Атлас детской и подростковой гинекологии. Вольф А.С., Миттаг Ю.Э.

Глава 5. Нарушения менструального цикла у девочек

5.1. Введение

До наступления периода полового созревания кровотечение из половых органов у девочек является симптомом заболевания и требует выяснения причины. После начала полового созревания нарушение менструального цикла обычно проявляется отсутствием менструаций или их нерегулярностью, при этом обследование девочки и проведение лечения требуется лишь в тех случаях, когда наблюдаются значительные отклонения в сроках появления менструаций (например, при первичной аменорее), ограничение активности девочки или тяжелые осложнения (например, вторичная анемия).

5.2. Вагинальные кровотечения в детском возрасте

Вагинальные кровотечения у девочек в период гормонального покоя вплоть до препубертатного периода являются патологическими и требуют установления причины.

Исключением из этого правила является физиологическое кровотечение вследствие диапедеза эритроцитов из сосудов эндометрия. Оно наблюдается у 1—2% новорожденных девочек в первую неделю жизни и обусловлено исчезновением из крови материнского эстрадиола.

Клиническая классификация

Причины, вызывающие вагинальное кровотечение. подразделяют на три группы. Эта классификация позволяет избежать проведения неоправданных и дорогостоящих исследований. Так, при кровотечении у девочки, у которой отсутствуют признаки полового созревания, нецелесообразно применять дорогостоящие методы определения концентрации гормонов в крови и проводить КТ или МРТ, во всяком случае сразу после обращения к врачу.

• Кровотечение из половых органов при истинном и ложном преждевременном половом развитии, которое наблюдается одновременно с появлением признаков полового созревания, таких, как телархе и пубархе, а также опережение костного возраста.

• Кровотечение из половых органов при отсутствии признаков полового созревания у девочек, физическое развитие которых соответствует возрасту.

• Экстрагенитальное кровотечение.

Кровотечение при истинном и ложном преждевременном половом развитии

См. гл. 4.

Кровотечение из половых органов при отсутствии признаков попового созревания

В большинстве случаев (50—70%) причиной кровотечения при отсутствии признаков полового созревания бывают воспалительные заболевания вульвы и влагалища (вульвовагинит), реже — травмы, инородные тела или опухоли, и лишь в редких случаях видимые причины отсутствуют (табл. 5-1). Установить источник кровотечения легче, если заболевание проявляется клинически. Поэтому большое значение для диагностики имеют анамнез, тщательный наружный осмотр и кольпоскопия.

Таблица 5-1. Причины кровотечения из половых органов у девочек по результатам исследования 190 пациенток (Heinz, 1992)

Причина

Частота1, %

Вульвовагинит

65,9

Повреждения

7,1

Инородные тела влагалища

3,8

Преходящая эстрогенизация

2,7

Опухоли

1,6

Экстрагенитальная патология (полип уретры и выпадение ее слизистой оболочки, заболевания прямой кишки)

5,9

Симуляция

-

Поступление эстрогенов извне

-

Ложное преждевременное половое развитие

 

Физиологический период эстрогенизации материнскими гормонами у новорожденных длится не более 4-6 нед!

 

В 13% случаев при однократном кровотечении в анамнезе причину его выяснить не удается,

Диагностика причины кровотечения из половых органов у девочек

Анамнез

• Следует выяснить время, когда впервые появилось кровотечение, воспользовавшись при этом также заключением семейного врача и других специалистов. Если полученная информация не позволяет прийти к какому-либо выводу, можно предположить изнасилование.

• Следует выяснить, не связано ли кровотечение с появлением зуда и жжения в области вульвы или выделений из влагалища.

• Следует выяснить, какими общими инфекционными (средний и наружный отит, воспали тельные заболевания дыхательных путей) и другими экстрагенитальными (энтеробиоз) заболеваниями болела девочка.

• Следует исключить также нарушение свертывания крови.

Гинекологическое исследование девочек

Общие сведения о гинекологическом исследовании и его методике приведены в гл. 1. Оно включает в себя:

• общий осмотр;

• оценку стадии полового развития по Таннеру

(показатели физического развития, в частности рост и массу тела, наносят на процентильную кривую);

• оценку общего состояния.

Осмотр наружных половых органов

При осмотре наружных половых органов следует всегда использовать кольпоскоп или другой дерматоскопический оптический инструмент. При осмотре необходимо:

• оценить состояние кожи (покраснение, признаки дистрофии и повреждения), а также входа во влагалище, девственной плевы и наружного отверстия уретры;

• Взять мазки для бактериологического и цитологического исследования;

• Взять мазок из преддверия влагалища при подозрении на изнасилование.

Кольпоскопия

При кольпоскопии следует:

• осмотреть слизистую оболочку влагалища и шейки матки;

• удалить инородные тела из влагалища, если они имеются;

• взять (с помощью разового катетера со шприцем) влагалищный секрет для бактериологического исследования.

УЗИ половых органов

УЗИ выполняют через брюшную стенку при полном мочевом пузыре. Во время исследования определяют размеры внутренних половых органов (общая длина матки, состояние эндометрия, объем яичников, состояние фолликулов) и результаты документирую см главу 2).

Причины негормональных вагинальных кровотечений

Вульвовагинит у девочек (vulvovaginitis infantum)

Вульвовагинит у девочек клинически проявляется покраснением вульвы и слизистой оболочки влагалища, истончением кожи и множественными петехиями (рис. 5-1—5-6). При посеве обычно получают рост кишечных бактерий (в-гемолитический стрептококк, золотистый стафилококк, кишечная палочка, энтерококки) и иногда возбудителей фонового инфекционного заболевания (ринит, отит). Обнаружение гонококков, хламидий, гарднерелл и трихомонад при бактериологическом исследовании, а также признаков инфицирования ВПЧ позволяет заподозрить изнасилование.

Специфическое местное лечение назначают после получения результатов исследования.

Обычно бывает достаточным применение дезинфицирующих средств (сидячие ванны с раствором перманганата калия, поливидон-йода, гексетидина и др.). Необходимость в системном лечении вульвовагинита антибиотиками возникает редко.

Склерозирующий лишай

При склерозирующем лишае кровотечение возникает из мест расчесов или в результате появления спонтанных петехий и трещин на гиперкератотичной коже вульвы. Диагностика основывается на характерной клинической картине при обычном осмотре и кольпоскопии, включающей псевдогипертрофию клитора (утолщение крайней плоти клитора), сращение малых и больших половых губ, истончение малых половых губ, изолированные или сливные очаги гиперкератоза с трещинами, часто распространяющиеся на кожу перианальной области (рис. 5-7—5-11).

Рис. 5-7. Склерозирующий лишай у девочки 7 лет 1 мес. Отчетливо видны изменения кожи вульвы, псевдогипертрофия клитора, обусловленная утолщением его крайней плоти, Отмечаются сращения половых губ, гипертрофия и кератоз краевой зоны, особенно в каудальном отделе малых половых губ, истончение малых половых губ, петехии и более крупные кровоизлияния, Эти изменения соответствуют развернутой клинической картине заболевания, Лечение начинают с назначения бетаметазонового крема или мази для уменьшения воспалительного процесса, препаратов кротоновой кислоты для уменьшения интенсивности зуда и прогестерона; в дальнейшем - крем, содержащий препараты тимьяна.

Рис. 5-8. Девочка 8 лет 4 мес с выраженным зудом и незначительным кровотечением при посещении туалета. Отмечается распространение процесса на кожу промежности и перианальной области. При цитологическом исследовании мазка выявлены признаки папилломавирусной инфекции.

Рис. 5-9. Кровотечение у девочки 8 лет 10 мес. Петехии вначале удавалось разглядеть лишь при значительном оптическом увеличении.

Рис. 5-11 Склерозирующий лишай с типичными проявлениями у девочки. Видны эрозия в складке между половыми губами с кровоточащей поверхностью, сращение половых губ, истонченная «пергаментная» кожа.

Рис. 5-10. Повторные кровотечения у девочки 6 лет 6 мес при склерозирующем лишае, обусловленные крупноочаговыми кровоизлияниями (смешанная форма; лечение кремом, содержащим препараты тимьяна, дало положительный результат)

Повреждения половых органов

Ушибы и ранения типа посажения на кол часто возникают при случайном падении, при котором девочка пытается смягчить силу удара, широко расставляя ноги (рис. 5-12—5-14). Диагностика таких повреждений включает кольпоскопию, а при подозрении на повреждение соседних органов также катетеризацию мочевого пузыря и осторожное ректальное исследование. Всегда следует тщательно осмотреть девственную плеву и документировать результаты исследования. При возникновении сомнений в механизме повреждения, особенно при надрывах девственной плевы или других следах насильственных действий, следует заподозрить изнасилование (см. гл. 11).

Кровотечение, вызванное инородным телом влагалища

Инородные тела влагалища, которые приходится удалять гинекологу, отличаются крайним разнообразием размеров, формы и материала, из которого они сделаны (рис. 5-15). Они обычно приводят к появлению из влагалища выделений с примесью крови, обусловленных аррозией и инфицированием стенки влагалища. При кольпоскопии обычно удается захватить инородное тело специальными щипцами и извлечь из влагалища. Необходимость в общем обезболивании возникает редко.

Рис. 5-12. Типичная картина посттравматических (падение на раму велосипеда) изменений у 7-летней девочки, Видны ушибы и ссадины, остатки крови, девственная плева отечна и имбибирована.

Рис. 5-13. Тупая травма (ушиб) у 9-летней гимнастки, полученная при выполнении упражнений на разновысоких брусьях.

Рис. 5-14. Тупая травма у девочки в области малой половой тубы слева

Рис. 5-15. Слабое капиллярное кровотечение при инородном теле влагалища (мелкая монета), вызвавшем хронический воспалительный процесс.

Вагинальное кровотечение при опухолях половых органов

Опухоли наружных и внутренних половых органов у девочек встречаются относительно редко и среди других причин вагинального кровотечения составляют лишь 1—2%. Эмбриональные рабдомиосаркомы (ботриоидная саркома) являются наиболее частыми злокачественными опухолями вульвы, влагалища и шейки матки у девочек в возрасте от 2 до 5 лет. В связи с высокой степенью злокачественности рабдомиосаркомы ее часто диагностируют в поздних стадиях. Лечение девочек с этой опухолью должно проводиться в хорошо оснащенных онкологических центрах.

Вагинальные кровотечения, обусловленные поступлением эстрогенов извне

Наиболее частым экзогенным источником поступления эстрогенов бывают таблетированные препараты, кремы и лечебные жидкости для волос, которые девочки принимают из любопытства и желания подражать матери. При этом отмечается быстрая преходящая эстрогенизация, приводящая к кровотечению из эндометрия. В таких случаях достаточно объяснить родителям причину кровотечения и порекомендовать им исключить доступ ребенка к препаратам.

Идиопатическое вагинальное кровотечение

Об идиопатическом кровотечении говорят в тех случаях, когда видимая причина его отсутствует. Диагноз ставят методом исключения. Часто при этом диагнозе речь идет о заболеваниях, при которых кровотечение носит эпизодический или случайный характер и во время обследования источник его установить не удается. Такая картина наблюдается при одно- или моногократном кровотечении у девочек с преходящей гиперэстрогенией, которая, вызывая характерные для нее изменения влагалищного эпителия и эндометрия, обусловливает возникновение кровотечения. Правильность такого объяснения может подтвердить цитологическое исследование, а также выявление мелких кист в яичниках при УЗИ. В таких случаях пациенток необходимо наблюдать и периодически определять длину матки, которая является существенным показателем влияния эстрогенов.

Экстрагенитальное кровотечение

Мелкие полипы уретры, трещины заднего прохода, анальные гемангиомы обычно незначительно кровоточат и могут быть выявлены при осмотре, тем не менее пациентки с этими заболеваниями нуждаются в дальнейшем обследовании у специалистов, в частности детских хирургов и урологов.

5.3. Нарушение менструального цикла в возрасте от 8 до 18 лет

Своевременное появление менструаций, не вызывающих болезненных ощущений, рассматривается большинством девочек и их родителями как признак здоровья и своевременного полового созревания. С другой стороны, отсутствие менархе вызывает озабоченность и страхи, которые тесно связаны с вопросом, часто волнующим девочек в этом возрасте: «Все ли у меня в порядке?». Однако не только отсутствие менструаций, но и нарушение их ритма, чрезмерная кровопотеря, боли также являются основанием для беспокойства и объединяются в одно понятие: «нарушение менструального цикла».

Физиология и патофизиология ювенильных нарушений менструального цикла

Предпосылкой для понимания нарушений менструального цикла и лежащих в их основе биологических механизмов является знание процесса созревания нервной и эндокринной систем, который был подробно рассмотрен в гл. 4.

Развитие нервной и эндокринной систем и патофизиология нарушений гипофизарногипоталамического цикла

В препубертатном периоде, который соответствует возрасту 7—10 лет, происходит увеличение массы тела девочки. Это связано с отчетливым увеличением продукции лептина адипоцитами. Лептин через нейропептид Y стимулирует нейроэндокринный осциллятор в аркуатном ядре (аркуатный осциллятор), который начинает выделять гонадолиберин. Количество выделяемого гонадолиберина (амплитуда секреции) постепенно увеличивается и учащается ритм пульсирующей секреции.

Вначале выброс гонадолиберина происходит спонтанно и имеет эпизодический характер, затем формируется суточная цикличность и он начинает выделяться во время ночного сна. По мере взросления девочки ритм секреции гонадолиберина продолжает учащаться и гонадотропин выделяется каждые 90—120 мин. Гонадолиберин по портальной венозной системе ножки гипофиза достигает гонадотропных клеток гипофиза и стимулирует секрецию ими ФСГ и Л Г. ФСГ оказывает стимулирующее влияние исключительно на гранулезные клетки, в то время как ЛГ стимулирует исключительно клетки тека, в которых активируется синтез андрогенных гормонов: тестостерона и андростендиона. Андрогены из клеток тека транспортируются в гранулезные клетки, где под влиянием ФСГ-зависимой ароматазы из них образуется эстрадиол. Под влиянием возрастающей пульсирующей секреции гонадолиберина в гипоталамусе усиливается синтез ФСГ и ЛГ до уровня, при котором концентрация эстрадиола оказывается достаточной для роста и развития эндометрия. Первое прекращение действия эстрадиола приводит к маточному кровотечению, т.е. менархе (рис. 5-16 и 5-17).

Этот естественный процесс созревания может на любой стадии как активироваться (преждевременное половое развитие), так и замедляться (задержка полового развития), его можно подавлять также искусственно (нервная анорексия, идиопатическая гипоталамическая аменорея). Внешние признаки полового развития, такие, как телархе, тесно связаны с увеличивающейся концентрацией эстрадиола в крови.

Рис. 5-16. Гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система, Активность аркуатного ядра подавляется преимущественно в-эндор- фином и дофамином и стимулируется норадреналином. Слева приведены типичные кривые пульсирующей секреции гонадоли- берина в портальной венозной системе ножки гипофиза и концентрация ЛГ в периферической крови.

