4.1. Половое созревание как переходная фаза
Половое созревание у девочек как переходная фаза от детства к взрослому состоянию представляет собой период жизни, когда развиваются вторичные половые признаки вплоть до полного проявления женского фенотипа, ускоряется рост, появляется способность воспроизводить потомство, происходят глубокие изменения в психике девочки (Grumbach и. Kaplan, 1988).
Все перечисленные изменения являются следствием ослабления тормозящего влияния центральной нервной системы (ЦНС) на гипоталамические структуры, в которых происходит пульсирующая секреция гонадолиберина, обусловливающая в свою очередь пульсирующую секрецию Л Г и ФСГ (Grumbach u. Kaplan, 1990). Усиленная пульсирующая секреция гонадотропина вызывает увеличение концентрации эстрогенов в плазме крови (Apter et al., 1993; Boyar et al., 1974). Начало и течение периода полового созревания (ППC) у девочек зависит от многих факторов, таких, как:
• генетические особенности;
• особенности питания;
• состояние здоровья;
• физическая активность
(Bourguignon et al., 1992а; Marshall u. Tanner, 1986; Tanner u. Eveleth, 1975).
По сравнению со временем наступления менархе, которое характеризует позднюю стадию ППC, за последние 140 лет начало наступления этого периода сместилось с 15 до 11 лет (Largo и. Prader, 1983; Van Wieringen, 1986). За тот же период времени рост взрослых (по данным исследования призывников) увеличился в среднем на 14,5 см. Эту «вековую тенденцию» объясняют более благоприятными условиями жизни, улучшением питания, успешной борьбой с хроническими заболеваниями и эпидемиями. Сравнение результатов исследований роста тела, проведенных недавно и в более ранний период времени, показало, что «вековая тенденция» в последние десятилетия в высших слоях общества замедлилась (Prader, 1986b).
Наблюдения показывают, что усложнение организации общества и технический прогресс приводят к тому, что психическое развитие подростков в отличие от раннего «биологического взросления» протекает медленнее (Michael u. Zumpke, 1990). Поэтому педиатры и гинекологи должны не только хорошо знать особенности ППС и его возможные отклонения, но и уметь оказать действенную консультативную помощь в различных кризисных ситуациях.
4.2. Физиология полового созревания девочек
Ось гипоталамус-гипофиз-яичники в препубертатном периоде
Активация оси гипоталамус—гипофиз—яичники к началу полового созревания у девочек не является «новым» событием. Ее следует рассматривать как переход к более высокому уровню жизнедеятельности. Первая активация этой оси происходит в середине беременности и в период новорожденности. Затем, начиная с 4-летнего возраста до начала полового созревания, следует период гормонального покоя (Grumbach u. Styne, 1998).
В раннем эмбриональном периоде происходит миграция нейросекреторных клеток, продуцирующих гонадолиберин, из области обонятельных плакод в гипоталамус. К 16-й неделе эмбрионального развития устанавливается связь этих клеток с системой капилляров ворот гипофиза (Grumbach и. Kaplan, 1990: Schwanzel-Fukuda et al., 1992). К середине беременности начинается пульсирующая секреция гонадолиберина. За короткое время в передней доле гипофиза увеличивается содержание гонадотропинов. В ответ на секрецию гонадолиберина, вырабатываемого в гипоталамусе, в возрастающих количествах продуцируются оба гонадотропных гормона (Grumbach u. Kaplan, 1990; Kaplan и. Grumbach, 1978). В процессе созревания гипоталамо-гипофизарной системы яичники вначале находятся под влиянием гормонов матери. В экспериментах на животных удалось показать, что к концу беременности секреция гонадотропинов гипофизом эмбриона женского пола вновь снижается. Это по времени совпадает с развитием рецепторов к стероидным гормонам в гипоталамусе и расценивается как проявление отрицательной обратной связи с участием циркулирующих в крови эстрогенов (Gluckman et al., 1983).
В постнатальном периоде у новорожденных девочек после выхода из гормональной среды матери вновь происходит некоторое усиление секреции ЛГ и ФСГ, которая носит пульсирующий характер, и эпизодическое повышение концентрации в плазме крови эстрадиола, наблюдаемое до 12-го месяца жизни. Сразу после второго периода повышенной гипоталамо-гипофизарной активности под влиянием ЦНС вновь происходит унетение нейросекреторных клеток гипоталамуса, достигающее максимума к концу 4-го года жизни.
В период с 4-го года жизни до начала полового созревания гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система характеризуется очень низкой чувствительностью механизма отрицательной обратной связи к низкому у ровню эстрогенов (Forest, 1990: Winter et al., 1975: Winter et al.. 1976). Нейросекреторные клетки гипоталамуса вырабатывают небольшие количества гонадолиберина, выделение которого носит эпизодический характер. Спонтанная секреция ЛГ, ФСГ и эстрадиола минимальная (Beck u. Wuttke. 1980). Таково исходное состояние, с которого начинается 1111С.
Причины высокой чувствительности к низкой концентрации эстрогенов в крови механизма отрицательной обратной связи в препубертатном периоде не установлены. Замечено, что у девочек в возрасте от 4 до 10 лет с агенезией гонад вначале высокий уровень гонадотропинов может незначительно снизиться, несмотря на полное отсутствие стероидных гормонов половых желез, участвующих в механизме обратной связи. Этот факт свидетельствует о том, что существует ингибирующее влияние ЦНС, не зависящее от стероидных гормонов (Conte et al., 1975; Conte et al., 1980). Клинические наблюдения за пациентками с опухолями ЦНС подтверждают гипотезу о существовании в задних ядрах гипоталамуса ингибирующих путей, которые подавляют пульсирующую активность нейросекреторных клеток.
