенный, чем исходное соединение (Boulton, 2011). Примерно 75% экскретируется с мочой; 24% - в виде саксаглиптина и 36% - в виде 5-гидрокси саксаглиптина и незначительного количества метаболитов. Концентрация саксаглиптина и 5-гидрокси саксаглиптина растет параллельно снижению функции почек, причем содержание метаболитов растет быстрее, чем саксаглиптина, поэтому требуется коррекция дозы. Полную дозу саксаглиптина 5 мг применяют при СФК >50 мл/мин на 1,73 м2, при дальнейшем снижении СФК доза должна быть уменьшена до 2,5 мг. Интересно, что у пациентов на диализе концентрация саксаглиптина слегка понижена по сравнению со здоровыми людьми, а содержание 5-гидрокси саксаглиптина намного выше. Предполагается, что это происходит из-за эффективного удаления саксаглиптина диализом. Поскольку за 4-часовой гемодиализ удаляется около 23% саксаглиптина, препарат должен приниматься после процедуры. Саксаглиптин превосходил плацебо в улучшении гликемического контроля у пациентов с начальной или умеренной почечной недостаточностью, но не отличался от плацебо у пациентов с терминальной ХПН (Nowicki, 2011). Количество гипогликемий было равным у принимавших саксаглиптин (28%) и плацебо (29%) (Nowicki, 2011).
Выведение третьего доступного ингибитора ДПП-4, линаглиптина, не зависит от функции почек. Почечная экскреция неизмененного линаглиптина составляет менее 7%, соответственно, степень поражения почек не влияет на его концентрацию. Суточная доза линаглиптина 5 мг не требует коррекции при болезнях почек (Graefe-Mody, 2011). Однако опыт применения препарата у пациентов с тяжелым поражением почек ограничен.
Около 10-20% алоглиптина метаболизируется печенью до соединений с небольшой фармакологической активностью. Примерно 63% экскретируется в неизмененном виде почками. При снижении СКФ до 30-50 мл/мин суточную дозу алоглиптина снижают вдвое от 25 мг/сут (12,5 мг/сут) и на 3/4 (до 6,25 мг/сут) при СКФ <30 мл/мин на 1,73 м2 или при терминальной ХПН, требующей гемодиализа (Golightly, 2012).
Возрастание применения антидиабетических препаратов на основе усиления продукции инкретина привлекло внимание к вопросам безопасности их действия на поджелудочную железу. Американское агентство FDA и Европейское медицинское агентство (ЕМА), работая параллельно, выполнили обзор доклинических токсикологических исследований, данных клинических испытаний и эпидемиологических данных, касающихся этих препаратов. Обе организации согласились и опубликовали заявление о том, что утверждения о причинно-следственной связи между использованием медикаментов на основе стимуляции инкретина и развитием панкреатита или рака поджелудочной железы являются противоречивыми и не подтверждаются проверкой данных (Egan, 2014).
8. Ингибиторы натрий-глюкозного контранспортера 2-го типа. Канаглифлозин и дапаглифлозин являются ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа. Эти препараты снижают порог экскреции глюкозы почками, что приводит к осмотическому диурезу за счет увеличения экскреции глюкозы с мочой, и как следствие, снижению концентрации глюкозы в плазме у пациентов с гипергликемией. В связи с их почечно-зависимым механизмом действия эти препараты неэффективны для пациентов с тяжелым поражением почек.
9. Прамлинтид. Прамлинтид является синтетическим аналогом человеческого амилина. Амилин - это природный гормон, который синтезируется р-клетками поджелудочной железы и секретируется вместе с инсулином в ответ на прием пищи. Прамлинтид, подобно амилину, предотвращает пост- прандиальный подъем глюкагона и усиливает чувство насыщения, таким образом уменьшая потребление калорий. Кроме того, препарат замедляет опорожнение желудка. Прамлинтид трансформируется до активного метаболита преимущественно в почках. Коррекция дозы для пациентов с почечными нарушениями требуется после снижения СКФ менее 20 мл/мин на 1,73 м2. Практически нет данных о применении препарата у пациентов на диализе.