Стадии полового развития, которые проходит каждая девочка, характеризуют по системе Таннера, разработанной в 1975 г. и основывающейся на 2 критериях, которые оцениваются по пятибалльной шкале: В1—5, Р1—5 (рис. 5-18).

Генетически обусловленные пороки развития, сопровождающиеся нарушением менструального цикла

Помимо нейроэндокринной дисфункции, причиной нарушения полового созревания могут быть хромосомные аномалии. Нормальный хромосомный набор 46,XX является необходимой предпосылкой для физиологического развития и циклической деятельности яичников. При нарушенном эмбриональном развитии возможны следующие патофизиологические варианты.

При отсутствии одной X- или Y-хромосомы (например, кариотип 45,X) овариогенез и созревание фолликулов у плода протекают нормально, однако в течение первого года после рождения девочки происходит атрезия примордиальных фолликулов.

Рис. 5-17. Динамика пульсирующей секреции гонадолиберина и ЛГ. Процесс созревания нормального механизма пульсирующей секреции проходит несколько стадий: а - вначале происходит эпизодическая секреция гонадолиберина; 6 - затем устанавливается суточный ритм секреции с выделением гонадолиберина в часы ночного сна; е - в ответ на пульсирующую секрецию гонадолиберина повышается уровень секретируемого яичниками эстрадиола в крови; г - налаживается цирхоральный ритм секреции гонадолиберина, присущий взрослым женщинам. На графике показаны кривые нарушенной секреции гонадолиберина при преждевременном половом развитии, ЗПР и при нервной анорексии.

Рис. 5-18. Классификация полового созревания по Таннеру: 5 стадий полового созревания, основанных на степени развития молочных желез и оволосения лобка и соответствующей им секреции гонадолиберина и ЛГ (Tanner u. Whitehouse).

При отсутствии половых желез развитие ребенка всегда происходит по женскому типу.

Тестостерон плода стимулирует рост вольфовых протоков, не оказывая влияния на развитие мюллеровых протоков. Превращаясь под влиянием 5а-рсдуктазы в дигидротестостерон (ДГТ), он оказывает вирилизирующее действие на клоаку. При дефекте 5а-редуктазы и нарушении образования ДГТ вирилизирующее влияние на клоаку и вольфовы протоки отсутствует.

Клиническая классификация нарушений менструального цикла

Первичная аменорея обычно бывает обусловлена анатомическими дефектами и тяжелыми заболеваниями, поэтому наряду с гинекологическим обследованием ребенка, как правило, необходимо также тщательное эндокринологическое, ауксологическое и генетическое исследование. При вторичной олиго- или аменорее причина нарушения менструального цикла бывает не столь серьезна и оно часто имеет функциональный характер.

Диагноз первичной или вторичной аменореи ставят в зависимости от того, в каком возрасте произошли изменения (до 1111C или после наступления менархе), повлекшие нарушение менструального цикла, насколько серьезна была причина, вызвавшая эти изменения, и как долго она длилась.

В зависимости от особенностей клинической картины различают:

Нарушение регулярности и длительности менструаций

• Первичная аменорея: отсутствие менструаций до 15-летнего возраста.

• Вторичная аменорея: отсутствие менструаций в течение более 4—6 мес.

• Олигоменорея: длительность менструального цикла более 35 дней.

• Полименорея: длительность менструального цикла менее 25 дней.

Изменение интенсивности кровотечения

• Гиперменорея (меноррагия).

• Гипоменорея.

• Ювенильные кровотечения.

Болезненные менструации (альгоменорея)

• Дисменорея (увеличение длительности менструации, объема кровопотери и болезненность менструации).

• Альгоменорея.

Первичная аменорея

Первичная аменорея в большинстве случаев является проявлением тяжелого фонового заболевания, которое обычно характеризуется нарушением развития, инфантилизмом, карликовым ростом, гирсутизмом или гермафродитизмом. Под «первичной аменореей», т.е. отсутствием менструации до 15-летнего возраста, понимают задержку менархе в возрастном диапазоне, соответствующем двойному среднему квадратичному отклонению от возрастной медианы менархе в норме.

Однако часто врачи не выжидают до исполнения девочке 15 лет и начинают обследовать ее уже в 13- или 14-летнем возрасте, если к этому времени отсутствуют признаки полового созревания.

Классификация первичной аменореи

Известно много причин первичной аменореи. Они затрагивают различные органы и отличаются своими патофизиологическими механизмами. Наиболее частой причиной являются поражения гипоталамо-гипофизарной системы, далее в порядке убывания частоты следуют заболевания яичников и анатомические дефекты. Разработано несколько классификаций первичной аменореи, отличающихся своей целью и принципами, положенными в их основу. Приводим классификацию, учитывающую патофизиологические механизмы первичной аменореи:

Гипоталамо-гипофизарная аменорея (50%)

Обратимая форма:

• Задержка полового развития (pubertas tarda).

• Нервная анорексия (anorexia nervosa).

• Аменорея спортсменок.

Врожденные пороки развития:

• Изолированная недостаточность гонадолиберина и аносмия (синдром Каллманна).

• Парциальная или тотальная гипофизарная недостаточность.

Опухоли и другие поражения гипофиза и ЦНС (42-45%)

• Аденома гипофиза (пролактинома, смешанная опухоль).

• Синдром пустого турецкого седла.

• Повреждение при внутричерепных хирургических вмешательствах.

• Опухоли ЦНС (краниофарингиома и др.).

Гиперандрогения и вирилизация (около 20%)

• Синдром поликистозных яичников.

• Адреногенитальный синдром (АГС):

• врожденный АГС (классическая форма);

• АГС с поздним началом (постпубертатная форма).

• Опухоли надпочечников и яичников.

• Дефект 5а-редуктазы.

• Частичный дефект андрогенных рецепторов.

• Истинный гермафродитизм (hermaphroditismus vents).

Овариальная недостаточность (12-15%)

• Дисгенезия гонад, обусловленная хромосомными аберрациями (синдром Ульриха— Тернера, синдром Суайера, мозаицизм.

• Дисгенезия гонад, обусловленная другими причинами.

• Кастрация (овариэктомия, облучение, химиотерапия).

• Аутоиммунные заболевания.

• Галактоземия.

Аменорея при обменно-эндокринных нарушениях

• Гипертиреоз.

• Ожирение.

Анатомические дефекты (пороки развития)

• Атрезия девственной плевы.

• Агенезия матки и влагалища (синдром МРКХ).

Диагностика первичной аменореи

Для клинических целей диагностика, основанная на патофизиологической классификации, логична и рациональна, однако нередко связана выполнением неоправданно большого количеств дорогостоящих исследований (определение концентрации гормонов в крови, УЗИ, КТ, МРТ). Рациональная диагностика должна быть целенаправленной и основываться на анамнезе и ведущих симптомах заболевания. Это позволяет с самого начала ограничить диапазон диагностического поиска.

Тактика при нормальном физическом развитии девочки и своевременном начале периода полового созревания

При осмотре в этих случаях следует определить стадию полового созревания по Таннеру и выяснить, наступило ли менархе. При аменорее следует осмотреть пациентку, уточнить анамнестические данные и выполнить УЗИ.

Причиной первичной аменореи обычно бывают анатомические изменения матки и влагалища, наиболее частыми из которых являются:

• атрезия девственной плевы;

• агенезия матки и влагалища (синдром МРКХ);

• полная резистентность к андрогенным гормонам (синдром тестикулярной феминизации).

Атрезия девственней плевы

Девочки с атрезией девственной плевы жалуются на нарастающие боли внизу живота, повторяющиеся в соответствии с циклическими изменениями эндометрия. При осмотре выявляют выбухание растянутой девственной плевы, на сонограммах отмечается картина, характерная для гематокольпоса и гематометры (рис. 5-19— 5-21).

Лечение заключается в полном иссечении девственной плевы, эвакуации скопившейся во влагалище и полости матки крови с последующим их промыванием. При осмотре верхней трети влагалища следует обратить внимание на то, нет ли вагинального аденоза. Если после иссечения девственной плевы вагинальный аденоз не исчезает, что наблюдается довольно часто, то в дальнейшем прибегают к вапоризации СО2-лазером или криодеструкции.

Агенезия матки и влагалища (сидром МРКХ)

Этот порок развития не вызывает у девочек болезненных ощущений и часто выявляется случайно при первом врачебном обследовании новорожденной девочки, в детском возрасте педиатром или в более старшем возрасте после первой попытки вступить в половой контакт. При осмотре отмечается слишком маленькое расстояние между наружным отверстием уретры и входом во влагалище (meatus hymenalis), что видно на рис. 5- 22. При УЗИ отмечается отсутствие матки в типичном месте и небольшое смещение яичников в краниальном направлении. Как правило, для порока характерны нормальный процесс полового созревания (стадия Р5, В5 по Тан-неру), отсутствие meatus hymenalis и матки (с. 21). Дополнительное обследование, в частности пельвископия, обычно не требуется, и к нему прибегают лишь в исключительных случаях. Агенезия матки и влагалища часто сочетается с пороками развития мочевых путей, поэтому в план обследования пациенток следует включить УЗ И почек, а при необходимости — также экскреторную урографию.

Лечение порока хирургическое и заключается в формировании влагалища после завершения ППС.

Рис. 5-22. Синдром МРКХ. a - девушка 16 лет 8 мес с первичной аменореей: женский тип телосложения, широкий таз, соответствующее возрасту половое развитие (развитие молочных желез и оволосение лобка соответствуют стадиям В5 и Р5 по Таннеру) свидетельствуют о нормальной функции эндокринных желез и делают излишними гормональные исследования; б - осмотр вульвы: относительно широкое наружное отверстие уретры, на месте девственной плевы видна небольшая площадка плотной ткани.

Рис. 5-23. Девушка 17 лет 3 мес с синдромом тестикулярной феминизации: развитие молочных желез не завершено, другие клинические признаки отчетливо выражены.

Рис. 5-24. Девушка 16 лет 6 мес с синдромом тестикулярной феминизации. При пельвископии в брюшной полости обнаружены яички с придатками, которые были удалены.

Синдром тестикулярной феминизации (полная резистентность к андрогенным горюнам) (рис. 5-23 и 5-24)

Для синдрома тестикулярной феминизации характерны генотип 46,XY и нарушение взаимодействия андрогенных гормонов с рецепторами, причиной которого обычно бывает мутация гена, кодирующего эти рецепторы. Поэтому тестостерон частично или полностью утрачивает свое действие (см. гл. 7). К клиническим проявлениям синдрома тестикулярной феминизации относятся: первичная аменорея, нормальное развитие молочных желез, нормальные размеры тела, редкое оволосение (или его отсутствие) лобка и подмышечных впадин, наличие влагалища, длина которого может быть нормальной. Концентрация тестостерона и гонадотропинов находится в нормальном диапазоне. Большинство девушек с этим синдромом обращаются к врачу в связи с отсутствием менархе или невозможностью полового акта. Характерным для этих пациенток является отсутствие волос на лобке и в подмышечных впадинах, пальпируемые в паху яички или рубцы после операции по поводу паховой грыжи.

Лечение аналогично лечению при синдроме МРКХ. Кроме того, при синдроме тестикулярной феминизации яички, расположенные в брюшной полости, подлежат удалению в связи с высоким риском их злокачественного перерождения (5%). Операцию выполняют эндоскопически не ранее 18—20 лет, когда полностью завершается процесс полового созревания.

Тактика при задержке полового развития

При задержке телархе, начало которого должно соответствовать костному возрасту 12,5 года, признаки его появляются лишь после 14 лет. Этот возраст соответствует верхней границе диапазона, равного 2,5 среднего квадратичного отклонения от возрастной медианы.

Клинически различают две формы задержки полового развития: конституциональную и идиопатическую.

Конституциональная форма задержки полового развитая

При конституциональной форме речь идет о длительной задержке соматического и психического развития, при которой переход от детства к пубертатному периоду затягивается. Девочки с этой формой нарушения имеют меньшие размеры тела по сравнению со сверстницами, а костный возраст у них по сравнению с хронологическим задерживается. Динамика концентрации гормонов коррелирует не с хронологическим, а с костным возрастом. Лечение при этой форме не требуется. Прогноз благоприятный.

Идиопатическая форма задержки полового развитая

При этой форме развитие девочек до 12—13- летнего возраста происходит как у их сверстниц, однако после этого возраста подросткового скачка роста и появления телархе не происходит или они сильно запаздывают. При идиопатической форме речь идет о задержке начала полового созревания и растягивании во времени всех его стадий. Девочки с этой формой нарушения вначале имеют меньшие размеры тела, чем их сверстницы, однако в дальнейшем из-за позднего окостенения зон роста они опережают в росте своих сверстниц. В хронологическом анамнезе у них отмечается отчетливый перелом. При осмотре обнаруживают первые признаки эстрогенизации в виде появления шеечной слизи. При УЗИ матка уменьшена в размерах по сравнению с возрастной нормой, однако эндометрий идентифицируется. Стимуляционная проба с прогестероном положительная. При ЗПР возможна семейная предрасположенность (часто выясняется, что ЗПР наблюдалась и у матери девочки). С другой стороны, ЗПР наблюдают и при нервной анорексии и булимии, а также у девочек, интенсивно занимающихся спортом, особенно если начало этих занятий пришлось на препубертатный период. Однако следует отметить, что задержка менархе в основном наблюдается при занятиях теми видами спорта, которые, помимо интенсивных нагрузок, требуют соблюдения жесткого режима, в том числе режима питания (спортивная и ритмическая гимнастика, бег на длинные дистанции), а также при занятиях балетом. Четких различий в клинической картине ЗПР, обусловленной указанными причинами, нет.

Тактика при инфантилизме (отсутствие полового развития)

При инфантилизме признаки полового развития отсутствуют до 15—16-летнего возраста, что

бывает обусловлено недостаточной стимуляцией или отсутствием стимуляции функции яичников. Для уточнения характера нарушений необходимы дополнительные исследования:

• определение уровня эстрадиола, пролактина, ТТГ, ИПФР-1 и белка, связывающего ИПФР. в крови;

• проба с гонадолиберином (определение базального уровня ФСГ и ЛГ и их уровня через 25 и 40 мин после внутривенного введения 25 мкг гонадолиберина);

• рентгенография черепа, при необходимости КТ и хромосомный анализ.

Причиной инфантилизма могут быть:

• первичная овариальная недостаточность при «чистой» и генетически обусловленной (хромосомные аберрации) дисгенезии гонад;

• овариальная недостаточность после лучевой и химиотерапии.

Первичная овариальная недостаточность

Для инфантилизма характерно значительное снижение концентрации эстрадиола (менее 15 пг/мл) и повышение концентрации ФСГ (более 25 мЕД/мл) в сыворотке крови. Низкий уровень эстрадиола обусловлен недостаточным его синтезом из-за отсутствия фолликулов и приводит к половому инфантилизму и отсутствию полового развития. Существуют различные клинические формы первичной овариальной недостаточности. Наиболее многочисленную группу представляют пациентки с дисгенезией гонад, обусловленной аномальным набором хромосом (отсутствие Х-или Y-хромосомы). Однако дисгенезия гонад наблюдается также при полном женском наборе хромосом.