Исследования, проведенные в последнее время с возбуждающими аминокислотами, приписывают имеющимся в гипоталамусе рецепторам глутаминовой и аспарагиновой кислоты роль регуляторов пульсирующей активности гипоталамических нейросекреторных клеток. В экспериментах на приматах показано, что прерывистое введение N-метил-О-аспарагиновой кислоты (NMDA) приводит к преждевременному половому созреванию и полной активации гипоталамо- гипофизарно-яичниковой системы, причем этот эффект блокируется введением антагонистов NMDA-рецепторов (Bourguignon et al., 1992b; Brannu. Mahesh. 1994: Gayu. Plant, 1987).
Помимо возбуждающих аминокислот, на нейросекреторные клетки, продуцирующие гонадолиберин, оказывают влияние окружающие их астроциты. Вырабатываемый астроцитами ТФР-а и так называемый неурегулин влияют на секрецию гонадолиберина опосредованно через рецепторы erbВ-тирозинкиназы. Началу ППС предшествует нарастающая экспрессия этих рецепторов в гипоталамусе (Ma et al., 1999).
Из этих наблюдений видно, что как препубертатный период гормонального покоя, так и начало ППС у девочек контролируются не нейросекреторными ядрами гипоталамуса, а расположенными выше нервными центрами. Клетки астроглии следует рассматривать как часть этих регуляторных центров.
Изменение гормонального фона в период полового созревания
К концу препубертатного периода активность гипоталамо-гифизарно-яичниковой системы изменяется. С одной стороны, уменьшается унетающее влияние ЦНС на нейросекреторные клетки гипоталамуса, продуцирующие гонадолиберин. с другой — снижается чувствительность механизма отрицательной обратной связи к эстрогенам в крови, т.е. те же концентрации эстрогенов уже оказывают менее выраженное ингибирующее действие на выделение гонадотропинов. Эти изменения непосредственно приводят к увеличению количества выделяемого гипоталамусом гинадолиберина, а также к учащению ритма секреции, что в свою очередь вызывает усиление пульсирующей секреции Л Г и ФСГ. Это вначале проявляется в ночное время (Apter et al., 1993). Повышенную чувствительность клеток передней доли гипофиза, вырабатывающих гонадотропины, к гонадолиберину можно установить также по усилению выделения обоих гонадотропных гормонов после введения гонадолиберина (проба с гонадолиберином). Под влиянием усилившейся пульсирующей секреции гонадотропинов происходит существенное увеличение размеров яичников, которые приобретают мелкокистозную структуру (Griffin et al. 1995; Salardi et al.. 1985). Концентрация эстрадиола в плазме возрастает, что приводит к появлению вторичных женских половых признаков. Предпосылкой для овуляции является формирование механизма положительной обратной связи, которое завершается лишь к концу ППС (Kulin et al., 1969: Kulin et al., 1972). Необходимым, но еще не достаточным условием для функционирования механизма положительной обратной связи является наличие яичников, которые способны секретировать значительные количества эстрогенов, а также клеток гипофиза с достаточным запасом гонадотропинов, которые в ответ на повышение уровня эстрогенов в крови могут ответить усилением секреции гонадотропинов. Следует учесть, что в первые 2 года после менархе 55—90% менструальных циклов бывают ановуляторными и лишь к концу 5-го года этот показатель снижается до 20% (Doling, 1963).
Увеличение размеров яичников и изменение их структуры, а также увеличение матки и изменение ее конфигурации по времени совпадают с увеличением концентрации эстрадиола в крови. Нормативные значения концентрации эстрадиола, прогестерона, СССГ и основных андрогенных гормонов в ППС приведены в табл. 4-1.
Функциональное исследование
Судить о начале ППС целесообразнее всего с помощью пробы с гонадолиберином (табл. 4-2). Она дает представление о том, достигла ли гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система степени зрелости, необходимой для ППС. При начавшемся половом созревании, помимо абсолютного увеличения уровня гонадотропинов в ответ на введение гонадолиберина. увеличивается также отношение ЛГ/ФСГ, которое становится больше единицы (Partschet al., 1989; Pescovitz et al., 1988). Концентрация гонадотропинов в крови, как и концентрация эстрадиола, существенно зависит от метода определения; кроме того, на уровень гонадотропинов в крови влияет также доза гонадолиберина. Поэтому приведенные в табл. 4-2 данные следует рассматривать в качестве примера. Каждый педиатр или гинеколог, который занимается нарушениями полового созревания, должен иметь свои нормативные значения уровня этих гормонов, определенные с помощью того или иного метода. Это позволяет избежать неправильной оценки состояния пациенток.
Повышение ночной секреции гонадотропинов может предшествовать появлению положительной пробы с гонадолиберином и должно рассматриваться как наиболее ранний признак начавшегося полового созревания (Apter et al., 1993; Boyar et al. 1974).
Определение суточной концентрации гонадотропинов в диагностике преждевременного полового развития имеет второстепенное значение.
Определение концентрации эстрадиола в одной пробе плазмы крови недостаточно информативно для суждения о начале полового созревания. Большинство имеющихся коммерческих наборов для РИА, которые позволяют определить концентрацию эстрадиола в плазме крови, не предусматривают экстракцию или хроматографическое отделение от других стероидных гормонов, которые могут исказить результат. К тому же многие наборы для РИА при концентрациях эстрадиола, наблюдаемых в пре пубертатном периоде, дают неточные результаты и больше подходят для применения при исследовании репродуктивной системы у взрослых женщин. Кроме того, эпизодический характер высвобождения эстрадиола к началу полового созревания требует определения его концентрации в нескольких пробах крови, взятых в разное время.