V. ГИПЕРКАЛИЕМИЯ. Гиперкалиемия - частое явление у пациентов с диабетом, находящихся на программном гемодиализе. К этиологическим факторам гиперкалиемии относят дефицит инсулина и резистентность к нему (что приводит к нарушению поступления калия в клетку), дефицит альдостерона (ведущий к уменьшению кишечной и остаточной почечной экскреции), метаболический ацидоз (приводящий к усилению протонно-калиевого обмена и выходу калия из клеток), прием препаратов, вызывающих гиперкалиемию, перемещение жидкости из клетки в межклеточное пространство вследствие гипергликемии (что ведет к выходу воды и калия из клетки) и избыточное потребление калия с диетой. Тяжелая гиперкалиемия гораздо реже встречается у пациентов с сахарным диабетом на перитонеальном диализе. В целом лечение гиперкалиемии у больных сахарным диабетом не отличается от лечения других пациентов на диализе и обсуждается в главах 10 и 11.
VI. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ГИПЕРТЕНЗИЯ
A. Гипертензия. Гипертензия часто встречается у диализных пациентов с сахарным диабетом. Контроль артериального давления чрезвычайно важен для профилактики сердечно-сосудистых осложнений и ухудшения зрения. Большинство больных сахарным диабетом имеют объем-зависимую гипертензию, поддающуюся коррекции путем ограничения натрия и жидкости и удалением избытка жидкости на диализе. Лечение гипертонии у больных сахарным диабетом аналогично лечению пациентов всей диализной популяции и детально обсуждается в главе 33.
B. Ишемическая болезнь сердца. Несмотря на увеличение доли больных сахарным диабетом, результаты аортокоронарного шунтирования у диализных пациентов непрерывно улучшаются. Тем не менее уровень смертности остается почти втрое выше, чем у пациентов без уремии (Parkin, 2010). См. главу 38.
C. Поражение периферических сосудов (см. главу 38). У диализных пациентов с диабетом очень высок риск ампутаций (O’Hate, 2003). Минимизировать этот риск возможно посредством регулярного наблюдения у специалиста по диабетической стопе и профилактикой образования трофических язв.
VII. ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫЕ БОЛЕЗНИ. Частота инсультов у пациентов с диабетом выше, чем у диализных пациентов без диабета. Хотя показано, что применение аспирина уменьшает риск у лиц с нормальной функцией почек, успешность такой терапии у диализных пациентов с диабетом не установлена, а применение аспирина теоретически увеличивает риск внутриглазных кровоизлияний. Применение антикоагулянтов кумаринового ряда также повышает риск кровотечения в большей степени, чем у пациентов с диабетом без уремии, и связано с дополнительным риском кальциноза сосудов и кальцифилаксии.
VIII. ПРОБЛЕМЫ СО ЗРЕНИЕМ У ПАЦИЕНТОВ С ДИАБЕТОМ НА ДИАЛИЗЕ
А. Диабетическая ретинопатия. Ретинопатия выявляется почти у всех пациентов с диабетом I типа и терминальной ХПН. Если обследование сетчатки (включая флуоресцентную ангиографию) не выявило никаких отклонений у таких пациентов, необходимо искать другую причину болезни почек. Ситуация у пациентов с диабетом II типа не так однозначна. По результатам одного из исследований, диабетическая ретинопатия присутствовала только у 15 из 27 пациентов (56%) с диабетическим гломерулосклерозом, подтвержденным биопсией (Parving, 1992). Согласно другому исследованию, наблюдалась корреляция между наличием тяжелой ретинопатии и обнаружением в биоптате узелков Киммельстила-Вильсона, тогда как у пациентов без ретинопатии выявлялся мезангиальный, а не узелковый склероз. Таким образом, возможно, наличие ретинопатии повышает вероятность более серьезного поражения почек (Schwartz, 1998).
Гипертензия, также имеющая место у большинства диализных пациентов, ускоряет развитие диабетической ретинопатии и может сама по себе становиться причиной кровоизлияния в сетчатку и стекловидное тело. Сосудистые поражения, вторичные по отношению к гипертонической ретинопатии (окклюзия отводящих вен сетчатки из-за обструкции в месте артериовенозных перекрестов), могут вызвать внезапное ухудшение зрения. Адекватный контроль АД может предотвратить это осложнение, так же как и более редкое осложнение - окклюзии центральных вен и артерий сетчатки.