Чистая дисгенезия гонад (с нормальными половыми хромосомами)

Чистая дисгенезия гонад встречается как при хромосомном наборе 46,XX (редко), так и при 46,XY. Кроме того, возможны также смешанные асимметричные дисгенезии (45,X/46,XY).

Пациентки с чистой дисгенезией гонад, которая встречается с частотой 1:8000, имеют кариотип 46,XY. Причиной этой формы дисгенезии является точковая мутация гена, кодирующего рецептор ФСГ (хромосома 2, аутосомно-рецессивный тип наследования). В большинстве случаев речь идет о полной овариальной недостаточности, а о раннем функциональном истощении яичников.

К основным признакам чистой (мужской) дисгенезии гонад (синдром Суайера, рис. 5-25) относятся:

• кариотип 46,XY;

• первичная аменорея;

• половой инфантилизм;

• повышенный уровень гонадотропинов в крови

(ФСГ более 25 мЕД/мл);

• нормальный или высокий рост.

При мозаичных формах дисгенезии с кариотипом 45,X и 46,XY отмечается малый рост и вирилизация гениталий. У некоторых девочек в ППС происходит гипертрофия клитора. Особенностью заболевания является частое развитие в дисгенетичных яичниках гонадобластомы и дисгерм и номы (рис. 5-26). Поэтому после установления диагноза яичники подлежат как можно ранней экстирпации.

Синдром Ульриха-Тернера (рис. 5-27)

Наиболее яркими клиническими признаками синдрома Ульриха-Тернера являются половой инфантилизм, малый рост, который обычно колеблется от 135 до 152 см, задержка костного возраста. Иногда наблюдаются также крыловидная складка (птеригий) на шее, бочкообразная грудная клетка, низко расположенная граница роста волос на затылке, вальгусная деформация локтевого сустава, дисплазия ногтей, пороки развития почек и сердца. Помимо случаев с типичной клинической картиной, встречаются также малосимптомные варианты заболевания. Наиболее частыми признаками, указывающими на синдром Ульриха-Тернера, являются первичная аменорея, отсутствие телархе. малый рост, короткая шея, низкая граница роста волос на затылке (табл. 5-2). У новорожденных с синдромом Ульриха-Тернера при гистологическом исследовании яичников обнаруживают широкий спектр изменений — от нормального строения с примордиальными фолликулами до соединительнотканного перерождения яичников, которые имеют форму тяжа. Поэтому развитие овариальной недостаточности объясняется быстрым регрессированием фолликулов, а не первичным отсутствием зародышевых клеток.

В основе заболевания лежит моносомия по X- хромосоме (утрата Y- или одной Х-хромосомы, синдром Х0). Существенное значение в диагностики имеет хромосомный анализ.

Возможны различные варианты хромосомных аберраций (табл. 5-3). Особую форму синдрома представляет тернеровский мозаицизм, при котором наряду с клетками с кариотипом 46,Х встречаются также клетки с кариотипом 46,XX. Чем больше клеток с кариотипом 46,XX, тем менее выражены клинические проявления синдрома. В отдельных случаях функция яичников может сохраниться в течение всего ППC, описаны даже случаи беременности у пациенток с синдромом Ульриха—Тернера.

Дифференциальную диагностику проводят с синдромом Нунан (встречается очень редко), для которого характерны нормальный кариотип XX, клинические признаки, напоминающие синдром Ульриха—Тернера, а также недостаточность гормона роста, иногда — развитие краниофарингиомы.

Овариальная недостаточность после химио- и лучевой терапии

Сочетанная химиотерапия циклофосфамидом, адриамицином, метотрексатом и 5-фторурацилом в зависимости от дозы препаратов в течение 2—3 мес приводит к повреждению паренхимы яичников, уменьшению количества примордиальных фолликулов и нарушению биосинтеза гормонов. У 30—70% пациенток при этом развивается овариальная недостаточность. Восстановление вегетативной и генеративной функции яичников происходит редко. После монохимиотерапии длительностью 1 мес еще можно рассчитывать на восстановление функции, однако после комбинированной химиотерапии эта функция утрачивается необратимо. После лучевой терапии в очаговой дозе 5—13 Гр происходит частичная утрата функции яичников, после облучения в дозе более 20 Гр функция утрачивается полностью.

Рис. 5-26. Девушка 16 лет 6 мес с дисгенезией гонад при кариотипе 46.XY и дисгерминомой, а - на сонограммах видна солидная опухоль, Принимая во внимание генетический пол ребенка и сонографическую картину, заподозрили злокачественный характер опухоли; б - во время операции под маточной трубой обнаружена опухоль, которая при исследовании имела строение, напоминающее яичник. Диагноз: дисгерминома T1N1M0. Была выполнена также контролатеральная аднексэктомия, гомолатеральная лимфаденэктомия до уровня почечной ножки. Дополнительно проведена вначале химиотерапия, а затем лучевая терапия.

Таблица 5-2. Частота отдельных симптомов при синдроме Ульриха-Тернера

Симптом

Частота, %

Первичная аменорея

97

Отсутствие развития молочных желез

95

Малый рост

95

Короткая шея

76

Низкая граница роста волос на затылке

71

Гипо- или дисплазия ногтей

66

Пигментные невусы

62

Широкая грудная клетка

53

Вальгусная деформация локтевых суставов

52

Снижение слуха

48

Короткая IV пястная кость

47

Крыловидные складки на шее

46

Пороки развития почек и мочевых путей

39

Лимфедема

38

Высокое нёбо

36

Артериальная гипертензия

35

Эпикант

25

Снижение зрения

22

Пороки развития сердца(на- пример, аортальный стеноз)

15

Пороки развития позвоночника

15

Таблица 5-3. Хромосомные аномалии при синдроме Ульриха- Тернера

Хромосомные аномалии

Частота, %

45,X

50

Структурные изменения второй X- хромосомы:

два длинных плеча, аномальное короткое плечо: 46,X, изо (Xg) отсутствие короткого плеча: 46,X, делеция (X) отсутствие длинного плеча: 46,X, делеция (X)

20

Мозаицизм (более двух генетических линий клеток): 45,Х/46,ХХ или 45.X/46.XY

30

В случаях когда участки Y-хромосомы в клетках периферических тканей не обнаруживаются, а в клетках яичников выявляются «скрытые Y-хромосомы», отмечается повышенная частота развития злокачественных опухолей

 

Рис. 5-27. Синдром Ульриха -Тернера. а - девочка 14 лет 3 мес с типичными симптомами: карликовый рост, крыловидные кожные складки на шее, инфантилизм; б - 15-летняя девушка с малосимптомной формой синдрома Ульриха -Тернера и первичной аменореей. Длина тела 143 см, других характерных признаков синдрома нет. Уровень ФСГ в крови 66 мЕД /мл, эстрадиола - 33 пг/мл. Костный возраст 13,5 года. Ложное развитие молочных желез; е -19-летняя девушка с малосимптомюй формой синдрома Ульриха -Тернера: инфантилизм и карликовый рост.

Возможности лечения. Для защиты яичников от повреждения перед проведением лучевой терапии в дозе более 10 Гр можно выполнить лапаротомию и переместить яичники за тело матки, зафиксировав их к крестцово-маточным связкам, а если предполагается облучение вблизи срединной линии, то сместить их латеральнее, с тем чтобы они оказались прикрытыми свинцовой пластинкой с «окном» в центре для прохождения лучей. Таким образом удается сохранить функцию яичников более чем у 50% пациенток. Перед проведением полихимиотерапии алкилирующими препаратами в некоторых клиниках удаляют яичники и подвергают их глубокому замораживанию, чтобы в дальнейшем, после завершения терапии, реимплантировать пациентке.

Тактика при карликовом росте (длина тела менее 135 см)

Причинами карликового роста, нередко сочетающегося с овариальной недостаточностью, бывают опухоли ЦНС (краниофарингиома, опухоли гипофиза или турецкого седла), перенесенный энцефалит, черепно-мозговая травма (сотрясение или ушиб головного мозга), хромосомные аномалии (синдром Ульриха-Тернера), гипофизарная недостаточность (после родовой травмы, особенно у детей, родившихся в тазовом предлежании или перенесших во время родов гипоксию, приведшую к гипопитуитаризму), а также изолированная гормональная недостаточность. Для установления диагноза необходимо:

• определить концентрацию ФСГ, ИПФР-1, бел ка, связывающего ИПФР-3, и гормона роста после введения инсулина (гипогликемическая проба с инсулином);

• комбинированный тест стимуляции гипофиза;

• провести хромосомный анализ;

• получить рентгеновские снимки области турецкого седла, при необходимости выполнить КТ или МРТ.

Тактика при гермафродитизме, сочетающемся с вирилизацией и другими признаками гиперандрогении

Проявления вирилизации у девушек колеблются от гипертрофии клитора до персистенции урогенитального синуса и гермафродитизма. По классификации Прадера различают 5 вариантов. Гениталии промежуточного типа, или вирильный синдром, распознаются сразу после рождения ребенка или в раннем детском возрасте, детей с этим синдромом следует тщательно обследовать для уточнения причины и проведения лечения (см. также гл. 7).

К менее выраженным симптомам гиперандрогении относятся:

• преждевременное пубархе (преждевременное адренархе);

• гирсутизм (появление длинных волос на участках тела, на которых они обычно растут у мужчин, например на подбородке, щеках, верхней губе, в области грудины, вокру сосков, а также нечеткая граница роста волос на лобке); оволосение на руках и ногах обусловлено не андрогенами;

• ури, себорея;

• малый рост, опережение костного возраста.

Вирилизация у девочек

Вирилизацию и гениталии промежуточного типа обычно диагностируют и лечат в раннем детском возрасте при обязательном осмотре новорожденных, а также при дальнейших профилактических осмотрах. Иногда вирилизацию выявляют лишь после завершения ППС у девушек с женским типом гениталий. Причинами этих изменений бывают:

• гиперандрогения у лиц с женским набором хромосом;

• частичная или полная резистентность к андрогенным гормонам у лиц с мужским набором хромосом;

• истинный гермафродитизм (наличие у индивидуума как яичек, так и яичников, см. также гл. 7).

Гиперандрогения у девочек

Причины:

• АГС (более чем в 50% случаев, см. также с. 152);

• опухоли коркового вещества надпочечников. Иногда опухоли коркового вещества надпочечников, продуцирующие андрогены, могут стать причиной гиперандрогении и вирилизации. Характерным для таких опухолей, помимо клинических симптомов, является также повышенный уровень ДГЭАС (более 5—7 мкг/мл) и тестостерона в сыворотке крови; важное диагностическое значение имеет также УЗИ и КТ.

Истинный гермафродитизм (см. также га. 7)

При истинном гермафродитизме, который встречается довольно редко, больные имеют кариотип 46,XX или 46,XY, однако фенотип при этом бывает преимущественно женский. Диагноз можно поставить лишь на основе хромосомного анализа и гистологического исследования ткани яичек (яичников), полученной путем биопсии. Особенно велико значение хромосомного анализа. При мужском наборе хромосом всегда следует выяснить локализацию яичек. Ткани, иссекаемые во время операции по поводу паховой грыжи, подлежат обязательному гистологическому исследованию. Для обнаружения и удаления яичек прибегают к диагностической пельвископии, реже — лапаротомии.

Лечение первичной аменореи

Лечение девочек с первичной аменореей должно быть направлено прежде всего на устранение ее причины.

Лечение первичной аменореи, вызванной опухолью

При опухолях ЦНС или гипофиза рассматривают вопрос о нейрохирургическом вмешательстве. При пролактиноме операция показана в тех случаях, когда опухоль превышает в диаметре 1 см и, распространяясь пара- или супраселлярно, выходит за пределы турецкого седла. Рекомендуется методика селективной транссфеноидальной аденомэктомии с оставлением неизмененной части гипофиза. При доброкачественных опухолях яичников показано пельвископическое удаление опухоли с сохранением неизмененной ткани яичника.

Эстроген-прогестагенная заместительная терапия

При овариальной недостаточности назначают циклическую терапию эстрогенами и прогеста- генами (желательно производными прогестерона). Препараты этинилэстрадиола следует применять исключительно для контрацепции. Это положение основывается на многочисленных, в том числе новых, данных.

Так, при отсутствии полового созревания назначение эстроген-прогестагенной терапии приводит к появлению вторичных половых признаков и способствует началу полового созревания. Искусственное стимулирование полового созревания позволяет девочке установить психосоциальные связи со сверстницами в этот чувствительный период развития. Гораздо большее значение имеет заместительная гормональная терапия для нормального развития костей. Согласно современным представлениям, эстрадиол в пубертатном периоде вызывает созревание костной ткани (рис. 5-28), которая в течение 3—5 лет после менархе достигает наибольшей массы (peakbone mass). У молодых женщин с длительной эстрогенной недостаточностью по сравнению со сверстницами с нормальной функцией яичников масса костной ткани снижена, причем этот дефицит можно количественно определить с помощью различных методов остеоденситометрии. У девочек с овариальной недостаточностью из-за остеопороза чаще наблюдаются переломы костей. Под влиянием циклического введения эстрогенов, в том числе эстрадиола, костная масса увеличивается и трабекулярная структура костей сохраняет механическую прочность. При синдроме Ульриха—Тернера ранняя эстроген-прогестагенная терапия также стимулирует созревание костной ткани, однако, чтобы добиться по возможности большей длины трубчатых костей, заместительную терапию следует начинать лишь после полного завершения окостенения эпифизарных зон роста. При назначении эстроген-прогестагенной терапии следует исходить из приведенных ниже принципов.

• При отсутствии у девочки признаков полового созревания (телархе, пубархе) до 14 лет, а менархе до 16 лет необходимо целенаправленное гинекологическое, эндокринологическое и аук- сологическое обследование. При этом важно определить динамику роста до момента обследования (процентильная кривая), костный возраст (рентгенография левой кисти) и предполагаемую окончательную длину тела. Установив диагноз и наличие у пациентки эстрогенной недостаточности, для индукции процесса полового созревания и особенно для профилактики остеопороза следует начать заместительную эстрогенную терапию. При этом девочкам, половое развитие которых соответствует стадии 1—3 (В1—3, Р1—3 по Таннеру), эстрогенные гормоны необходимо назначать в постепенно возрастающих дозах, например в первые 6 мес по 0,2 мг/сут, в следующие 6 мес по 0,5 мг/сут эстрадиола или эстрадиола валерата в виде монотерапии. Лишь со второго года лечения назначают полную дозу препарата. У девочек с неблагоприятным прогнозом в отношении роста, например при синдроме Ульриха—Тернера или после химио- или лучевой терапии, сроки проведения заместительной гормональной терапии подбирают индивидуально, т.е. эстрогены назначают только тогда, когда исчерпан весь потенциал роста костей и произошло окостенение эпифизарных зон роста.