Таблица 4-1. Нормальный уровень эстрогенов, прогестерона и стероидных гормонов надпочечников в сыворотке (плазме) крови в ППС (по данным Hauffa (1992) с изменениями)
|
Гормон |
Значения в системе СИ |
Значения в традиционных единицах измерения |
|
Эстрадиол3 |
||
|
1 нед-6 мес |
<26-202 пмоль/л |
<7—55 пг/мл |
|
7-12 мес |
<26-162 пмоль/л |
<7-44 пг/мл |
|
2 года |
<26-88 пмоль/л |
<7-24 пг/мл |
|
2-7 лет |
<26-44 пмоль/л |
<7-12 пг/мл |
|
В1 и старше 7 лет |
<26-73 пмоль/л |
<7-20 пг/мл |
|
В2 |
< 26-129 пмоль/л |
<7-35 пг/мл |
|
ВЗ |
26-220 пмоль/л |
7-60 пг/мл |
|
В4 |
44-341 пмоль/л |
12-93 пг/мл |
|
В5 |
44-918 пмоль/л |
12-250 пг/мл |
|
Взрослые |
62-1065 пмоль/л |
17-290 пг/мл |
|
Эстрон6 |
||
|
1 нед-7 мес |
<26—100 пмоль/л |
<7-27 пг/мл |
|
7-12 мес |
<26-60 пмоль/л |
<7—16 пг/мл |
|
2 года |
<26-52 пмоль/л |
<7—14 пг/мл |
|
2-7 лет |
<26-63 пмоль/л |
<7—17 пг/мл |
|
В 1 и старше 7 лет |
<26- 107 пмоль/л |
<7-29 пг/мл |
|
В2 |
<26-137 пмоль/л |
<7-37 пг/мл |
|
ВЗ |
30-196 пмоль/л |
8-53 пг/мл |
|
В4 |
37-285 пмоль/л |
10-77 пг/мл |
|
В5 |
44-512 пмоль/л |
12-142 пг/мл |
|
Взрослые |
74-673 пмоль/л |
20-182 пг/мл |
|
Прогестерон® Дети |
0.5-4.5 нмоль/л |
0.15-1.4 нг/мл |
|
Андростендион® |
||
|
2-5 лет |
0,1-1,6 нмоль/л |
4-47 нг/дл |
|
6-9 лет |
0,2-2,4 нмоль/л |
7-68 нг/дл |
|
10-11 лет |
1,4-2,1 нмоль/л |
40-60 нг/дл |
|
12-16 лет |
0,4-5,6 нмоль/л |
10-160 нг/дл |
|
Старше 16 лет |
0,6-9,4 нмоль/л |
18-268 нг/дл |
|
Дегидроэпиандростеронд |
||
|
6-<8 лет |
0,4-5,4 нмоль/л |
14-158 нг/дл |
|
8-<10лет |
0,2-7,6 нмоль/л |
8-220 нг/дл |
|
10-<12 лет |
0,7-8,8 нмоль/л |
22-254 нг/дл |
|
12-<14лет |
1,5-18,8 нмоль/л |
46-544 нг/дл |
|
14-<16лет |
1,4-32,2 нмоль/л |
42-931 нг/дл |
|
16-<18лет |
3,1-30,7 нмоль/л |
91-887 нг/дл |
|
18-<21 года |
3,1-41,7 нмоль/л |
91-1195 нг/дл |
|
Тестостерон6 |
||
|
1 нед |
0,3-0,5 нмоль/л |
8,4-15 нг/дл |
|
2-А нед |
0,2-0,4 нмоль/л |
5,4-12 нг/дл |
|
2-3 мес |
0,2-0,5 нмоль/л |
4,4-13 нг/дл |
|
6-12 мес |
0,1-0,2 нмоль/л |
2-7 нг/дл |
|
2-7 лет |
0,1-0,3 нмоль/л |
2-9 нг/дл |
|
8-11 лет |
0,2-0,5 нмоль/л |
5-15 нг/дл |
|
12-13 лет |
0,2-1,0 нмоль/л |
7-30 нг/дл |
|
14 лети старше |
0,6-1,6 нмоль/л |
16-47 нг/дл |
|
В5 |
1,0-1,7 нмоль/л |
30-50 нг/дл |
|
Приведенные значения получены при радиоиммунологическом анализе (РИА) после экстракции и хроматографии; а-д: диапазон; е: 10-90 процентиль |
||
Таблица 4-2. Базальная и стимулированная секреция (через 30 мин после внутривенного введения 60 мкг/кг ЛГ РГ) ЛГ и ФСГ у девочек в разных стадиях полового развитая, которые не болели эндокринными заболеваниями. Концентрация гормонов определена в МЕ /л методом РИА с использованием моноклональных антител (Paitsch et al. 1990). 1А-возраст от 2 до 9 лет ; 1Б - возраст старше 9 лет ; значения концентраций соответствуют медиане
|
Стадия ППС |
Концентрация ЛГ |
Концентрация ФСГ |
||
|
базальная |
через 30 мин после стимуляции |
базальная |
через 30 мин после стимуляции |
|
|
1А |
0,3 (<0,3-0,5) |
2,1 (1,6-5,3) |
1,8(0,5-3,2) |
11,0(6,8-16,2) |
|
1Б |
0,4 (<0,3-2,0) |
3,6(1,6-11,3) |
2,9(1,3-6,6) |
11,2(7,4-15,5) |
|
2 |
0,4 (<0,3-1,2) |
5,5 (3,3-17,4) |
3,6(1,6-7,3) |
10,3 (5,6-16,3) |
|
3 |
1,6 (0,7-4,7) |
17,5(4,4-23,1) |
5,2 (3,9-7,0) |
10,7(8,1-14,8) |
|
4 |
1,3 (1,1-3,7) |
18,1 (4,4-33,2) |
5,5(3,1-8,1) |
10,7(7,3-15,8) |
|
5 |
3,9 (1,1-7,4) |
17,1 (10,4-34,4) |
6,1 (3,3-10,3) |
11,0(7,0-18,0) |
Внешние проявления полового созревания у девочек и их динамика
Половое развитие во всем мире принято оценивать по стадиям, разработанным Таннером (Tanner, 1962). Система Таннера основывается на оценке степени развития молочных желез путем осмотра и пальпации (рис. 4-1, см. также с. 247) и оценке лобкового оволосения с учетом его плотности, характера и границ роста волос (рис. 4-2).