Ретинопатия, в конечном итоге прогрессирующая до пролиферативной стадии, считается вторичной по отношению к локальной гипоксии и характеризуется интенсивной пролиферацией новых сосудов в сетчатке. Пролиферация сосудов, расположенных в поверхностном слое сетчатки, вызывает потерю зрения вследствие кровоизлияний в стекловидное тело, искривления и отслойки макулы. Наличие пролиферативной ретинопатии является показанием к лазерной терапии, позволяющей снизить риск отслойки и уменьшить потребность в кислороде (путем разрушения менее важных частей сетчатки). Кровоизлияния в стекловидное тело вследствие пролиферативной ретинопатии являются препятствием для прохождения света и ведут к отслоению сетчатки и слепоте. Витрэктомия и другие микрохирургические вмешательства (удаление мембран сетчатки, реплантация сетчатки) могут улучшить зрение у трети или даже половины пациентов. Появились свидетельства о роли ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF7) при этих состояниях (Osuadon, 2014). В этой ситуации важную роль играет активное сотрудничество с офтальмологами, владеющими методом лазерной фотокоагуляции. К моменту начала диализа большинство пациентов с диабетом уже имеют ретинопатию. В этой ситуации дополнительная лазерная терапия и регулярный скрининг по выявлению глаукомы являются важным компонентом комплексного лечения диализных пациентов с диабетом.
7 Vascular endothelial growth factor
В. Другие офтальмологические проблемы. Пациенты с сахарным диабетом подвержены и другим осложнениям со стороны органов зрения, характерным для всей диализной популяции. Конъюнктивиты и кератиты лечатся офтальмологическими препаратами, содержащими антибиотики, противогрибковые или противовирусные агенты в обычных дозах. Доза антибиотиков должна быть скорректирована для диализа. Другим осложнением, выявляющимся у диализных пациентов как с диабетом, так и без него, имеющих неконтролируемую гиперфосфатемию, является лентовидная кератопатия (корнеально-конъюнктивальная кальцификация). Это заболевание часто сопровождается «синдромом красных глаз» вследствие раздражения конъюнктивы отложениями кристаллов фосфата кальция. Для лечения рефрактерных процессов может применяться поверхностная кератэктомия или хелация кальция из депозитов при помощи местного применения этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA). Глаукома и катаракта у диализных пациентов лечатся так же, как и в общей популяции. Активное офтальмологическое наблюдение и вмешательство эффективны для сохранения как минимум амбулаторного зрения8 практически у всех диализных пациентов с сахарным диабетом.
IX. ИМПОТЕНЦИЯ. Импотенция - распространенное явление среди диализных пациентов с диабетом. Причиной этого является автономная нейропатия и поражение периферических сосудов, а также возможное влияние уремического окружения.
X. НАПРАВЛЕНИЕ НА ТРАНСПЛАНТАЦИЮ. Для пациентов с сахарным диабетом, не имеющих противопоказаний к пересадке почки, трансплантация является методом выбора, так как обеспечивает лучшие показатели выживаемости (трехлетняя выживаемость трансплантированных пациентов приблизительно 80% против 50% на диализе). Пациентам на додиализной стадии, не имеющим противопоказаний, показана трансплантация до начала диализа, предпочтительнее от живого донора. Как часть предоперационной подготовки необходимо дополнительное обследование: коронарография или как минимум стресс-эхокардиография с добутамином, если тест отрицательный, этого может быть достаточно по крайней мере у части пациентов (на преддиализной стадии при риске контраст-индуцированной нефропатии).
XI. ЗАБОЛЕВАНИЯ КОСТЕЙ. Среди пациентов с уремией и диабетом распространена адинамическая болезнь кости (глава 36).
XII. АНЕМИЯ. Ответ на лечение эритропоэтином вполне адекватен каку пациентов на ГД, так и на ПД (см. главу 34).
XIII. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Лечение больных диабетом при терминальной почечной недостаточности является непростой задачей. Помимо команды медработников диализного центра требуются усилия других специалистов (сосудистых хирургов, специалистов по диабетической стопе, офтальмологов, неврологов, трансплантологов). Желательно формирование диабетической команды из смежных специалистов под руководством нефролога и эндокринолога для оказания всесторонней помощи для данной популяции пациентов.
8 Остаточное зрение, достаточное лишь для безопасной ходьбы пешком. - Прим, переводчика
Ссылки и рекомендуемая литература
Abe М, et al. Clinical effectiveness and safety evaluation of long-term pioglitazone treatment for erythropoietin responsiveness and insulin resistance in type 2 diabetic patients on hemodialysis. Expert Opin Pharmaco- ther. 2010; 11: 1611-1620.
Adamis AP, et al. Changes in retinal neovascularization after pegaptanib (Macugen) therapy in diabetic individuals. Ophthalmology. 2006; 113:23-28.