Рис. 5-28. Отдаленные последствия занятий спортом и аменорея. Схема, изображающая динамику плотности костной ткани в разные возрастные периоды. С началом пубертатного периода происходит созревание костной ткани, которая к 15-20 годам достигает максимальной плотности (peak bone mass), В дальнейшем происходит физиологический процесс уменьшения костной массы. У женщин с длительной эстрогенной недостаточностью костная масса существенно ниже по сравнению с таковой у женщин с нормальной продукцией эстрогенов.

• Если по достижении стадии ВЗ полового созревания у девочки отмечается вторичная аменорея, вызванная эстрогенной недостаточностью, которая продолжается более 6 мес, рекомендуется провести заместительную эстроген-прогестагенную терапию.

• Для заместительной терапии следует применять лишь так называемые естественные эстрогены. например эстрадиол по 2 мг/сут или эстрадиола валерат по 2 мг/сут. С 13-го по 22-й день дополнительно вводят прогестаген. Пероральные контрацептивы, содержащие этинилэстрадиол и дающие более выраженный эффект, следует назначать лишь в тех случаях, когда пациентка хочет также предохраняться от беременности.

• В течение первых 3 лет после наступления менархе регулярность менструаций обычно нарушена и часто наблюдается поли- и олигоаменорея. поэтому заместительную эстрогенную терапию назначать не следует, если нет других симптомов эстрогенной недостаточности.

Вторичная аменорея

Вторичная олигоаменорея: функциональные нарушения менструального цикла

При олиго- и полименорее, а также вторичной аменорее обычно речь идет о функциональных нарушениях, которые часто наблюдаются в первые 3 года после наступления менархе и поэтому не требуют специального обследования.

Однако, если нарушения менструального цикла не исчезают через 4 года после менархе или после 17—18-летнего возраста, показано тщательное обследование девушки.

При всех вариантах нарушения менструального цикла — от недостаточности желтого тела с удлинением цикла или отсутствием овуляции до вторичной аменореи — речь идет об одном и том же патофизиологическом процессе, который лишь проявляется с различной интенсивностью и имеет разную продолжительность (рис. 5-29, табл. 5-4).

Исходя из этого, олиго- и полименорея имеют сходные с тяжелой вторичной аменореей причины, хотя лечение этих расстройств разное.

Таблица 5-4. Нарушения менструального цикла в разные возрастные периоды (гинекологический возраст определяется количеством лет после менархе) (Lauritzen, 1987b)

Хронологический возраст, годы

12-14

15-17

18-20

Годы после менархе

0-1

2-3

5-7

Ановуляция, %

60-80

43-50

12-27

Недостаточность лютеиновой фазы, %

30

40

37

Овуляция,%

10

17

36

Рис. 5-29. Спектр нарушений менструального цикла (от нормального цикла до аменореи) и концентрация эстрадиола в крови: отмечается прямая корреляционная связь между тяжестью нарушения менструального цикла и степенью уменьшения концентрации эстрадиола в крови

Причины вторичной аменореи

Отсутствие менструаций более 4—6 мес, если оно не вызвано беременностью, рассматривается как вторичная аменорея. Вторичная аменорея редко возникает внезапно и обычно развивается постепенно, на фоне недостаточности желтого тела и олигоменореи. Частота вторичной аменореи у женщин колеблется от 1,8 до 6,8%. Если раньше она классифицировалась по описательному принципу и часто указывались такие формы, как «post-pill» аменорея и психогенная аменорея, то сегодня классификация аменореи основывается на причинах, ее вызвавших, и функциональных нарушениях. Такая классификация позволяет более рационально строить диагностический процесс.

Наиболее частыми формами вторичной аменореи в зависимости от причины являются:

1. Гипоталамо-гипофизарная аменорея при стрессе, нарушенном представлении о своем теле (нервная анорексия, булимия, ожирение, психоз).

2. Гиперандрогенемическая аменорея. Проявляется характерными симптомами гиперандрогении, уровень тестостерона в крови более 0,5 нг/мл, ДГЭАС - более 3,4 мкг/мл.

3. Гиперпролактинемическая аменорея. Уровень пролактина более 12 нг/мл.

4. Первичная овариальная недостаточность. Уровень ФСГ более 25 мЕД/мл, эстрадио-ла — менее 30 мЕД/мл.

5. Обменно-эндокринная аменорея при гипотиреозе (у ровень ТТГ более 4,2 мЕД/мл) и гипертиреозе, похудании или ожирении, при сахарном диабете.

6. Опухоли ЦНС и гипофиза. Характерные патологические изменения на рентгенограммах турецкого седла, на компьютерных и магнитно-резонансных томограммах головы.

Функциональные особенности аменореи

Функциональные особенности аменореи определяют с помощью пробы с гестагеном и гонадолиберином. При определении уровня эстрадиола в сыворотке крови пробу с гестагеном не ставят. Пробу с гонадолиберином (25 мкг гонадолиберина внутривенно) проводят для определения концентрации ЛЕ (в момент введения и на 25-й минуте) и ФСГ (в момент введения и на 40-й минуте). Результаты пробы оценивают по степени повышения концентрации Л Г (D-ЛГ):

• нормальная концентрация у взрослых: D-ЛГ >25 мЕД/мл:

• концентрация, характерная для пубертатного периода: D-ЛГ <25 мЕД/мл;

• концентрация, характерная для препубертатного периода: ЛГ/ФСГ <1, D-ЛГ <10 мЕД/мл.

Гипоталамо-гипофизарная аменорея

Наиболее частой формой аменореи у девушек является гипоталамо-гипофизарная аменорея. Она характеризуется изменением частоты и амплитуды пульсирующей секреции гонадолиберина гипоталамусом и ЛГ гипофизом вплоть до полного ее прекращения. Причинами подавления пульсирующей секреции гонадолиберина аркуатным ядром могут быть:

• хронический стресс, сопровождающийся повышением уровня (3-эндорфина и кортиколиберина;

• похудание (ИМТ менее 19), вызванное недостаточной энергетической ценностью рациона, уменьшением содержания жира в пище (низкое содержание лептина), повышенным потреблением энергии, особенно при некоторых внутренних болезнях, таких, как болезнь Крона, целиакия, истощение, неспецифический язвенный колит;

• психические и психосоматические расстройства (нарушенное представление о своем теле), часто сочетающиеся с нарушением пищевого поведения;

• нарушения питания (нервная анорексия, булимия, недостаточное питание, соблюдение диеты);

• занятия тяжелыми видами спорта;

• прием психо- и нейротропных препаратов;

• поражение и гипоплазия ядер гипоталамуса, часто сочетающееся с другими функциональными расстройствами, например аносмией (синдром Каллманна).

Различные формы гипоталамической аменореи и их диагностика

Психогенная амекрея

Диагноз психогенной аменореи ставят в основном в тех случаях, когда у пациентки выявляют отчетливые нарушения психики, что наблюдается довольно редко, и врачу удается выяснить причину этих нарушений. Частыми сопутствующими соматическими симптомами при психогенной аменорее бывают сексуальные расстройства, нарушения функции вегетативной нервной системы, анорексия, сопровождающаяся снижением массы тела за короткий период на 15—20%.

Типичными симптомами нарушения психики при этой форме аменореи являются:

• депрессия;

• чувство неполноценности;

• нарушение контактов;

• сниженная способность к реализации целей и замыслов;

• чувство незащищенности и неуверенности в себе.

К ним можно отнести также подавление сексуальных импульсов и повышенную мужскую ролеидентификацию как пусковые факторы клинических проявлений.

Выраженность симптомов при гипоталамических формах аменореи особенно отчетливо коррелирует с концентрацией эстрадиола в крови и результатами пробы с гонадолиберином. Для легких форм (группы I и II) характерны различная степень осознания психогении, выраженная подавленность, обусловленная аменореей, частое спонтанное проявление нарушений душевного состояния.

Характерными для тяжелой формы аменореи (группа III) являются:

• преобладание в поведении механизмов подавления;

• отсутствие каких-либо субъективных нарушений, вызванных аменореей;

• отсутствие понимания в конфликтных ситуациях, связанных с навязчивыми состояниями и депрессией.

Расстройства менструального цикла связанные с нарушением пищевого поведения, похуданием и высокими энергетическими затратами

Похудание, сопровождающееся снижением ИМТ до 19 и менее, может быть вызвано различными причинами. Так, внутренние болезни (болезнь Крона, целиакия, истощающие болезни, неспецифический язвенный колит), нарушение пищевого поведения (нервная анорексия, булимия), недоедание, соблюдение диеты могут привести к гипоэстрогенной олигоаменорее. В механизме возникновения этих нарушении менструального цикла играют роль прямое местное действие В-эндорфина и кортико- либерина, а также прекращение пульсирующей секреции гонадолиберина. Она вызвана снижением содержания лептина, которое коррелирует с массой жировой ткани тела и запасами энергии, а следовательно, с поступлением в организм питательных веществ. Низкая масса тела и уменьшение содержания жира при недостаточном обеспечении организма энергией приводят к различным нарушениям менструального цикла —  от недостаточности лютеиновой фазы и отсутствия овуляции до гипоэстрогенной гипоталамической аменореи. Тяжесть нарушения менструального цикла зависит от таких факторов, как:

• степень недостаточности питания (например, снижение его энергетической ценности до менее чем 15 ккал/кг/сут), в том числе неблагоприятное соотношение между количеством улеводов, белка и жира в пище;

• длительность соблюдения гипокалорийной диеты;

• повышенное потребление энергии в результате занятий спортом (дальнейшее снижение концентрации лептина в крови);

• степень похудания и количество жира в организме.

Наиболее распространенной причиной похудания у девушек и молодых женщин являются нарушения питания, которые в последние годы стали наблюдаться значительно чаще. Стремление во что бы то ни стало добиться стройной фигуры, поощряемое обществом, и высокие требования, которые девушки и женщины предъявляют к себе, чтобы поддержать свою «конкурентоспособность», часто приводят к эксцессам. Так, уже 13—14-летние девушки проходят повторные курсы похудания, борются против каждой калории и для поддержания фигуры расходуют много энергии, что может привести к таким психосоматическим расстройствам, как нервная анорексия и булимия. Особенно необходимо иметь стройную фигуру артисткам кино и театра, музыкантам, спортсменкам.

Между нормальным и патологическим пищевым поведением (анорексия, булимия) существует множество переходных состояний, которые часто затрудняют их разграничение. Для клинической характеристики отдельных форм нарушения пищевого поведения удобно пользоваться критериями, разработанными Американской ассоциацией психиатров. Выделяют следующие клинические формы нарушенного пищевого поведения:

• жесткое ограничение в пище (restrained eating);

• соблюдение диет и ситуативное булимическое поведение;

• нервная анорексия;

• нервная булимия;

• аменорея спортсменок.

Жесткое ограничение в пище (restrained eating)

Девушки с этой формой нарушения пищевого поведения тщательно следят за калорийностью принимаемой пищи, избегают жирных продуктов, точно знают энергетическую ценность отдельных блюд и продуктов и нередко при «переедании» вызывают у себя рвоту или принимают слабительные. У них часто отмечаются депрессивное состояние и эндокринные расстройства. Имеется связь между степенью выраженности олигоаменореи и массой тела.

Соблюдение диет и ситуативное булимическое поведение

Девочки с этой формой нарушения пищевого поведения имеют нормальную или несколько пониженную (ИМТ 18—20) массу тела и склонны к чрезмерному увлечению диетами с ограниченной энергетической ценностью. Под диетой понимают многократное или длительное ограничение питания с лечебной целью, которое не влечет за собой психопатологических изменений. Обычно повторное соблюдение кратковременной 2—3-недельной нулевой диеты вызывает выраженное подавление пульсирующей секреции гонадолиберина и Л Г и тем самым функции яичников. Диеты с энергетической ценностью 1000 ккал/сут приводят у девочек к задержке созревания фолликулов и недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла. Уже спустя 1—2 нед соблюдения такой диеты (а также вегетарианской пищи) происходят значительные изменения секреции гонадотропинов.

Нервная анорексия

Эта форма нарушения пищевого поведения наблюдается преимущественно у девочек в ППС. Они начинают придерживаться строгой диеты вплоть до полного отказа от пищи. Нарушенное пищевое поведение приводит к значительному уменьшению массы тела, которое может составить 15—20 % исходной. Девочки придерживаются составленного ими рациона с резко ограниченной энергетической ценностью, избегают есть за общим столом. При небольшом количестве принимаемой пищи они едят дольше, критически относятся к блюдам и пищевым продуктам. Кроме того, они искусственно вызывают у себя рвоту, принимают слабительные, ведут чрезмерно подвижный образ жизни, чтобы «сбросить калории». Для психического профиля таких пациенток характерны депрессивность, тщеславие, подчеркнутая интеллигентность. Частота нервной анорексии среди девушек в возрасте 15—19 лет составляет 0.3%, среди посещающих балетную школу — 5—7%. Психодинамические нарушения, лежащие в основе нервной анорексии, имеют стойкий характер; прогноз при этом заболевании нередко неблагоприятный, летальность достигает 11%.

Диагноз ставят на основании всего комплекса критериев, разработанных Американской ассоциацией психиатров (DMS-III-R.) (табл. 5-5).

Лечение нервной анорексии. Обычно лечение девушек с нервной анорексией проводят в стационаре. Оно направлено на увеличение массы тела пациентки и включает также психотерапию. При длительной, индивидуально подобранной терапии удается вылечить 30—50% пациенток. У остальных пациенток заболевание принимает хроническую форму, нарушение пищевого поведения в дальнейшем ритуализируется. По мере нормализации массы тела и устранения психических симптомов эндокринные и обменные нарушения подвергаются обратному развитию. При восстановлении овариального цикла можно рассчитывать на увеличение ИМТ до 18—19. При гипоэстрогенной аменорее для нормального созревания костной ткани показана заместительная терапия эстрогенами. Анаболический эффект эстрогенов на костную ткань, приводящий к увеличению ее массы, достигается лишь при одновременном поступлении в достаточном количестве солей (особенно кальция) и микроэлементов.

Таблица 5-5. Диагностические критерии при нервной анорексии согласно DMS-III-R

1. Стремление довести массу тела ниже нормальных для своего возраста и роста показателей
2. Боязнь прибавить в массе тела, несмотря на то, что она снижена
3. Нарушение правильного восприятия своего тела
4. Вторичная аменорея у женщин после менархе

Рестриктивный тип (ограниченное пищевое поведение): отсутствие регулярных пищевых эксцессов, пациентки не прибегают к помощи слабительных и не вызывают искусственно рвоту

Невоздержанное питание: регулярные пищевые эксцессы, пациентки часто применяют слабительные и вызывают искусственную рвоту.

Нервная булимия

В клинической картине этой формы нарушения пищевого поведения также доминирует страх «пополнеть». При булимии у пациенток появляются эпизоды повышенного аппетита («волчий» аппетит), они часто вызывают у себя рвоту после еды. Булимия начинается обычно в конце юношеского периода и в начале взросления, в возрасте 19—30 лет она наблюдается у 1—2% женщин. По сравнению с нервной анорексией при булимии масса тела пациенток остается нормальной.