Помимо оценки степени развития молочных желез по Таннеру, следует определить также их диаметр.
Динамика полового развития в норме
Главные события, характеризующие ППС, и средний возраст их появления приведены на рис. 4-3 на основе результатов цюрихского исследования (Prader, 1983).
Рост волос на лобке (пубархе) начинается в среднем в возрасте 10,4 года. У половины девочек он предшествует началу развития молочных желез (телархе, стадия В2 по Таннеру) в среднем на полгода. Оволосение лобка может совпадать с гонадархе, но может наступить также изолированно (преждевременное пубархе) как проявление частичного преждевременного полового развития, опережая наступление ППС на I год или более.
Начало ППС клинически проявляется увеличением околососкового кружка и субареолярным увеличением тела молочной железы, которая вместе с соском начинает возвышаться над поверхностью грудной клетки (стадия В2 по Таннеру).
Менархе свидетельствует о значительных изменениях в организме девочки, происшедших в процессе полового созревания. Менархе следует ожидать в среднем в возрасте 13,4 года. Оно наступает примерно через 2,2 года после начала развития молочных желез (Largo u. Prader. 1983).
Колебания в динамике полового созревания
Колебания в динамике полового созревания, наблюдаемые в норме (Prader, 1986а), показаны на рис. 4-4. У 98% девочек ППС завершается через 5,8 года после его начала.
При оценке динамики полового созревания важно упитывать синхронность стадий полового развития. Наступление 4-й стадии развития молочных желез по Таннеру и отсутствие оволосения на лобке (стадия Р1 по Таннеру) следует считать отклонением от нормы и проявлением эндокринной патологии, например тестикулярной феминизации.
Вопрос о том, является ли выявленное отклонение вариантом нормы или же это проявление заболевания, должен решаться совместно с детским эндокринологом. Особенно часто первым симптомом опухоли ЦНС и гормонально-активной опухоли эндокринных желез бывает раннее появление признаков полового созревания или их запаздывание. Тщательное документирование результатов исследования и их оценка по системе Таннера позволяют своевременно диагностировать эти заболевания.
Рис. 4-1 Стадии полового созревания по Таннеру у девочек (Van Wieringen et al„ 1971). Стадии развития молочных желез В1-В5.
Другие изменения тела, наблюдаемые при половом созревании
Методом выбора при оценке изменений, происходящих во внутренних половых органах с началом ППC, является УЗИ (см. гл. 2). Это неинвазивный метод исследования. Для качественного исследования необходимо оборудование с высокой разрешающей способностью, позволяющее выполнить секторальное сканирование при частоте 3,5—5 мГц или параллельное сканирование при частоте 5 мГц. Полный мочевой пузырь служит ультразвуковым окном для визуализации матки и яичников. При исследовании матки, которая является органом-мишенью для эстрогенных гормонов, обращают внимание на длину, поперечное сечение, объем, соотношение длины тела матки и ее шейки, внутреннюю эхоструктуру, а при исследовании яичников определяют их объем и внутреннюю структуру (табл. 4-3). К УЗИ прибегают обычно в поздних стадиях полового созревания при возникновении в этом особой необходимости, например для диагностики поликистозных яичников при гиперандрогенемической овариальной недостаточности (Bemaschek et el., 1984; Bundscherer u. Deeg, 1988; Griffin et al., 1995; Orsini et al., 1984; Salardi et al., 1985; Salardi et al., 1988).
Таблица 4-3. Нормальные показатели характеризующие матку и яичники, при оценке половою созревания у девочек (Salardi et al., 1985)
|
а) Объем яичников, определенный с помощью УЗИ (SD - среднее квадратичное отклонение) и внутренняя их структура |
||||||
|
Возраст, годы |
Количество пациенток |
Объем яичников, мл |
Кисты яичников диаметром менее 9 мм, % к общему числу обследованных |
Кисты яичников диаметром более 9 мм, % к общему числу обследованных |
||
|
X |
SD |
|||||
|
2 |
5 |
0,75 |
(0,41) |
- |
- |
|
|
3 |
6 |
0,66 |
(0,17) |
- |
- |
|
|
4 |
14 |
0,82 |
(0,36) |
14,3 |
- |
|
|
5 |
4 |
0,86 |
(0,03) |
- |
— |
|
|
6 |
9 |
1Д9 |
(0,36) |
11,1 |
- |
|
|
7 |
8 |
1,26 |
(0,59) |
25,0 |
— |
|
|
8 |
10 |
1,06 |
(0,58) |
20,0 |
- |
|
|
9 |
11 |
1,98 |
(0,76) |
54,5 |
- |
|
|
10 |
12 |
2,22 |
(0,69) |
50,0 |
- - |
|
|
11 |
12 |
2,52 |
(1,30) |
58,3 |
- |
|
|
12-13 |
10 |
3,95 |
(1,70) |
60,0 |
20 |
|
|
б) Объем матки (см ) в зависимости от возраста и полового развития девочки [среднее значение и среднее квадратичное отклонение (в скобках)] |
||||||
|
Возраст, годы |
Препубертатный период |
ППС |
||||
|
2,0-<2,99 |
1,98(1,58) |
|||||
|
3,0-<3,99 |
1,64(0,81) |
|||||
|
4,0-<4,99 |
2,10 (0,57) |
|||||
|
5,0-<5,99 |
2,36 (1,39) |
|||||
|
6,0-<6,99 |
1,80(1,57) |
|||||
|
7,0-<7,99 |
2,32 (1,07) |
|||||
|
8,0-<8,99 |
3,Н (1,69) |
3.19(0.37) |
||||
|
9,0-<9,99 |
3,18 (1,24) |
4,60(1,99) |
||||
|
10,0-< 10,99 |
4,95 (3,00) |
8,39 (3,98) |
||||
|
11,0—< 11,99 |
6,71 (1,72) |
6,66 (3,20) |
||||
|
12,0-< 13,99 |
— |
14,82 (7Ю57) |
||||
|
в) Средние значения и среднее квадратичное отклонение (в скобках) объема матки и яичников в зависимости от стадии полового развития (степень развития молочных желез по Таннеру) |
||||||
|
Стадия полового развития (степень развития молочных желез) |
Объем матки, см3 |
Объем яичников, см3 |
||||
|
В2 |
7,03 (4,04) |
2,45 (1,00) |
||||
|
ВЗ |
8,27 (3,45) |
1,80(0,49) |
||||
|
В4 |
16,92 (7,46) |
4,58(1,40) |
||||
|
В5 |
22,46 |
7,47 |
||||
К другим признакам начавшегося полового созревания относится увеличение больших и малых половых губ. Слизистая оболочка влагалища, которая в препубертатном периоде имеет светло- розовый цвет и характерный блеск, с началом полового созревания темнеет и становится тусклой. Перед наступлением менархе могут появиться бели.