Agrawal A, Sautter M, Jones N. Effects of rosiglitazone maleate when added to a sulfonylurea regimen in patients with type 2 diabetes mellitus and mild to moderate renal impairment: a post hoc analysis. Clin Therap. 2003;25:2754-2764.
Al-Kudsi RR, et al. Extreme hyperglycemia in dialysis patients. Clin Nephrol. 1982; 17: 228-231.
Aramwit P, Supasyndh O, Sriboonruang T. Pharmacokinetics of single-dose rosiglitazone in chronic ambulatory peritoneal dialysis patients. J Clin Pharm Therap. 2008; 33: 685-690.
Arjona Ferreira JC, et al. Efficacy and safety of sitagliptin in patients with type 2 diabetes and ESRD receiving dialysis: a 54-week randomized trial. Am J Kidney Dis. 2013; 61: 579-587.
Arora SK, McFarlane SI. The case for low carbohydrate diets in diabetes management. Nutr Metab (bond). 2005; 2: 16.
Atherton G. Renal replacement and diabetes care: the role of a specialist nurse. J Diab Nursing 2004; 8:70-72.
Baldwin D, et al. A randomized trial of two weight-based doses of insulin glargine and glulisine in hospitalized subjects with type 2 diabetes and renal insufficiency Diabetes Care. 2012; 35: 1970-1974.
Beardsworth SF, et al. Intraperitoneal insulin: a protocol for administration during CAPD and review of published protocols. Perit Dial Int. 1988; 8: 145.
Bergman AJ, et al. Effect of renal insufficiency on the pharmacokinetics of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor. Diabetes Care. 2007; 30: 1862-1864.
Boulton DW, et al. Influence of renal or hepatic impairment on the pharmacokinetics of saxagliptin. Clin Phar- macokinet. 2011; 50: 253-265.
Burmeister JE, Campos JF, Miltersteiner DR. Effect of different levels of glucose in the dialysate on the risk of hypoglycaemia during hemodialysis in diabetic patients. J Bras Nefrol. 2012; 34: 323-327.
Castellino P, et al. Glucose and amino acid metabolism in chronic renal failure: effect of insulin and amino acids. Am J Physiol. 1992; 262: F168-F176.
Chan JCN, et al. Safety and efficacy of sitagliptin in patients with type 2 diabetes and chronic renal insufficiency. Diabetes Obes Metab. 2008; 10: 545-555.
Chapelsky M, et al. Pharmacokinetics of rosiglitazone in patients with varying degrees of renal insufficiency. J Clin Pharmacol. 2003; 43: 252-259.
Charpentier G, Riveline JP, Varroud-Vial M. Management of drugs affecting blood glucose in diabetic patients with renal failure. Diabet Metab. 2000; 26 (suppl 4): 73-85.
Chiang C, et al. Rosiglitazone in diabetes control in hemodialysis patients with and without viral hepatitis infection effectiveness and side effects. Diabetes Care. 2007; 30: 3-7.
Cooper BA, et al. The IDEAL Study: a randomized, controlled trial of early versus late initiation of dialysis. N Engl J Med. 2010; 363: 609-619.
Czock D, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of lispro-insulin in hemodialysis patients with diabetes mellitus. Int J Clin Pharmacol Ther. 2003; 41: 492-497.
Daniels ID, Markell MS. Blood glucose control in diabetics: II. Semin Dial. 1993; 6: 394.
Danne T, Bolinder J. New insulins and insulin therapy. Diabetes Care. 2011; 34: 661-665.
Dasgupta MK. Management of patients with type 2 diabetes on peritoneal dialysis. Adv Perit Dial. 2005; 21: 120-122.
Davidson J, et al. Mild renal impairment has no effect on the efficacy and safety of liraglutide. Endocr Pract. 2011; 17: 345-355.
DeFronzo RA, et al. Glucose intolerance in uremia. Quantification of pancreatic beta cell sensitivity to glucose and tissue sensitivity to insulin. J Clin Invest. 1978; 62: 425-435.
Duckworth W, et al; for the VADT Investigators. The duration of diabetes affects the response to intensive glucose control in type 2 subjects: the VA Diabetes Trial. J Diabetes Complications. 2011; 25: 355-361.
Egan AG, et al. Pancreatic safety of incretin-based drugs - FDA and EMA assessment. NEngl J Med. 2014; 370: 794-797.
Firanek CA, Jacob DT, Sloand JA. Avoidable iatrogenic hypoglycemia in patients on peritoneal dialysis: the risks of nonspecific glucose monitoring devices and drugdevice interaction. J Patient Saf. 2013 Sep 27.