Нарушение пищевого поведения характеризуется эпизодами питания при сильно ограниченной энергетической ценности пищи (менее 1200 ккал/сут), прерываемыми бесконтрольным приемом легко усваиваемой пищи, энергетическая ценность которой может достигать 10 000 ккал. После этого из страха прибавить в массе тела пациентки вызывают у себя рвоту и принимают большие дозы слабительных.

Типичным для заболевания является метание пациентки от жесткого контроля над питанием к его бесконтрольности. Настроение у пациенток обычно подавленное вплоть до депрессии. В отличие от нервной анорексии, обменно-эндокринные нарушения менее выражены, однако в некоторых случаях могут быть значительными (булианорексия). Вторичная олигоаменорея наблюдается у одной трети пациенток, страдающих булимией. Еще треть пациенток жалуется на функциональные нарушения менструального цикла (недостаточность лютеиновой фазы). Заместительная гормональная терапия, однако, показана при длительной эстрогенной недостаточности.

Критерии диагностики приведены в табл. 5—6. При постановке диагноза должны учитываться все критерии.

Аменорея спортсменок

Занятия видами спорта, требующими большой выносливости (спортивная гимнастика, бег на длинные дистанции), а также балетом, ритмической гимнастикой требуют жесткого контроля над массой тела и нередко приводят к развитию гипоэстрогенной аменореи (рис. 5-30).

Таблица 5-6. Диагностические критерии булимии (согласно DSM-III-R)

1. Повторные пищевые эксцессы, при которых пациентка за определенный промежуток времени принимает чрезмерное количество пищи

2. Неумение контролировать пищевое поведение во время пищевых эксцессов

3. Чтобы предупредить прибавку в массе тела, пациентка регулярно прибегает к таким мерам, как искусственное вызывание рвоты, прием слабительных и диуретиков, строгая диета, голодание, а также чрезмерная двигательная активность

4. Появление по крайней мере 2 пищевых эксцессов в неделю в течение 3 мес

5. Пациентки длительное время уделяют повышенное внимание своей фигуре и массе тела

Нарушение пищевого поведения у представительниц этих видов спорта и искусства наблюдаются очень часто. В качестве факторов, предрасполагающих к развитию аменореи, можно указать следующие:

• высокая интенсивность тренировок и большие затраты энергии;

• начало спортивных занятий в раннем возрасте (до появления менструаций) и замедленное половое развитие;

• существование до занятий нарушений менструального цикла, задержка полового развития;

• нарушение пищевого поведения;

• стресс;

• сопутствующее нарушение представления о своем теле (нервная анорексия, булимия). Среди девочек, занимающихся спортом, требующим большой выносливости, многие соблюдают строгую диету или страдают нервной анорексией или булимией. В этом играют роль также высокие затраты энергии при напряженном спортивном сезоне.

Диагностика при пониженной массе тела:

1. Осмотр: стадия полового развития по Таннеру, общее состояние, индекс массы тела.

2. Исследование концентрации гормонов в сыворотке крови (ФСГ, ЛГ, отношение ФСГ/ЛГ, эстрадиол, пролактин, ДГЭАС, ИПФР-1, ТТГ).

3. Остеоденситометрия: рентгеновская абсорбциометрия и остеосонометрия (исследование пяточных костей или фаланг).

Рис. 5-30. Диаграмма, отражающая возраст наступления менархе в зависимости от массоростового показателя (МРП = масса тепа / длина тела). Исследования проведены в ГДР (в скобках дано количество обследованных девушек).

На этой диаграмме нет данных о девочках, занимающихся бегам на длинные дистанции, балетом, спортивной и ритмической гимнастикой. Эго связано с низкой массой тела у них и запаздыванием менархе. При других видах спорта возраст появления менархе не отличался от установленного в популяции, М - метание ядра, Г - гребля, ГБ - гандбол, ВБ - волейбол, С - стрельба, П - плавание, ПВ - прыжки в высоту, ПД - прыжки в длину, РГ - ритмическая гимнастика, Ф - фехтование, В - велоспорт, К - гребля на каноэ, СП - спринт, БД - бег на длинные дистанции, СГ - спортивная гимнастака

Отдаленные последствия гипоталамической олитоаменореи при нарушениях пищевою поведения и похудании

• Бесплодие. У девочек-подростков проблема бесплодия не имеет какого-либо значения, однако при часто наблюдающейся хронизации заболевания по мере взросления пациентки она встает остро.

• Изменение фонового настроения. Отмечается подавленность настроения, депрессия, которые обусловлены либо основным заболеванием, либо эстрогенной недостаточностью.

• Остеопения и остеопороз. Причинами остеопороза, олигоаменореи и нарушения пищевого поведения являются недостаточное поступление кальция, обусловленное нарушением питания, снижение синтеза витамина D3 из холестерина в коже, активация остеокластов, вызванная недостатком эстрадиола, а также снижение анаболической активности остеобластов. Если признаки остеопении развиваются еще до наступления менархе, то это приводит к существенному уменьшению максимальной массы костной ткани, которая в норме достигается через 2—5 лет после наступления менархе.

Клиническими последствиями остеопении и остепороза являются так называемые усталостные переломы костей нижних конечностей: плюсневых, пяточной и таранной, большеберцовой, малоберцовой и бедренной (перечислены в порядке убывания частоты). Усталостные переломы часты у девушек, занимающихся отмеченными выше видами спорта. Помимо остеопении и остеопороза, причиной переломов является также длительная травматизация костей. Часто наблюдаемые у спортсменок анорексию, аменорею и остеопороз выделяют в так называемую атлетическую триаду симптомов (рис. 5-31).

Лечение нарушений пищевого поведения

Лечением пациенток с нарушениями пищевого поведения занимаются опытные психотерапевты, психиатры, а также специально подготовленные врачи. При выраженном похудании (снижение ИМТ до 15) лечение вначале должно проводиться в стационаре. Следует наладить регулярное питание, при необходимости прибегнуть к зондовому кормлению. Психотерапия включает в себя групповую и поведенческую терапию и индивидуальные беседы. Если у пациенток имеются сопутствующие усталостные переломы, лечение проводят совместно с остеологом, в задачу которого входит создание оптимальных условий для регенерации костей (назначение солей кальция, витамина D3, а также диеты с богатым содержанием белка и минеральных веществ). Девушкам с гипоэстрогенной аменореей назначают также заместительную терапию эстрогенами. Эстрадиол или эстрадиола валерат назначают, начиная с малых доз (капли, гель или пластырь), которые затем постепенно повышают. По истечении 3 мес дополнительно назначают прогестагены, которые оказывают анаболический эффект на костную ткань. В дальнейшем дозу эстрадиола или эстрадиола валерата окончательно повышает до 2 мг, назначая эти препараты одновременно с прогестагенным препаратом. Пероральные контрацептивы применяют в тех случаях, когда пациентка хочет предохраняться от беременности. Девушкам, занимающимся спортом, кроме того, следует еженедельно уменьшать интенсивность тренировок.

При консультировании и лечении пациенток с похуданием и нарушением пищевого поведения желательно отдельные проблемы рассматривать в комплексе:

• Отнести расстройства у пациентки с ИМТ меньше 18 и ежегодным увеличением длины тела в период активного роста менее 4 см к нарушению пищевого поведения и контроля за массой тела.

• Тщательно выяснить, не принимает ли пациентка анорексигенных и слабительных или других препаратов, вызывающих уменьшение массы тела.

• Выяснить причину спонтанных, а также длительных болей, выполнив при необходимости специальные исследования (МРТ, сцинтиграфия костей) для диагностики спонтанных и усталостных переломов.

• Отмечать и регистрировать отклонения в психическом статусе пациентки, необычное поведение, особенно повышенную активность, обязательные тренировки, депрессию, нервные срывы. Девушкам, занимающимся спортом, оптимизировать питание, с тем чтобы обеспечить достаточное поступление солей кальция, жира, белка, микроэлементов.

Гиперандрогенемическая аменорея

Частота гиперандрогенемической аменореи за последние годы явно возросла, а в некоторых регионах этот вид нарушения менструального цикла стал ведущей причиной вторичной олигоаменореи. Наряду с нарушением менструального цикла у девочек отмечаются преждевременное пубархе, а в период полового созревания часто появляются ури, себорея всего тела и головы, расширение зоны роста волос на лобке и избыточная масса тела. Позднее появляются все признаки гиперандрогении (рис. 5-32).

Андрогенетические симптомы

• Гипертрихоз. Рост тонких светлых волос по всему телу, особенно на голенях, предплечьях и в области крестца.

• Гирсутизм. Рост пигментированных длинных волос на участках тела с волосяными фолликулами, чувствительными к андрогенам (мужской тип оволосения): лице (подбородок, щеки, верхняя губа), передней поверхности шеи, передней поверхности грудной клетки, особенно в области грудины, нижней части живота (срединная линия), области лобка и бедер.

• Обыкновенные ури.

• Алопеция, особенно выпадение волос на темени.

• Вирилизация. Гипертрофия клитора, изменение фонового настроения (особенно при опухолях яичников и надпочечников, которые продуцируют андрогены).

При гиперандрогении обычно отмечается сочетание выраженных в различной степени гирсутизма, уревой сыпи, себореи и алопеции. Основными источниками андрогенов — тестостерона, андростендиона. ДГЭАС — являются корковое вещество надпочечников, яичники и жировая ткань.

Патогенез гирсутических изменений

Рост волос стимулируется различными эндокринными факторами. В коже существует три типа волосяных фолликулов: пушковых волос, сальных желез и длинных волос.

В коже имеется несколько миллионов фолликулов пушковых волос. Это короткие, тонкие, лишенные пигмента волосы, растущие по всему телу. Стимулировать рост этих волос могул различные препараты, например циклоспорин, миноксидил, фенитоин, фенотерол, стрептомицин, а также патологические состояния: нервная анорексия, эпилепсия, незаращение дужек позвонков (spina bifida).

Фолликулы сальных желез имеют непропорциональные размеры и примыкающую к ним крупную сальную железу. Они дают рост тонким пушковым волосам и локализуются на участках тела, где обычно возникает уревая сыпь: лице, верхней части груди, надплечьях и наружной поверхности плеч.

Из фолликулов длинных волос растут плотные пигментированные волосы. Эти фолликулы состоят из высокочувствительных быстроразмножающихся клеток, локализуются в области лица, грудины, белой линии живота, области лобка, проксимальной части бедер и являются андрогензависимыми. Избыточная секреция андрогенов стимулирует комплекс фолликул—сальная железа, вызывая рост волоса и возникновение уря в типичных местах.

Клиническая классификация гирсутизма

Прямой зависимости гирсутических изменений от гиперсекреции андрогенов не существует. Для характеристики степени выраженности гирсутизма пользуются клинической классификацией, предложенной Бароном (Baron, 1974):

I степень (легкая) — рост пигментированных длинных волос:

1) распространяется за пределы лобка по направлению к пупку;

2) на верхней губе;

3) вокру сосков молочных желез;

II степень (средняя) — рост пигментированных длинных волос, помимо участков 1, 2, 3, так же на:

4) подбородке:

5) внутренней поверхности бедер;

III степень (выраженная) — рост пигментированных длинных волос, помимо участков 1—5, также:

6) в области грудины:

7) на спине;

8) на ягодицах;

9) на плечах.

Классификация Барона учитывает частоту гирсутических изменений в зависимости от локализации. Согласно этой классификации, наиболее часто изменения локализуются на бедрах, в нижней части живота, на подбородке, верхней губе и вокру сосков.

Диагностика при андрогенетических изменениях и гиперандрогенемической аменорее

Для установления диагноза при этих состояниях необходимо ответить на следующие вопросы:

• Когда наступило менархе? Если от момента появления адренархе до времени наступления менархе прошло более 3 лет, то говорят об асинхронии между этими признаками.

• Была ли у пациентки при появлении адренархе избыточная масса тела (часто указывает на гиперандрогению)?

• Какова продолжительность менструального цикла? Является ли аменорея первичной или она носит вторичный характер?

• Какой была динамика массы тела в детском и подростковом возрасте (выяснить по медицинским документам пациентки)?

• Имеются ли у пациентки эндокринные нарушения (заболевания щитовидной железы, сахарный диабет или другие эндокринопатии)?

• Каковы особенности семейного анамнеза? Какие препараты пациентка получала или получает сейчас?

• Когда появились гирсутические изменения? Каковы динамика и темпы роста и развития?

Осмотр

• Особенности гирсутических изменений по классификации Барона.

• Наличие других признаков гиперандрогении, таких, как уревая сыпь, себорея, андрогенетическая алопеция, а также гипертрихоз.

• Масса и длина тела, ИМТ, отношение размера талии к размеру бедер (в норме 0,85). ИМТ при нормальной массе тела равен 19—25, при избыточной массе — 26—30, ожирении — 31—40, при выраженном ожирении — более 40.

Отношение размера талии к размеру бедер — простой показатель, по которому можно получить представление о состоянии обмена веществ и риске сердечно-сосудистых заболеваний. При абдоминальной форме ожирения и нарушении обмена глюкозы и жиров этот показатель превышает 0,85. Если он ниже 0,85, то говорят о ягодичном ожирении.

УЗИ

У девочек УЗИ проводят трансабдоминально. Начиная с середины периода полового созревания, когда преддверие влагалища расширяется и его ткани становятся податливее, можно выполнить трансвагинальное УЗИ, которое благодаря более близкому расположению датчика от яичников позволяет лучше их визуализировать.

Во время исследования измеряют общую длину матки, толщину эндометрия и размеры яичников.

Для ПКЯ характерно:

• объем яичника более 8 мл (определяют как головищ произведения длины, высоты и ширины);

• площадь поверхности яичника более 5,5 см(произведение длины на высоту);

• длина яичника более 30 мм;

• количество фолликулов в яичнике более 11, диаметр фолликулов менее 6 мм (у 50% пациенток с поликистозными яичниками);

• гиперэхогенность стромы.

Лабораторное исследование

В основные диагностические исследования входит определение концентрации тестостерона и ДГЭАС в сыворотке крови. При симптомах гиперандрогении дополнительно определяют также концентрацию сексстероидсвязывающего глобулина (СССГ), ФСГ, ЛГ, пролактина и ТТГ, иногда также андростендиона. Кровь для анализа следует брать до 15 ч, так как к вечеру секреция андрогенных гормонов надпочечниками повышается и результат исследования может оказаться неточным. Не следует также брать кровь в середине менструального цикла.

После определения концентрации указанных гормонов при необходимости прибегают к дополнительным исследованиям, таким, как:

• Проба с дексаметазоном: при повышенном уровне андрогенов, особенно ДГЭАС (более 3,4 мкг/мл) и/или тестостерона (более 0,5 нг/мл) в крови: пациент принимает вечером 0,5 мг дексаметазона. после чего в 10 ч утра определяют концентрацию ДГЭАС, тестостерона и кортизола в сыворотке крови.