Под влиянием эстрогенов (Attie et al., 1990) вначале, перед самым ППС, происходит временное замедление роста, которое затем сменяется ускорением, достигающим наибольшей степени к возрасту 12,2 года (подростковый скачок роста). Подростковый скачок роста соответствует стадии полового созревания ВЗ, РЗ и наступает примерно за 1,3 года до наступления менархе (Prader, 1983). Потенциал роста после наступления менархе ограничен, рост девочек обычно увеличивается в среднем еще на 8 см. Однако эта величина подвержена значительным колебаниям. Так, если менархе наступает в возрасте 10 лет, то ожидаемый рост тела составляет 10 см, при наступлении менархе в возрасте 14 лет рост тела в последующем увеличивается примерно на 5 см (Roche. 1989). Для наглядности это показано на рис. 4-3. Для подросткового скачка роста необходимы нормальная секреция гормона роста и своевременное повышение секреции эстрогенов. Под влиянием эстрогенов усиливается секреция гормона роста и повышается также концентрация инсулиноподобного фактора роста (ИПФР-1) и белка, связывающего ИПФР-3, в плазме крови (Harris et al, 1985; Luna et al., 1983; Rosenfield et al., 1983). Кроме того, эстрогены оказывают непосредственное влияние на хондробласты и остеобласты метафизов костей (Ohlsson et al., 1993), вызывая окостенение зон роста и тем самым прекращение роста тела в длину (см. рис. 4-4).
Длина тела и основные признаки ППС тесно коррелируют с процессом созревания костной ткани, которое проявляется в окостенении эпифизарных хрящей и закрытии зон роста, о котором судят по рентгеновским снимкам дистальных концов костей предплечья, костей запястья и кисти левой руки. Для определения костного возраста можно воспользоваться атласом Гройлиха и Пайла (Greu- lich u. Pyle, 1959) и Таннера (Tanner et al., 1975). C помощью костного возраста и таблиц Бейли и Пинно (Bayley u. Pinneau) ИЛИ Таннера (Tanner et al., 1975) можно точнее определить ожидаемый рост тела, чем ориентируясь на менархе. При костном возрасте, равном 15 годам, девочки на 99% исчерпывают свой потенциал роста тела.
Рис. 4-3. Половое развитее девочек (Prader, 1983). Средний возраст наступления различных стадий полового созревания и роста костей (данные цюрихского исследования ), MHV - минимальная скорость роста, наблюдаемая перед началом полового созревания; PHV - максимальная скорость роста в период подросткового скачка роста; 99 АН - рост тепа достегает 99% роста тепа взрослого ; В1, В2, Ах 2 - стадии развитая по Таннеру и оволосение подмышечных впадин ; М - менархе
Рис. 4-4. Колебания в динамике полового созревания (средний возраст ± 2 средних квадратичных отклонения), временные различия появлении основных признаков (Prader, 1986 а).
4.3. Преждевременное половое развитие
Преждевременное половое развитие наблюдается при избытке эстрогенных стероидных гормонов, причиной которого могут быть заболевания ЦНС, яичников и других эндокринных желез, а также введение экзогенных гормонов. Основы диагностики преждевременного полового развития приведены в табл. 4-4.
Определение преждевременного полового развития
Половое созревание у девочек начинается с увеличения молочных желез, когда они начинают пальпироваться под околососковым кружком и возвышаются вместе с соском над поверхностью грудной клетки, а также увеличения диаметра околососкового кружка (стадия В2 по Таннеру). По данным первого цюрихского исследования, начальные признаки полового созревания у 99% девочек были отмечены в возрасте от 8 до 14 лет, а наиболее ранний возраст, в котором наступило менархе, составил 10,1 года (Largo u. Prader, 1983).
Исходя из этих данных, под преждевременным половым развитием понимают появление признаков полового созревания, соответствующих стадии В2 и имеющих явную тенденцию к прогрессированию, в возрасте до 8 лет.
Проявления преждевременного полового развития
Под влиянием эстрогенов происходит ускорение роста тела. Наряду с этим ускоряется закрытие эпифизарных зон роста костей и костный возраст опережает хронологический. Однако параллелизм между этим процессом и ускорением роста тела отсутствует. Если девочкам с преждевременным половым развитием не проводится необходимая в таких случаях терапия, рост тела у них после взросления, как правило, оказывается ниже 3-й процентили (рис. 4-5) и составляет в среднем 151—155 см. Этот рост часто достигается уже в возрасте 11—13 лет (Helge, 1973).