Flynn CT. The Iowa Lutheran protocol. Perit Dial Bull. 1981; 1: 100.
Goldberg T, et al. Advanced glycoxidation end products in commonly consumed foods. J Am Diet Assoc. 2004; 104: 1287-1291.
Golightly LK, Drayna CC, McDermott MT. Comparative clinical pharmacokinetics of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Clin Pharmacokinet. 2012; 5: 501-514.
Graefe-Mody U, et al. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin. Diabetes Obes Metab. 2011; 13: 939-946.
Graham GG, et al. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin Pharmacokinet. 2011; 50: 81-98.
Hatorp V. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of repaglinide [Review]. Clin Pharmacokinet. 2002;41:471-483.
Iglesias P, Diez JJ. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists in renal disease. Eur J Endocrinol. 2006; 154:613-621.
Jackson MA, et al. Hemodialysis-induced hypoglycemia in diabetic patients. Clin Nephrol. 2000; 54: 30-34.
Jacobsen L, et al. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of the GLP-1 analogue liraglutide. Br J Clin Pharm. 2009; 68: 898-905.
K/DOQI Workgroup. K/DOQI clinical practice guidelines for cardiovascular disease in dialysis patients. Am J Kidney Dis 2005; 45 (suppl 3): SI.
Khanna R, et al. The Toronto Western Hospital protocol. Perit Dial Bull. 1981; 1: 101.
Legrain M, Rottembourg J. The “Pitie-Salpetriere” protocol. Perit Dial Bull. 1981; 1: 101.
Lin CL, et al. Improvement of clinical outcomes by early nephrology referral in type II diabetics on hemodialysis. Ren Fail. 2003; 25: 455-464.
Linnebjerg H, et al. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of exenatide. Br J Clin Pharm. 2007; 64: 317-327.
Lipska KJ, Bailey CJ, Inzucchi SE. Use of metformin in the setting of mild-to-moderate renal insufficiency. Diabetes Care. 2011; 34: 1431-1437.
List JF, et al. Sodium-glucose co-transport inhibition with dapagliflozin in type 2 diabetes mellitus. Diabetes Care. 2009; 32: 650-657.
Little R, et al. Can glycohemoglobin be used to assess glycemic control in patients with chronic renal failure? Clin Chem. 2002; 48: 784-785.
Locatelli F, Pozzoni P, Del Vecchio L. Renal replacement therapy in patients with diabetes and end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol. 2004; (suppl 1): S25-S29.
Marbury T, Ruckle J, Hatorp V. Pharmacokinetics of repaglinide in subjects with renal impairment. Clin Pharmacol Therap. 2000; 67: 7-15.
Maxwell R, et al. Insulin influence on the mitogenic-induced effect of the peritoneal effluent in CAPD patients. In: Khanna R, et al., eds. Advances in Peritoneal Dialysis. Toronto, Canada: University of Toronto Press; 1991: 161-164.
McCormack J, Johns K, Tildesley H. Metformins contraindications should be contraindicated. CMAJ. 2005; 173:502-504.
Murphy DM, et al. Reducing hyperglycemia hospitalwide: the basal-bolus concept. Jt Comm J Qual Patient Saf. 2009; 35:216-223.
Nakamoto H, et al. Effect of diabetes on peritoneal function assessed by peritoneal dialysis capacity test in patients undergoing CAPD. Aw J Kidney Dis. 2002; 40: 1045-1054.
Ng JM, et al. The effect of iron and erythropoietin treatment on the A1C of patients with diabetes and chronic kidney disease. Diabetes Care. 2010; 33: 2310-2313.
Nissen S, Wolsky K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Eng J Med. 2007; 356: 2457-2471.
Nowicki M, et al. Long-term treatment with the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus and renal impairment: a randomised controlled 52-week efficacy and safety study. Int J Clin Pract. 2011; 65: 1232-1239.
O’Hare AM, et al. Factors associated with future amputation among patients undergoing hemodialysis: results from the Dialysis Morbidity and Mortality Study Waves 3 and 4. Am J Kidney Dis. 2003; 41: 162-170.
Oomichi T, et al. Impact of glycemic control on survival of diabetic patients on chronic regular hemodialysis: a 7-year observational study. Diabetes Care. 2006; 29: 1496-1500.
Osaadon P, et al. A review of anti-VEGF agents for proliferative diabetic retinopathy. Eye (Lond) 2014; 28: 510-520.