• Проба на толерантность к глюкозе при избыточной массе тела или ожирении (ИМТ более 26) и концентрации СССГ менее 30 ммоль/л (или менее 10 нг/мл): пациентка принимает 75 г глюкозы, после чего у нее определяют уровень инсулина в крови сразу после приема глюкозы, через 60 и 120 мин. Если уровень инсулина через 60 и 120 мин повышается в 6 раз по сравнению с исходным, а уровень глюкозы в сыворотке крови превышает ПО мг/ 100 мл, то результат расценивают как гиперинсулинемию.

• Исследование жирового обмена: при ИМТ более 26 и пониженной концентрации СССГ определяют уровень общего холестерина, холестерина линопротеидов низкой и высокой плотности, а также триглицеридов.

Тест на толерантность к глюкозе и показатели жирового обмена определяют натощак.

Причины гиперандрогении и гирсутизма

Причиной чрезмерно повышенного уровня андрогенов в крови часто бывают функциональные нарушения, но иногда ею может оказаться андрогенпродуцирующая опухоль яичников или надпочечников. Идиопатический гирсутизм диагностируют в 10—12% случаев после исключения других причин и определения уровня метаболитов андрогенных гормонов в крови.

Формы гиперандрогении

Овариальная гиперандрогения

• Ювенильный синдром ПКЯ и синдром ПКЯ, гиперандрогении и резистентности к инсулину (PCOS-HAIR) и особая его форма гипертекоз яичников.

• Андрогенпродуцирующая опухоль яичника.

Надпочечниковая гиперандрогения

• Адреногенитальный синдром (АТС), обусловленный недостаточностью 21-гидроксилазы:

• классическая форма;

• АГС с поздним началом;

• скрытая форма или других ферментов (Зв-гидроксистеро- иддегидрогеназа, 11 в-гидроксилаза)

• Идиопатическая надпочечниковая гиперандрогения.

• Опухоли коркового вещества надпочечников (редко).

Смешанная яичниково-надпочечниковая гиперандрогения.

Синдром  поликистозных яичников

Синдром ПКЯ представляет собой заболевание, для которого характерны различные варианты поражения яичников и большое разнообразие клинических проявлений. Так, у 50% пациенток с синдромом ПКЯ отмечается ожирение, а у 30— 60% — резистентность к инсулину. Это говорит о том, что, несмотря на изменения яичников, которое и является основанием для диагноза синдрома П КЯ, речь идет о друом заболевании как причине этих изменений. Термин «поликистозные яичники» ошибочен, так как речь идет об увеличении числа примордиальных и вторичных фолликулов, а не о кистах, поэтому с патофизиологической точки зрения это скорее полифолликулярный синдром.

Для клинической картины синдрома ПКЯ характерны:

• гиперандрогения и гирсутизм, уревая сыпь, себорея, алопеция;

• избыточная масса тела (ожирение, резистентность к инсулину);

• увеличенные поликистозные яичники. Сочетание этих признаков явилось основанием для другого названия синдрома — PCOS-HA1R (синдром ПКЯ, гиперандрогении и резистент ности к инсулину). Заболевание развивается у девушек в возрасте от 13 до 16 лет, у которых уже отмечаются избыточная масса тела и легкие гирсутические изменения, ури, а также ановуляторная олиго- или аменорея (рис. 5-33—5-36).

Патогенез синдрома ПКЯ

Важнейшим признаком синдрома ПКЯ, определяющим все остальные симптомы, является гиперандрогения различного происхождения. У большинства девушек с этим синдромом отмечается функциональная яичниковая гиперандрогения, которая обусловлена избыточной продукцией тестостерона и андростендиона клеток тека. Эти гормоны стимулируют активность волосяных фолликулов и сальных желез, вызывая гирсутизм, уревую сыпь, себорею. Избыточная продукция андрогенных гормонов яичниками имеет двоякий механизм. В результате часто наблюдающегося у этих пациенток ожирения происходит повышенная выработка лептина адипоцитами, которая стимулирует частоту и амплитуду пульсирующей секреции ЛГ. Отношение ЛГ/ФСГ при этом обычно повышается до 2—5. Такая полиосцилляторная секреция ЛГ наряду с гиперинсулинемией, обусловленной резистентностью к инсулину, усиливает секрецию тестостерона и андростендиона клетками тека. ЛГ и инсулин при сочетанном введении могут вызвать увеличение яичников, количества фолликулов и изменения, характерные для синдрома ПКЯ. В результате хронической стимуляции ЛГ происходит увеличение количества фолликулов. Под влиянием андрогенных гормонов фолликулы персистируют и атрезируются позже, что приводит к фиброзу и утолщению белочной оболочки. Этот процесс усуубляется под действием факторов роста, таких, как инсулин и ИПФР-1. У многих пациенток отмечается также повышенная секреция 17а-гидроксипрогестерона клетками тека как проявление усиленной экспрессии фермента Р450с17-а. Такая повышенная ферментативная активность клеток тека может быть подтверждена объективно с помощью специальных проб (подкожное введение 100 мкг нафарелина или внутримышечное введение 5000 ME с последующим определением концентрации 17а-гидроксипрогестерона). По- видимому, в основе этих изменений лежит генетический полиморфизм с повышением активности в премоторной области гена CYP17.

Значение ожирения при синдроме поликистозных яичников

Избыточная масса тела и ожирение в детском возрасте отмечаются часто. У 70% детей избыточная масса тела сохраняется и в дальнейшем. В отличие от подкожного жира, количество жира в органах брюшной полости строго детерминировано генетически: 30% жира в теле человека обусловлено генетическими факторами, 30% — этносоциальными и 45% — алиментарными. У девочек с абдоминальной формой ожирения концентрация СССГ в крови снижена, что способствует увеличению свободной фракции тестостерона и андростендиона. Часть этих андрогенов под влиянием ароматазы превращается в нециклический эстрон, который повышает чувствительность гипофиза к гонадолиберину. Это приводит к дополнительному выделению ЛГ, что способствует дальнейшему повышению концентрации андрогенов. В пубертатном периоде наблюдается физиологическое повышение концентрации инсулина в крови и снижение чувствительности к нему. Эти изменения усиливаются при появлении резистентности к инсулин) с развитием гиперинсулинемии. Резистентность к инсулину бывает вызвана фактором некроза опухолей а (ФНО-а), который продуцируется адипоцитами, блокирует фосфорилирование инсулиновых рецепторов и тем самым подавляет транспорт глюкозы. При резистентности к инсулину бывает подавлена исключительно функция транспорта глюкозы, в то время как действие инсулина как липогенного фактора и митогенная функция инсулиновых рецепторов бывают сохранены.

Рис. 5-34. Девушка 15 лет 3 мес с первичной аменореей, Метаболическая аменорея при ожирении (андроидный тип) и гиперинсулинемии, Исследование гормонов: уровень гипофизарных гормонов не изменен, эстрадиол 36 пг/мл, тестостерон 0,6 нг/мл, ДГЭАС 2,7 нг/мл, Хромосомный анализ: 46.ХХ. КТ головы без особенностей.

Рис. 5-35. 16-летняя девушка, турчанка по национальности с выраженным синдромом ПКЯ. В связи с тем что у представителей южно-европейских стран часто отмечается гипертрихоз, диагностика у них бывает затруднена. Однако в этом случае отмечается явный гирсутизм. Видны пигментированные длинные волосы в нижней части живота и распространение роста волос на проксимальный отдел бедер. Отложение жира по женскому типу. Уровень андрогенных гормонов в крови слегка повышен.

Рис. 5-36. Типичный вид пациентки с синдромом ПКЯ и ожирением: отложение жира по мужскому типу, выраженные гирсутические изменения в области живота.

Надпочечниковая типерандрогения и синдром поликистозных яичников

Блокирование фермента Р450с17-а может вызвать как функциональную овариальную, так и надпочечниковую гиперандрогению. Примерно у 30% пациенток гиперандрогения имеет смешанный характер. Гиперандрогения приводит к преждевременному появлению адренархе у 45% девочек. Их относят к группе повышенного риска развития синдрома ПКЯ, поэтому важное значение приобретает ранняя диагностика и профилактика.

Само по себе ожирение не является непосредственной причиной синдрома ПКЯ, по-видимому, оно играет роль в совокупности с генетическими факторами. Ожирение и гиперинсулинемия скорее являются независимыми факторами риска. Инсулин, непосредственно связываясь с рецептором ИПФР, усиливает выработку андрогенов клетками тека и, активируя ферменты 1- гидроксилазу и 17,20-лиазу, дополнительно усиливает выработку андрогенов корковым веществом надпочечников.

Молекулярно-генетические механизмы синдрома поликистозных яичников

Молекулярно-генетическая картина синдрома ПКЯ неоднородна. Возможны как генетический полиморфизм с активацией ферментов, индуцируемых геном CYP17, так и гетерозиготные мутации.

Однако для возникновения полной картины синдрома, помимо гиперандрогении, необходимы дополнительные факторы, в частности резистентность к инсулину и ожирение, что чаще наблюдается при семейном анамнезе, отягощенном сахарным диабетом II типа, резистентностью к инсулину, овариальной или надпочечниковой гиперандрогенией.

Типичные клинические проявления синдрома ПКЯ:

• Данные осмотра:

• часто избыточная масса тела (И МТ более 26);

• абдоминальная форма ожирения (отношение размера талии к размеру бедер более 0.85).

• Сонографические признаки. Поликистозные яичники, наибольший размер яичника более 30 мм, объем яичника более 8 мл, площадь поверхности яичника более 5,5 см2, более 10 фолликулов диаметром 2—8 мм в субкортикальной зоне, гиперэхогенность стромы. Дифференциальную диагностик)7 проводят с мульти- фолликулярным синдромом, для которого характерны увеличение яичника более 30 мм и разбросанные по всей паренхиме фолликулы разных размеров (рис. 5-37 и 5-38).

• Исследование гормонов. Тестостерон более 0,5 нг/мл, ДГЭАС более 3,4 мкг/мл, СССГ менее 30 ммоль/мл (или менее 10 нг/мл), пролактин у 40% пациенток на уровне верхней границы нормы или повышен (более 12 нг/мл), уровень ЛГ повышен, ФСГ снижен, отношение ЛГ/ФСГ более 2.

• Лабораторные данные. У пациенток с гиперинсулинемией при пробе на толерантность к глюкозе (прием внутрь 75 г глюкозы) отмечается более чем 6-кратное повышение уровня инсулина в крови.

• Дислипопротеинемия.

Синдром ПКЯ представляет собой не изолированное поражение яичников, а часто глубокие метаболические нарушения, затрагивающие многие органы и системы. Это заболевание серьезно сказывается на состоянии девушки в целом и может стать причиной бесплодия, если его не диагностировать и не начать лечить вовремя.

Лечение синдрома поликистозных яичников

Лечение должно быть направлено на устранение различных биохимических нарушений. Причиной обращения к врачу девушек и молодых женщин чаще бывают нарушение менструального цикла, гирсутизм, ури, себорея и алопеция. В более старшем возрасте на первый план выступают первичное и вторичное бесплодие.

Цель лечения:

• Устранение гиперандрогении:

• Подавление секреции андрогенов надпочечниками с помощью дексаметазона (0,25—0,5 мг/сут) или преднизолона (2,5—5 мг/сут).

• Подавление активности яичников и устранение функциональной овариальной гиперандрогении. С этой целью назначают пероральные контрацептивы, особенно с антиандрогенным действием; они подавляют избыточную секрецию овариальных андрогенов и ЛГ. Положительной стороной пероральных контрацептивов является не только их прямое влияние на гипофиз и яичники, но и повышение уровня СССГ, вызываемое этинилэстрадиолом, и дополнительное подавление активности андрогенов в результате блокады андрогенных рецепторов. Наиболее действенными препаратами являются ципротерона ацетат, диеногест, дроспиренон и хлормадиноацетат. Совсем юным пациенткам, которые не желают принимать пероральные контрацептивы или которым их применение противопоказано, в качестве альтернативы назначают конъюгированные эстрогены в комбинации с ципротерона ацетатом.

• Устранение гиперинсулинемии:

• Назначают лечение, направленное на уменьшение избыточной массы тела. Добиться этого очень важно, но не просто. Лечение требует концентрации воли пациентки, а также настойчивости от врача и включает поведенческую и групповую терапию. Поскольку, несмотря на лечение, пациенткам часто не удается уменьшить массу тела или она уменьшается незначительно, рекомендуют целый комплекс мер: уменьшение энергетической ценности рациона за счет снижения содержания жира, ограниченное употребление сладкого, преимущественное употребление сложных улеводов, диетических смесей. Рекомендуют занятия видами спорта, требующими большой выносливости (ходьба, бег трусцой, велосипедные прогулки, катание на роликах). Необходимо, чтобы 3—4 ч в неделю пациентки занимались аэробикой, при этом желательно, чтобы ЧСС достигала 110— 130 в минуту и «еще можно было говорить дру с друом». При отсутствии достаточной мотивации и нарушениях пищевого поведения показана психотерапия.

• Медикаментозное лечение гиперинсулинемии Накоплен опыт применения акарбозы (энтеральный ингибитор дисахаридазы) в дозе 50—100 мг 3 раза в день. К побочным эффектам препарата относится метеоризм. Для повышения чувствительности тканей к инсулину назначают метформин в дозе 500—800 мг 1—3 раза в день после еды. Однако препарат имеет существенный недостаток — он вызывает гипогликемию. Новые возможности открывает применение троглитазона (розиглитазон). Лечение этим препаратом следует проводить под контролем опытного диабетолога. С помощью метформина удается добиться значительного снижения уровня инсулина в сыворотке крови и выработки андрогенов яичниками. * Нормализация обмена веществ. В основе мер, направленных на нормализацию обмена веществ, лежит питание, способствующее уменьшению жира в организме. При семейных формах нарушения обмена веществ, таких, как семейная гиперхолестеринемия и гипертриг-лицеридемия, показано применение клофибрата. статинов или холестирамина. Своевременная диагностика и лечение синдрома ПКЯ имеют важное значение для профилактики серьезных последствий в отдаленном периоде, в частности метаболического синдрома, сахарного диабета II типа, сердечнососудистых и цереброваскулярных заболеваний (инфаркт миокарда, инсульт), а также рака эндометрия и молочной железы. Частота этих заболеваний у пациентов с синдром ПКЯ повышена. Консервативное лечение следует продолжать до тех пор, пока не нормализуется уровень андрогенов в крови и не исчезнут другие функциональные нарушения. Только при таком условии можно добиться восстановления фертильности или повышения шансов пациентки забеременеть в будущем.

Гипертекоз

Эта форма синдрома ПКЯ характеризуется уплотнением и утолщением текаслоя, уменьшением количества субкортикальных фолликулов. Уровень андрогенов более высокий, поэтому гирсутизм и вирилизация выражены в большей степени.

Андрогенигальный синдром

Под АГС понимают ряд врожденных нарушений активности ферментов коркового вещества надпочечников, которые участвуют в синтезе кортизола, андрогенов и альдостерона (рис. 5-39). Дефект фермента вызывает компенсаторную гипертрофию коркового вещества надпочечников (врожденная гиперплазия надпочечников) и усиление синтеза андрогенов и предшественников кортизола. Недостаточность фермента часто бывает неполной, поэтому клинические проявления и возраст, в котором они появляются, подвержены значительным колебаниям.