Таблица 44. Основы диагностики преждевременного полового развитая
Семейный анамнезОтмечались ли раннее половое созревание или эндокринные расстройства у других членов семьи? Какой рост у родителей? Какой расчетный рост тела пациентки? Как протекал период полового развития у родителей? В каком возрасте наступило менархе у матери?- Анамнез жизниСоставление кривой роста на основании результатов всех измерений, выполненных при посещении врача. В каком возрасте отмечено увеличение молочных желез, оволосение лобка, подростковый скачок роста, наступление менархе? Получала ли пациентка гормональные препараты, в том числе эстрогенные или андрогенные для местного применения, наблюдаются ли у нее головные боли, ухудшение зрения?- Физикальное исследованиеРост и масса тела: стадия развития по Таннеру: вирилизация: появление выделений из сосков: состояние входа во влагалище, признаки эстрогенизации, бели: состояние кожи (фибромы пятна цвета кофе с молоком, «белые пятна»): исследование живота и ректальное исследование (размер матки, опухоли малого таза); неврологический статус- Лабораторное исследование Тиреотропный гормон (ТТГ), свободный тироксин ЛГ. ФСГ. эстрадиол, проба с гонадолиберином. При вирилизации: тестостерон, ДГЭАС, 17- гидроксипрогестерои 11 -дезоксикортизол- Визуализирующие исследованияРентгенография левой руки для определения костного возраста и прогнозирования дальнейшего роста тела: МРТ головы, особенно области гипоталамуса и турецкого седла без контрастирования и с введением контрастного вещества; УЗИ надпочечников и малого таза (определение размера матки, формы и размеров яичников, их внутренней структуры, наличия в них опухоли и кист)- Прочие исследованияОсмотр офтальмолога (исследование глазного дна и полей зрения)При необходимости - ЭЭГ
Преждевременное половое развитие имеет значительные психосоциальные последствия. Девочки с признаками раннего полового созревания выглядят старше своего возраста, и это часто оказывается чрезмерной нагрузкой для их интеллекта и эмоциональной сферы. Они ищут подруг среди девочек, которые соответствуют им по своему физическому развитию, и при этом не имеют их социального опыта. Позднее они сталкиваются с другой проблемой. Если в начальных классах они всегда были крупнее своих сверстниц, то, став взрослее, они вдруг оказываются низкорослыми в группе (Money u. Clopper, 1974; Mouridsen и. Larsen, 1972; Sonis et al., 1985).
Истинное и ложное преждевременное половое развитие
Под истинным преждевременным половым развитием (pubertas ргаесох) следует понимать особую его форму, которая обусловлена преждевременной активацией гипоталамического осциллятора и тем самым всей оси гипоталамус- гипофиз—яичники (Boyar et al, 1974 ; Gram- bach u. Kaplan, 1988 ; Grambachu. Kaplan, 1990).
Она является наиболее частой формой преждевременного полового развития и отвечает следующим эндокринологическим критериям (Grambach и. Kaplan, 1988):
• увеличение секреции ЛГ при пробе с гонадолиберином, характерное для ППС;
• пульсирующая секреция ЛГ с амплитудой и частотой, характерной для ППС, не только во время ночного сна, но и в течение суток;
• концентрация эстрадиола при многократном исследовании крови, соответствующая наблюдаемой в ППС:
• возможность устранения этих изменений при применении агонистов гонадолиберина. Процесс созревания при истинном преждевременном половом развитии протекает по изосексуальному типу и проявляется женским фенотипом.
В отличие от истинного преждевременного полового развития, которое наступает вследствие преждевременной активации нейроэндокринной оси, причиной ложного преждевременного полового развития являются гормональноактивные опухоли, продуцирующие стероидные гормоны, и экзогенное введение эстрогенов.
Ложное преждевременное половое развитие происходит по изо- и гетеросексуальному типу. Оно, как правило, протекает быстро.
Истинное преждевременное половое развитие отличается от ложного также по половому составу пациентов (Kelch, 1985):
• при pubertas рrаесох преобладающий пол женский (85%);
• при pseudopubertas рrаесох примерно 50% пациентов юноши.
Этиология и патогенез истинного преждевременного полового развития
Конституциональная форма истинною преждевременного полового развития как вариант нормы
По данным статистических исследований, начало ППС у 0,6% девочек выходит за возрастные границы, соответствующие 2,5 SD (среднее квадратичное отклонение от среднего значения для популяции). В большинстве случаев клинические проявления такого раннего полового развития бывают нерезко выражены и появляются обычно в 8-летнем возрасте. Часто при выяснении анамнеза оказывается, что раннее половое развитие наблюдалось и у других представителей женского пола в семье. Какие-либо патологические признаки у девочек в таких случаях отсутствуют, и лечение обычно не требуется.
Идиопатическое истинное преждевременное половое развитие
У 70% девочек с истинным преждевременным половым развитием при всестороннем обследовании, в том числе эндокринологическом и инструментальном с применением визуализирующих методов исследования, включая МРТ, установить причину преждевременной активации аркуатного осциллятора, секретирующего гонадолиберин, не удается (Cistemino et al., 2000). В таких случаях говорят об идиопатическом истинном преждевременном половом развитии.
Истинное преждевременное половое развитие при опухолях ЦНС
К опухолям ЦНС, которые могут стать причиной истинного преждевременного полового развития, относятся:
• астроцитома;
• глиома зрительного нерва;
• эпендимома;
• опухоли шишковидного тела;
• краниофарингиома (встречается редко). Особое положение занимают гамартомы гипоталамуса. Они представляют собой скопление нейронов, продуцирующих гонадолиберин, которые не поддаются ингибирующему влиянию ЦНС. Гамартомы гипоталамуса следует рассматривать как эктопические гонадолиберинсекретирующие осцилляторы (Mahachoklertwattana et al., 1993). В единичных случаях гамартомы гипоталамуса состоят из клеток астроглии, которые продуцируют исключительно ТФР-а (Jung et al., 1999). Это подтверждает роль элементов астроглии как локальных регуляторов пульсирующей секреции гонадолиберина. При визуализирующих методах исследования гамартомы имеют вид стебельчатого образования, локализующегося в области серого бура или дна III желудочка мозга между сосочковыми телами.