Parikh DS, et al. Perioperative outcomes among patients with end-stage renal disease following coronary artery bypass surgery in the USA. Nephrol Dial Transplant. 2010; 25: 2275-2283.
Parving HH, et al. Prevalence and causes of albuminuria in non-insulin-dependent diabetic patients. Kidney Int. 1992;41:758-762.
Phakdeekitcharoen B, Leelasa-nguan P. Effects of an ACE inhibitor or angiotensin receptor blocker on potassium in CAPD patients. Aw I Kidney Dis. 2004; 44: 738-746.
Quellhorst E. Insulin therapy during peritoneal dialysis: pros and cons of various forms of administration. J Aw Soc Nephrol. 2002; 13 (suppl 1): S92-S96.
Raimann JG, et al. Metabolic effects of dialyzate glucose in chronic hemodialysis: results from a prospective, randomized crossover trial. Nephrol Dial Transplant. 2012; TT 1559-1568.
Reilly JB, Berns JS. Selection and dosing of medications for management of diabetes in patients with advanced kidney disease. Semin Dial. 2010; 23: 163-168.
SchomigM, et al. The diabetic foot in the dialyzed patient. J Aw Soc Nephrol. 2000; 11: 1153-1159.
Schumacher S, et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of repaglinide in patients with type 2 diabetes and renal impairment. Eur J Clin Pharmacol. 2001; 52: 147-152.
Schwartz MM, et al. Renal pathology patterns in type II diabetes mellitus: relationship with retinopathy. The Collaborative Study Group. Nephrol Dial Transplant. 1998; 13:2547-2552.
Shurraw S, et al. Glycemic control and the risk of death in 1,484 patients receiving maintenance hemodialysis. Am J Kidney Dis. 2010; 55: 875-884.
Sloan L, et al. Efficacy and safety of sitagliptin in patients with type 2 diabetes and ESRD receiving dialysis: a 54-week randomized trial. Aw J Kidney Dis. 2013; 61: 579-587.
Snyder RW, Berns JS. Use of insulin and oral hypoglycemic medications in patients with diabetes mellitus and advanced kidney disease. Semin Dial. 2004; 17: 365-370.
Spiller HA, Sawyer TS. Toxicology of oral antidiabetic medications. Aw J Health-Syst Pharm. 2006; 63:929-938.
St Peter W, Weinhandl ED, Flessner ME Sitagliptin - another option for managing type 2 diabetes in dialysis patients? Aw J Kidney Dis. 2013; 61: 532-535.
Thompson-Culkin K, et al. Pharmacokinetics of rosiglitazone in patients with endstage renal disease. JInt Med Res. 2002; 30: 391-399.
Tsai CY, et al. False elevation of blood glucose levels measured by GDH-PQQ-based glucometers occurs during all daily dwells in peritoneal dialysis patients using icodextrin. Perit Dial Int. 2010; 30: 329-335.
Tzamaloukas AH, Oreopoulos DG. Subcutaneous versus intraperitoneal insulin in the management of diabetics on CAPD: a review. Adv Perit Dial. 1991; 7: 81-85.
Tzamaloukas AH, et al. Serum tonicity, extracellular volume and clinical manifestations in symptomatic dialysis-associated hyperglycemia treated only with insulin. Int J Artif Organs. 2004; Th 751-758.
Uribarri J, et al. Diet-derived advanced glycation end products are major contributors to the body’s AGE pool and induce inflammation in healthy subjects [Review]. Ани N YAcad Sci. 2005; 1043: 461-466.
U.S. Renal Data System. USRDS 2013 Annual Data Report: Atlas of Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease in the United States. Bethesda, MD: National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2013.
Vonesh EF, et al. The differential impact of risk factors on mortality in hemodialysis and peritoneal dialysis. Kidney Int. 2004; 66: 2389-2401.
Williams ME, et al. Glycemic control and extended hemodialysis survival in patients with diabetes mellitus: comparative results of traditional and time-dependent Cox model analyses. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:1595-1601.
Windus DW, et al. Prosthetic fistula survival and complications in hemodialysis patients: effects of diabetes and age. Aw J Kidney Dis. 1992; 19:448-452.
Yale JF. Oral antihyperglycemic agents and renal disease: new agents, new concepts [Review]. J Am Soc Nephrol. 2005; 16 (suppl 1):S7-S1O.
Yale JF, et al. Efficacy and safety of canagliflozin in subjects with type 2 diabetes and chronic kidney disease. Diabetes Obes Metab. 2013; 15: 463-473.