Наиболее часто наблюдается недостаточность:

• 21-гидроксилазы;

• 3в-гидроксистероиддегидрогеназы;

• 11в-гидроксилазы (см. гл. 7, с. 213).

Недостаточность 21 -гидроксипазы

Недостаточность 21-гидроксилазы наследуется по аутосомно-рецессивному типу и наблюдается одинаково часто у мужчин и женщин. Различают 3 формы недостаточности 21-гидроксилазы в зависимости от степени ее выраженности:

• классическую (см. гл. 7);

• постпубертатную;

• скрытую (признаки гиперандрогении отсутствуют или они слабо выражены).

При классической форме недостаточности 21- гидроксилазы после рождения девочки отмечаются признаки вирилизации и происходит маскулинизация наружных половых органов. Эта форма может сопровождаться синдромом потери соли или протекать без него (см. гл. 7).

Постпубертатная форма или АГС с поздним началом бывает причиной гиперандрогении у 6% девочек. К его симптомам относятся:

• преждевременное адренархе;

• опережение костного возраста:

• гирсутизм;

• ури и себорея;

• алопеция;

• гипертрофия клитора;

• малый рост:

• нерегулярный менструальный цикл;

• аменорея и бесплодие.

Эта форма АГС встречается в Центральной Европе с частотой 1:1000, при этом каждый четырнадцатый житель является гетерозиготным носителем гена этого синдрома. Эндокринные расстройства при АГС с поздним началом:

• Концентрация ДГЭАС на уровне верхней границы нормы или отчетливо повышена.

• Концентрация тестостерона нормальная или повышена.

• Кортизол: нормальный базальный уровень, после введения АКТГ иногда снижается.

• Базальный уровень 17-гидроксипрогестерона обычно слегка повышен, при пробе с АКТГ (250 мкг АКТГ внутривенно) повышается более чем на 2,5 нг/мл через 60 мин после введения.

Рис. 5-39. Схема биосинтеза стероццных гормонов и недостаточность отдельных ферментов

Диагностика при АГС с поздним началом:

• Проба с АКТГ (гетерозиготный тест Кнорра):

• в фолликулярную фазу менструального цикла утром определяют базальный уровень 17- гидроксипрогестерона и кортизола, вводят 250 мкг АКТГ (1 ампула синактена внутривенно) и через 60 мин вновь определяют уровень указанных гормонов. Патологическим считается повышение уровня 17-гидрокси- прогестерона более чем на 2,5 нг/мл;

• молекулярно-генетическая диагностика мутации гена 21-гидроксилазы.

Важность диагностики АГС заключается в том, что пациентки с этим синдромом нуждаются в продолжительном лечении глюкокортикоидами (преднизолон или дексаметазон). Правда, у небольшой части пациенток уровень андрогенов со временем нормализуется самостоятельно. Идентификация пациенток, гетерозиготных по АГС, имеет важное значение и для восстановления в дальнейшем фертильности. При консультировании супружеской пары целесообразно супруу также рекомендовать гетерозиготный тест, чтобы выяснить, является ли он носителем патологического гена, что важно для прогнозирования степени риска АГС у будущего ребенка. В настоящее время также имеется возможность с помощью генетического анализа исключить точковые мутации гена 21-гидроксилазы.

Лечение АГС заключается в назначении глюкокортикоидов. Выбор препарата и его доза зависят от того, нарушена ли секреция кортизола, чего, однако, при АГС с поздним началом обычно не наблюдается.

При ненарушенной секреции кортизола назначают дексаметазон в дозе 0,25—0,5 мг/сут или преднизолон по 2,5—5 мг/сут (кортизол обладает менее выраженной супрессионной активностью).

Недостаточность Зв-гидроксистероиддегидрогеназы

При этом дефекте нарушено превращение предшественника гормона Д-5 в Д-4. Клинические проявления заболевания напоминают недостаточность 21-гидроксилазы. Исследование гормонов:

• Уровень тестостерона часто повышен, уровень андростендиона повышен.

• Уровень ДГЭАС соответствует верхней границе нормы или повышен.

• Уровень кортизола нормальный.

• Уровень 17-гидроксипрогестерона нормальный, даже после введения АКТГ.

• Базальный уровень 17-гидроксипрегненолона соответствует верхней границе нормы или повышен, после введения АКТГ резко повышен (20-40 нг/мл).

Диагностическое значение имеет отношение 17- гидроксипрегнеполон/17 -гидроксипрогестерон, которое при недостаточности ЗВ-гидроксистероиддегидрогеназы имеет нормальное значение или слегка повышено, а после введения АКТГ (250 мкг внутривенно) превышает 8.

Лечение заключается в длительном назначении дексаметазона для подавления функции коркового вещества надпочечников.

Андрогенпродуцирующие опухоли

Андрогенпродуцирующие опухоли яичников

Андрогенпродуцирующие опухоли яичников составляют 5—10% всех опухолей яичников и примерно 10% солидных раков яичника. К наиболее частым формам относятся опухоли из клеток Сер- толи и Лейдига и лютеома.

• Опухоли из клеток Сертоли и Лейдига (арренобластома, или андробластома) продуцируют преимущественно тестостерон, реже андростендион. Макроскопически эти опухоли неотличимы от неизмененной ткани яичника и диагностируются при микроскопическом исследовании.

• Лютеома продуцирует в основном прогестерон, но может вырабатывать также тестостерон.

Опухоли надпочечников

Для опухолей надпочечника характерны выраженные признаки гиперандрогении и повышенный уровень ДГЭАС (более 7 мкг/мл). Для диагностики, помимо УЗИ, часто выполняют также КТ или МРТ (рис. 5-40). Лечение этих опухолей, как правило, хирургическое.

Диагностика. Повышение уровня тестостерона более 1,5—2 нг/мл и ДГЭАС более 7 мкг/мл позволяет заподозрить опухоль надпочечников.

Если пробы с АКТГ, ХГ или дексаметазоном оказываются неинформативными, для уточнения диагноза берут пробы крови путем селективной катетеризации правой и левой яичниковой вен и правой и левой почечных вен и определяют в них уровень тестостерона, ДГЭАС, андростен-диона.

Лечение гирсутизма

Лечение при усиленном оволосении тела подбирается в зависимости от вызвавшей его причины и проводится в несколько этапов.

В первую очередь следует устранить избыток андрогенных гормонов в крови проведением мер, направленных на лечение основного заболевания. Действие кортикостероидных гормонов на кожу незначительное, поэтому они для лечения гирсутизма непригодны. Выраженный лечебный эффект при урях и себорее оказывают антиандрогенные препараты, которые блокируют рецепторы к андрогенам. Их можно сочетать с этинилэстрадиолом, который дает себостатический эффект и уменьшает выраженность себореи. Сочетая пероральные контрацептивы с этинилэстрадиолом и прогестагенами, оказывающими антиандрогенное действие, можно добиться подавления секреции гонадотропинов, а следовательно, и секреции андрогенов, и блокады рецепторов к андрогенам.

Рис. 5-40. Рак надпочечника у девушки 15 лет 6 мес, у которой в течение короткого промежутка времени появились выраженный гирсутизм, уревая сыпь и огрубел голос. Исследование гормонов: тестостерон 6,58 нг/мл, ДГЭАС 22,08 нг/мл, авдростендион 7,4 нг/мл. На сонограммах выявлена неоперабельная солидная опухоль, содержащая кисту. Была проведена химиотерапия, а - поперечный срез; б - продольный срез.

Такая терапия приводит к некоторому замедлению роста волос, уменьшению их пигментации, а также уменьшению диаметра волос и плотности их роста. Однако эффективность терапии существенно зависит от концентрации и антиандрогенной активности прогестагенного препарата. Так, при применении ципротерона ацетата, обладающего наибольшей активностью, в дозе 2 мг/ сут в течение 9 мес обратное развитие гирсутизма наблюдалось у 25% пациенток. У многих пациенток. у которых признаки гирсутизма после лечения в таком режиме сохраняются, дозу ципротерона ацетата можно увеличить. Так, если базисная терапия проводится пероральными контрацептивами в сочетании с этинилэстрадиолом в дозе 35 мкг/сут и ципротерона ацетатом в дозе 2 мг/сут (например Диане 35). то дополнительно можно назначить от 50 до 100 мг ципротерона ацетата (например, андрокур) с 5-го по 14-й день цикла или 300 мг ципротерона ацетата пролонгированного действия (например, андрокурдепо для внутримышечного введения). Но и при таких высоких дозах эффект достигается лишь у 60% пациенток, хотя в отношении уревой сыпи и себореи такая схема терапии эффективна в 100% случаев.

При безуспешности чистой гормональной терапии можно дополнительно прибегнуть к эпиляции с помощью новейших эпиляционных ламп (Эпилайт, Фотодерм) или лазеров (лазер на александрите). Световая энергия большой плотности поглощается пигментированными волосами и, передаваясь на волосяной фолликул, вызывает термическое разрушение клеток корня волоса.

Значительно менее эффективными антиандрогенными препаратами являются спиронолактон (50—100 мг/сут) и флутамид. Их назначают пациенткам в странах, где эффективные антиандрогенные препараты не разрешены или отсутствуют на фармацевтическом рынке.

Гиперпролактинемическая аменорея

Эта форма аменореи, в основе которой лежит гиперпролактинемия (рис. 5-41) или пролактинома, у девушек встречается гораздо реже, чем у взрослых женщин. При повышенной концентрации пролактина (более 30 нг/мл) показана рентгенография области турецкого седла; при необходимости выполняют также КТ и МРТ (рис. 5-42) для диагностики пролактиномы, опухолей гипофиза с деструирующим ростом или синдрома пустого турецкого седла.

Рис 5-41 Девушка с первичной аменореей и типичной галакгореей (видно вьделение молочного секрета из соска).

Рис. 5-42. Рентгеновский снимок облаете турецкого седла у девушки 17 лет 9 мес с первичной аменореей. Уровень пролактина в крови 1710 нг/мл, уровень гонадотропинов снижен, эстраднола - менее 6 пг/мл. На снимке отчетливо виден двойной контур, характерный для пролактиномы.

Лечение гиперпролактинемии

• Нейрохирургическое лечение (транссфеноидальная аденомэктомия) в зависимости от раз мера опухоли (микро- или макропролактинома), степени нарушения функции гипофиза и локальных деструктивных изменений.

• Лечение агонистами допамина (бромокриптин, лизурин, метерголин, каберголин) для уменьшения гиперпролактинемии.

Вторичная аменорея при первичной овариальной недостаточности

Первичная овариальная недостаточность у девушек наблюдается довольно редко. Наиболее частыми причинами первичной овариальной недостаточности бывают аутоиммунные заболевания, чистая дисгенезия гонад (при нормальном наборе хромосом) или массивная химио- или лучевая терапия, вызвавшая функциональное истощение яичников — преждевременную менопаузу (см. выше «Первичная аменорея»).

Обменно-эндокринная аменорея

К этой форме аменореи относится аменорея при гипо- или гипертиреозе, похудании или ожирении, а также при сахарном диабете.

Диагностика

Для диагностики достаточно скрининговое исследование крови на ТТГ и определение ИМТ. Если уровень ТТГ оказывается ниже 1 мкЕД/мл, необходимо определить уровень свободного Т4 и Т3. При уровне ТТГ более 2 мкЕД/мл для выявления латентного гипотиреоза проводят пробу с тиреолиберином (внутривенное введение 200 мкг тиреолиберина с определением исходного уровня ТТГ и через 30 мин после введения).

Легкие формы гипотиреоза в южных районах Германии, эндемичных по недостатку йода, встречаются довольно часто. Тиреоидит у девушек как причина обменно-эндокринной аменореи наблюдается редко.

Лечение

Лечение заключается в назначении гормонов щитовидной железы. При ожирении рекомендуют соответствующую диету, подвижный образ жизни и занятия спортом (см. выше).

Лечение аменореи у девушек

При организации лечения следует в первую очередь принять меры по устранению причины аменореи. При отсутствии гормональных нарушений, например при часто наблюдающейся гипоталамической аменорее, или при овариальной недостаточности заместительную гормональную терапию назначают исходя из следующих принципов:

• При необходимости контрацепции рекомендуются пероральные контрацептивы, желательно мини-пили.

• Заместительную терапию при первичной или вторичной овариальной недостаточности следует назначать как можно раньше после установления диагноза для стимуляции процесса полового созревания и установления регулярного менструального цикла.

В обоих случаях лечение позволяет также воспрепятствовать развитию остеопении и остеопороза.

Изменение интенсивности кровотечения при менструациях

Гиперменорея

Под гиперменореей понимают чрезмерную кровопотерю при менструациях. Гиперменорея часто бывает следствием недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла. Особую форму гиперменореи представляет меноррагия, которая означает усиление интенсивности и длительности кровотечения, а также болезненность менструации.

Гипоменорея

Под гипоменореей понимают уменьшение количества менструальной крови, которое часто наблюдается у девушек, принимающих небольшие дозы препаратов, блокирующих овуляцию.

Ювенилыные маточные кровотечения

Примерно у 2—5% девушек наблюдаются маточные кровотечения в виде чрезмерной кровопотери во время менструального цикла либо независимо от менструального цикла (так называемые дисфункциональные кровотечения). Эти кровотечения обычно бывают в первые несколько лет после наступления менархе. Они обусловлены такими причинами, как:

• нарушение фолликулогенеза, приводящее к ановуляции, или персистенция фолликулов;

• длительное нарушение регуляции циклических процессов в эндометрии и активация фибринолиза.

Дифференциальную диагностику проводят с урожающим абортом, экстрагенитальными кровотечениями, заболеваниями крови.

Лечение ювенильных маточных кровотечений

Выскабливание матки следует рассматривать как крайнее средство. Пациенткам и их родителям следует обстоятельно объяснить причины таких кровотечений и целесообразность приема в течение 10 дней эстроген-прогестагенных препаратов, способствующих остановке кровотечения (примозистон 1—3 раза в день в течение 10 дней).

Для профилактики рецидивов в зависимости от причины кровотечения назначают прогестагены с 15-го по 24-й день цикла или эстроген-прогестагенные препараты.

Дисменорея

Так называемая дисменорея подростков наблюдается примерно у одной пятой части девушек в течение 2 лет после наступления менархе. Она бывает обусловлена болезненными сокращениями матки, нарушениями свертывания крови, психовегетативными расстройствами (замедленное восприятие своего взросления), аномалиями положения матки.

Лечение

Важную роль играют выяснение причины дисменореи и разъяснительная работа среди девушек, в том числе через систему Интернет. Рекомендуются также релаксационная терапия и внушение, однако они дают обычно кратковременный эффект.