Истинное преждевременное половое развитие при неопухолевых заболеваниях ЦНС
Истинное преждевременное половое развитие может быть также следствием неопухолевых заболеваний ЦНС, таких, как:
• воспалительные заболевания (энцефалит, милиарный туберкулез, менингоэнцефалит);
• факоматозы (туберозный склероз, синдром Стерджа—Вебера);
• пороки развития (краниостеноз, гидроцефалия, микроцефалия, арахноидальные кисты);
• болезни накопления (например, болезнь Тея— Сакса);
• травмы и облучение ЦНС.
Примерно в двух третях случаев обнаруживают поражение задних отделов гипоталамуса. Считают, что в этой зоне расположены проводящие пути или нервные центры, оказывающие в норме ингибирующее влияние на пульсирующую секрецию гонадолиберина.
Преждевременное половое развитие при запоздалом лечении вирилизирующей формы адренотенитального синдрома (АГС) или после длительного поступления в организм половых гормонов
К преждевременному биологическому созреванию оси гипоталамус—гипофиз—яичники приводят:
• недостаточность 21-гидроксилазы при отсутствии лечения;
• недостаточность 11 -гидроксилазы при отсутствии лечения;
• чрезмерная продукция эстрогенных или андрогенных стероидов в раннем возрасте или поступление этих гормонов извне.
При этих состояниях происходит слишком раннее окостенение эпифизарных зон роста костей. Если в результате лечения заболевания, явившегося причиной преждевременного полового развития (например, подавление секреции андрогенов надпочечниками назначением глюкокортикоидов при недостаточности 21-гидроксилазы), удается снизить повышенный уровень андрогенов или эстрогенов в крови, можно добиться преждевременного восстановления секреторной активности аркуатного осциллятора (Kaplan и. Grumbach, 1990).
Истинное преждевременное половое развитие у детей, прибывающих из стран третьего мира
Причины более частого наступления преждевременного полового развития у девочек, прибывающих из стран третьего мира, не ясны, но, по- видимому, связаны с более благоприятными психосоциальными условиями и условиями питания в странах, куда они прибывают (Proos, 1993; Tuvemo et al., 1990; Virdis et al., 1998).
Этиология и патогенез ложного преждевременного полового развития
Примерно в 2,6% случаев причиной преждевременного полового развития у девочек бывают эстрогенпродуцирующие опухоли яичников (Сrоnen и. Nagaraj, 1988; Cronje et al., 1998; Dewhurst, 1981; Ehren et al., 1984; Roth et al.. 1991). К ним относятся:
• гранулезоклеточные опухоли;
• текаклеточные опухоли;
• гранулезотекаклеточные опухоли;
• тератомы с элементами хорионкарииномы. которые секретируют эстрогены;
• лютеомы.
В качестве причины преждевременного полового развития описаны также доброкачественные изолированные фолликулярные кисты яичников (Lyon et al., 1985). Эстрогснпродуцирующис опухоли надпочечников наблюдаются очень редко (Bhettav u. Bonnici, 1977; Comité et al., 1984; Drop ét al., 1981).
Синдром Маккуна-Олбрайта
Симптоматика
Для классической формы синдрома Маккуна- Олбрайта (рис. 4-6) характерна триада симптомов:
• пятна цвета кофе с молоком на коже;
• изосексуальное преждевременное половое созревание с эпизодическим развитием овариальных кист;
• фиброзный остит.
На долю синдрома Маккуна-Олбрайта приходится примерно 5% всех случаев преждевременного полового развития у девочек (Benedict, 1962; Rieth et al., 1984).
Причины
Результаты эндокринологического исследования пациенток (угнетение секреции гонадотропинов, которая не усиливается при введении гонадолиберина) и отсутствие терапевтического эффекта при назначении агонистов гонадолиберина в большинстве случаев (Feuilan et al., 1986; Foster et al., 1984) указывают на то, что клинические проявления синдрома не зависят от гонадотропинов. Эти факты и довольно часто наблюдающуюся повышенную активность других эндокринных желез при синдроме Маккуна—Олбрайта (гипертиреоз, гиперпаратиреоз, аденома гипофиза, гиперкортизолизм) объясняют активирующими мутациями гена, кодирующего а-субъединицу G-белка (Weinstein et al., 1991). На рис. 4-7 схематически показан механизм нарушений, вызываемых этими мутациями.
Ложное преждевременное половое развитие при тяжелом первичном гипотиреозе (синдром Гоумбаха-Ван-Вика)
Симптоматика
В основе этой формы ложного преждевременного полового развития лежит нелеченый первичный гипотиреоз. Унетение обмена веществ, характерное для гипотиреоза, препятствует ускорению роста тела. Иногда отмечается усиление секреции пролактина, которое при достаточно высоком уровне эстрадиола вызывает галакторею.
Причины
Ван-Вик и Грумбах (Van Wyk u. Grumbach. I960) возникновение этого синдрома объяснили перекрестным гормональным влиянием на механизм отрицательной обратной связи, которое приводит к тому, что хронический гипотиреоз вызывает не только увеличение секреции ТТГ, но и гонадотропных гормонов и пролактина. Такое объяснение подтверждается тем, что клинические проявления исчезают в течение нескольких недель после начала заместительной терапии тироксином.
Ложное преждевременное половое развитие, вызванное экзогенными эстрогенными гормонами
Эстрогенные гормоны, как естественные, так и синтетические, могут поступать в организм с пищей (неправильное применение ветеринарных препаратов, кормовые добавки), а также при приеме или наружном применении эстрогенных препаратов (Béas et al., 1969; Hertz, 1958; Saenz de Rodrigues et al., 1985).