Весьма благоприятный эффект оказывает иглоукалывание, использование природных факторов. Из гормональных средств рекомендуются прогестагены с 15-го по 24-й дни цикла и эстроген-прогестагенные препараты, назначаемые в циклическом режиме. Прием пероральных контрацептивов, как правило, быстро устраняет дисменорею. Причиной дисменореи могут быть органические нарушения, например полип, миома. В таких случаях их удаляют. При болях помогают ингибиторы синтеза простагландинов (напроксен, аспирин, ибупрофен и диклофенак). При вторичной дисменорее показана пельвископия для исключения часто наблюдающегося эндометриоза.

5.4. Заключение

Нарушение процесса полового созревания, которое проявляется его отставанием (например, первичная аменорея) и болезненными симптомами, существенно снижает самооценку девушек. Поэтому при ЗПР или первичной аменорее следует провести обследование в соответствии с выявленными нарушениями и своевременно назначить терапию, способствующую половому созреванию. Врач должен тщательно проанализировать соматические и психические симптомы ЗПР, провести целенаправленную разъяснительную работу и не медлить с лечением. У пациенток с избыточной массой тела или ожирением и признаками гиперандрогении своевременное распознавание причин задержки развития и лечение могуч предупредить возникновение в дальнейшем серьезных заболеваний. Профилактическое лечение у таких пациенток имеет важное значение для предупреждения бесплодия и поддержания здоровья во взрослом периоде.

Литература

Apter D., Butzow T., Laughlin GA., Yen S.S.C. Accelerated 24-hour luteinizing honnone pulsatile acitivity in adolescent girls with ovarian hyper-androgenism: relevance to the developmental phase of polycystic ovary’ syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 1994. - Vol. 79. - P. 119-125.

Bachmann G.A., Kemmann E. Prevalence of oligoamen- orrhea and amenorrhea in a college population I I Am. J. Obstet. Gynecol. - 1982. - Vol. 114. -P. 98-102.

Baron J. Diagnostik und Thérapie des Hirsutismus // Zentralbl. Gynakol. -1974. - Bd 5. - S. 129-142.

Baxter-J ones A. D.G., Helms P., Baines-Preece J, Preece AL. Menarche in intensively trained gymnasts, swimmers and tennis players // Ann. Hum. Biol. — 1994. — Vol. 5. — P. 407-415.

Bohnet H. G. Prolaktin und seine Bedeutung fur die Frau. Fortschritte der Fertilitatsforschung 9. — Berlin: Grosse. 1981.

Bouchard C Genetic aspects of human obesity. — Philadelphia: Lippincott; Williams and Wilkins, 1992. — P. 343-351.

Breckwoldt AL, Siebers J. IF., Aliiller K. Die prirnarc Ovarialinsuffizienz // Gynakologe. — 1981. — Bd 14. — S. 131-139.

Carey A., IVatenvorth I).. Patel K. et al. Polycystic ovaries and premature male pattern baldness are associated with one allele of the steroid metabolism gene CYP17 // Hum. Mol. Genetic. - 1994. - Vol. 3. - P. 1873-1876.

Соті dine Sinha AIK., Heimann ALL. et al. Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans // N. Engl. J. Med. — 1996. — Vol. 334. - P. 292-295.

Drinkwater B.L., Ni Ison K., Chesnut C.H.I. 3rd etal. Bone mineral content of amenorrheic and emnenorrheic athletes // Ibid. - 1984. - Vol. 311. - P. 277-281.

Elmnann DA., Barnes R.B., Rosenfeld R.L. Polycystic ovaiy syndrome as a form of functional ovarian hyperan- drogenism due to dysrégulation of androgen secretion // Endocr. Rev. - 1995. - Vol. 16. - P. 322-353.

Ehrmann DA., SturisJ., Byrne ALAI, et al. Insulin secretory defects in polycystic ovary' syndrome. Relationship to insulin sensitivity and family history of non-insulin-depen- dent diabetes mellitus // J. Clin. Invest. — 1995. — Vol. 96. — P. 520-527.

Ellrott I, Pudel V. (Hrsg). Adipositastherapie. 2. Aufl. — Stuttgart; N.Y.: G. Tliieme; Verlag, 1998.

Frank R. T. The formation of an artificial vagina without operation // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1938. — Vol. 35. -P. 1053-1057.

Frisch R.E., AIcArthur J. IF. Menstrual cycles: fatness as a determinant of minimum weight for height necessary for their maintenance or onset // Science. — 1974. — Vol. 185. — P. 949-951.

Frisch R.E, Revelle R. Height and weight at menarche and a hypothesis of critical body' weights and adolescent events // Ibid. - 1970. - Vol. 169. - P. 397-399.

Geisthovel h., Frorath B., Brabant G. Acarbose reduces elevated testosterone serum concetrations in hyperinsuli- naemic premenopausal women: a pilot study' // Hum. Re- prod. - 1996. - Vol. 11. -P. 2377-2381.

Geisthovel F., Olbrich AL, Frorath B. et al. Obesity and hypertestosteronaemia are independently and synergistically associated with elevated insulin concentrations and dyslip- idaemia in premenopausal women // Ibid. — 1994. — Vol. 9. - P.610-616.

Greulich IF. IF., Pyle S.L. Radiographic atlas of skeletal development of the hand and wrist. — 2nd ed. — Stanford: Stanford University Press, 1959.

Hauffa B.P. Vorzeitige Geschlechtsreife bei Madchen // Padiatrische Gynakologie / Stolecke H„ Terruhn V. (Hrsg). — Berlin; Heidelberg; N.Y.; Lond.; Paris; Tokyo: Springer, 1987. -P. 142-160.

Hauner H, Petruschke T, Russ AL. etal. Effects of tumor necrosis factor alpha (TNF-a) on glucose transport and lipid metabolism in of newly-differentiated human fat cells in cell cultures // Diabetologia. — 1995. — Vol. 38. — P. 764- 771.

Heinz AL. Vaginale Blutung im Kindesalter // TW Gynakologie. - 1992. - Bd 5. - S. 466-472.

Knobil E. The neuroendocrine control of the menstrual cycle // Recent Prog. Honn. Res. - 1980. - Vol. 36. - P. 53- 57.

Lauritzen C Diagnostik und Therapie von Zyklussto- rungen waluend Pubertat und Adoleszenz // Gynakologe. —1983.-Bd 16.-S. 32-47.

Lauritzen C Intersexualitat // Gynakologische Endokri- nologie — Klinik der Frauenheilkunde und Geburtshilfe / Lauritzen C. (Hrsg). — München; Wien; Baltimore: Urban und Schwarzenberg, 1987a. — S. 35—96.

Lauritzen C. Zyklusstorungen im Pubertats- und ju- gendlichem Erwachsenenalter // Padiatrische Gynakologie / Stolecke H., Terruhn V. (Hrsg). — Berlin: Heidelberg: N.Y.: Springer, 1987b. - S. 108-118.

Leiber B. Die gro?en Essstorungen: Anorexia nervosa und Bulimia nervosa // Gyne. — 1986. — Bd 7. — S. 100.

Leyendecker G, Wildt L., Plotz EJ. Die hypothalarnischc Ovarialinsuffizienz // Gy nakologe. — 1981. — Bd 14. — S. 84-103.

Lindholm C, Hagenfeldt K., Ringertz H. Bone mineral content of young female former gymnasts // Acta Paediatr. — 1995. -Vol. 84. -P. 1109-1112.

Loffler G. Stoffwechsel der Lipide // Biochemie und Pathobiochemie / Loffler G., Pertrides P.E. (Hrsg). — Berlin; Heidelberg; N.Y.: Springer, 1996. - S. 425-481.

Alantzoros C.S., Flier J.S., Rogol A.D. A longitudinal assessment of hormonal and physical alterations during normal puberty' in boys. V. Rising leptin levels may signal the onset of puberty' // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol. 8. - P. 1066-1070.

Alar shall J.C., Kelch R.P. Low dose pulsatile gonadotropin-releasing hormone in anorexia nervosa: a model of human pubertal development // Ibid. — 1979. — Vol. 49. — P. 712-718.

Marx К. Zyklusstorungen bei Leistungssportlerinnen. Référât gehalten bei der Fortbildung fur Frauenarzte. — Obergurgl, 1992.

Marx K. Sport — Risiko fur die endokrine Entwicklung von Adoleszentinnen // Die essgestorte Atliletin / Clasing D., Darnrn F., Marx K.. Platen P. (Hrsg). — Koln: Sport undBuch, Strau?-GmbH, 1996. - S. 79-88.

Moltz I. Rationeller Einsatz endokrinologischer und radiologischer Vcrfahrcn bei der Differentialdiagnose von Androgenisierungserscheinungen der Frau // Geburtshilfe Frauenheilkd. - 1982. - Bd 42. - S. 321-326.

Nattiv A., Agostini R, Drinkwater B., Yeager K.K. The female athlete triad. The inter-relatedness of disordered eating, amenorrhea, and osteoporosis // Clin. Sports Med. — 1994. - Vol. 13. -P. 405-418.

Nestler J. Sex honnone-binding globuline: a marker for hyperinsulinemia and/or insulin resistance? // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1993. - Vol. 76. - P. 273-274.

Pelzer V. Die ultrasonographische Beurteilung des inner- en Genitale beim Madchen // Aktuelle Fragen aus der Kinder- und Jugendgynakologie / Pelzer V., Beck L. (Hrsg). — Stuttgart; N.Y.: Tliieme, 1991. - S. 41-50.

Pettersson F., Fries II., Nillius S.J. Epidemiology of secondary amenorrhea. I. Incidence and prevalence rates // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1973. - Vol. 117. -P. 86-88.

Poretskv I.., Piper B. Insulin resistance, hypersecretion of LH, and a dual-defect hypothesis for the pathogenesis of polycy stic ovary syndrome // Obstet. Gynecol. — 1994. — Vol. 84.-P.613-621.

Prader A., Zachmann M. Das adrenogenitale Syndrom // Klinik der Inneren Sekretion / Labhardt A. (Hrsg). — Berlin; Heidelberg; N.Y.: Springer, 1978. - S. 363.

Pudel F, Chôme J., Menden E. et al. Psychosoziale Be- wertung der Emahrung in Familien mil Kindem. Eine Repra- sentativerhebung in der Bundesrepublik Deutschland // Er- nahrangsbericht. - 1984. - S. 103-144.

Reindollar R.H., Byrd J.R., McDonough P.G. Delayed sexual development: a study of 252 patients // Am. J. Obstet. Gynecol. -1981. - Vol. 140. -P. 371-380.

Richter K., Terruhn Г The clinical and surgical anatomy of vaginal aplasia // Morphol. Med. - 1982. - Vol. 2. -P. 81- 97.

Rjosk H.K, Berg !)., von Werder K. Hypcrprolaktinamic // Diagnostik und Therapie in der gynakologischen Praxis. —1984. - Bd 8. - S. 473-484.

Rosenfield R.L. Current concepts of polycystic ovary syndrome // Baillieres Clin. Obstet. Gynaecol. — 1997. — Vol. 11. -P. 307-333.

Schindler A.E. Endokrine und morphologische Verand- emngen wahrend der Pubertat und Adoleszenz // Gynakologe. - 1983. - Bd 16. - S. 2-11.

Schneider H.P.G., Bohnet H.G. Die hyperprolaktina- mische Ovarialinsuffizienz // Ibid. — 1981. — Bd 14. — S. 104-118.

Schwartz M. IF., Seeley R.J. Seminars in medicine of the Beth Israel Deaconess Medical Center. Neurendocrine responses to starvation and weight loss // N. Engl. J. Med. — 1997. - Vol. 336. -P. 1802-1811.

Shearman P.P., Roberts J. The embryology and endocrinology of primary amenorrhea: a study of one hundred and forty patients // Clin. Reprod. Fertil. — 1982. — Vol.I. -P. 117-130.

Stolecke H. Klinische und endokrinologische Merkmale der weiblichen Pubertat // Padiatrische Gynakologie / Stolecke H., Terruhn V. (Hrsg). — Berlin; Heidelberg; N.Y.; Lond.; Paris; Tokyo: Springer, 1987. - S. 83-102.

Takahashi K., Eda F., Abu-Musa A. et al. Transvaginal ultrasound imaging, histopathology and endocrinopathy in patients with polycy stic ovarian sy ndrome // Hum. Re-prod.- 1994. - Vol. 9. -P. 1231-1236.

Tanner J.M. Growth and endocrinology of the adolescent // Endocrine and Genetic Diseases of Childhood / Ed. L. Gardner. — Philadelphia; Lond.: Saunders, 1975.

Tanner J.M., Whitehouse R.H. Clinical longitudinal standards for height, weight, height velocity', weight velocity' and stages of puberty // Arch. Dis. Child. — 1976. — Vol. 51. -P. 170-179.

Theintz G., Buchs B., Rizzoli R. et al. Longitudinal monitoring of bone mass accumulation in healthy adolescents: evidence for a marked reduction after 16 years of age at the levels of lumbar spine and femoral neck in female subjects //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1992. - Vol. 75. - P. 1060- 1065.

Jecchietti G., Ardillo E La sindrome de Rokitansky- Kuster-Hauser. — Roma: Societa éditrice Universe, 1970.

( 'elazquez EM, Mendoza S., Hamer T. et al. Metfonnin therapy' in polycystic ovary' sy ndrome reduces hyperinsulinemia. insuline resistance, hyperandrogenemia and systolic blood pressure while facilitating normal menses and pregnancy' // Metabolism. - 1994. - Vol. 43. - P. 647-654.

Wabitsch M. Ursachen der Adipositas im Kindes- und Jugendalter — ableitbare Konzepte fur Pravention und Therapie // Der Kinderarzt. - 1998. - Bd 29. - S. 558-562.

Warren M.P., Brooks-Gunn J., Homek EH. Scoliosis and fractures in young v ballet dancers: relationship to delayed menarcheal age and secondary' amenorrhea // N. Engl. J. Med. - 1986. - Vol. 314. - P. 1348-1353.

Wild! E, Marshall G., Knobil E. Experimental induction of puberty' in the infantile female rhesus monkey' // Science. - 1980. - Vol. 207. - P. 1373-1377.

Wild! E, Leyendecker G. Die endokrine Kontrolle des menstraellen Zyklus // Gynakologe. — 1981. — Bd 14. — S. 64-83.

WolfA.S., Grimeri AL, Sir-Petemicnm T., Benz R. Leis- tungssport und Zyklusfunktion // Fertilitat. — 1986. — Bd 2. - S. 65-70.

Wolf A.S. Storungen des Zyklus // Gynakologische Endokrinologie — Klinik der Frauenheilkunde und Ge- burtsliilfe / Lauritzen C. (Hrsg). — München; Wien; Baltimore: Urban und Schwarzenberg, 1987.

Wolf Â.S. Adipositas und PCO-Syndrom bei jungen Madchen // Gynakologe. - 1998. - Bd 31. - S. 566-574.

Wolf Â.S. Zyklusstorungen bei jungen Madchen // So- zialpadiatrie. - 1988. - Bd 10. - S. 632-641.

Yen S.S.C. The polycystic ovary' syndrome // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 1980. - Vol. 12. - P. 177-207.