Исключения
В отличие от юношей у девочек опухоли, продуцирующие хорионический гормон (ХГ). не вызывают преждевременного полового развития. Для выработки овариальных гормонов необходимо одновременное воздействие ЛГ и ФСГ (Sklar et al., 1981). Неполную форму преждевременного полового развития у девочек, обусловленную гипе- рандрогенией, не относят к ложному преждевременному развитию по женскому типу (Stolecke, 1997).
Диагностика и дифференциальная диагностика преждевременного полового развития
Анамнез и физикальное исследование
После выяснения возраста, в котором был отмечен подростковый скачок у отца девочки и наступление менархе у ее матери, следуют уточнить, не было ли у других членов семьи преждевременного полового развития. Следуют также спросить родителей, нет ли у них дома эстрогенных препаратов и не мог ли ребенок принимать их. Необходимо собрать все соматографические данные девочки и построить кривую ее роста, что позволит представить имевший место у нее скачок роста и оценить темпы преждевременного полового созревания. Половое развитие девочки оценивают по Таннеру. Состояние слизистой оболочки при осмотре позволяет судить о влиянии эстрогенов. Следуют обратить внимание, нет ли выделений из сосков, а также пятен цвета кофе с молоком (синдром Мак куна—Олбрайта, нейрофиброматоз), а также «белых пятен» (туберозный склероз) на коже. Обследование девочки обязательно должно включать оценку неврологического статуса.
Лабораторное исследование эндокринной системы
Базальные концентрации гормонов у девочки с преждевременным половым развитием обычно соответствуют норме, так как уровень гонадотропинов и эстрогенов в плазме подвержен значительным колебаниям, а в начальных стадиях полового созревания часто «перекрывается» с их уровнем в пре пубертатном периоде. При выявлении клинических признаков гипотиреоза и галактореи следует определить также концентрацию пролактина, ТТГ, свободного тироксина. Если причиной преждевременного полового созревания бывает тератома или опухоль коркового вещества надпочечников, то может оказаться повышенной концентрация ДГЭАС, дезоксикортикостерона, 17- гидроксипрогестерона, андростендиона и тестостерона (Dorr et al., 1987). Если есть признаки вирилизации, помимо концентрации а1-ФП и (3- ХГ в плазме крови, определяют также содержание стероидных гормонов в суточной моче методом газовой хроматографии. Спинно-мозговую жидкость исследуют на наличие опухолевых клеток.
Решающее значение в дифференциальной диагностике истинного и ложного преждевременного полового развития имеет проба с гонадолиберином (см. табл. 4-2, с. 91). Для ложного преждевременного полового развития характерно отсутствие повышения уровня гонадотропина после введения гонадолиберина. При определении суточной секреции гонадотропинов и эстрадиола иногда отмечается усиление секреции этих гормонов в ночное время, что наблюдается также при нормальном течении ППС.
Визуализирующие и другие методы исследования
На первом месте по значению стоит рентгенография левой кисти с захватом дистальных эпифизов локтевой и лучевой костей, выполняемая для определения биологического возраста (Greu- lichu. Pyle, 1959).
Если при пробе с гонадолиберином отмечается повышение концентрации ЛГ в плазме, а отношение ЛГ/ФСГ превышает единицу, как в ППС, показана МРТ гипоталамо-гипофизарной области с высоким разрешением и малым шагом сканирования. Симптомы преждевременного полового развития могут оказаться единственным клиническим проявлением опухоли головного мозга.
УЗИ надпочечников и органов малого таза при полном мочевом пузыре также относится к основным методам диагностики. С одной стороны, оно позволяет выявить опухоль надпочечников или яичников, с другой — определить форму и размер матки, объем и внутреннюю структуру яичников. Основываясь на этих данных, можно судить о степени изменений, связанных с преждевременным половым развитием, уточнить его причину, а также оценить эффективность терапии (см. с. 47). Так, например, матка, увеличенная до размеров, характерных для преждевременного полового развития, в сочетании с инфантильными яичниками наблюдается после приема эстрогенов или при феминизирующих опухолях яичников (Rieth et al., 1984; Shawker et al., 1984).
Выявление при УЗИ кистозно-солидной опухоли малого таза у девочки с ложным преждевременным половым развитием требует проведения лапароскопии с выполнением биопсии для исключения злокачественного характера опухоли.
В завершение обследования назначают консультацию офтальмолога (исследование глазного дна и полей зрения) и при необходимости — ЭЭГ.
При изолированном преждевременном наступлении менархе следует выполнить кольпоскопию для исключения опухоли, например рабдомиосаркомы влагалища.
Дифференциальная диагностика неполного преждевременного полового развития
О преждевременном телархе говорят в тех случаях, когда пальпируется ткань молочной железы, ограниченная областью осолососкового кружка (стадия В2 по Таннеру), при отсутствии других признаков полового созревания, таких, как ускоренный рост тела до 8-летнего возраста и окостенение зон роста костей.
Концентрация гонадотропинов и эстрадиола в сыворотке крови нормальная и соответствует хронологическому возрасту, результат пробы с гонадолиберином характерен для препубертатного периода, отношение ЛГ/ФСГ меньше единицы.
При преждевременном пубархе происходит изолированное оволосение лобка, иногда в сочетании с оволосением подмышечных впадин, друтие признаки полового созревания при этом отсутствуют, костный возраст не опережает хронологический, не наблюдается быстрого роста тела, а также вирилизации до 8-летнего возраста.
Преждевременное пубархе обычно бывает обусловлено преждевременным адренархе, т.е. преждевременным чрезмерным развитием сетчатой зоны надпочечников (Parker, 1991). При этом отмечается умеренное повышение по сравнению с возрастной нормой концентрации дегидроэпи- андростерона (ДГЭА) и ДГЭАС, которую тем не менее с учетом небольшого опережения костного возраста следует считать нормальной. При выраженном повышении концентрации ДГЭА или ДГЭАС, а также друтих стероидных гормонов надпочечников следует исключить ферментную недостаточность коркового вещества надпочечников с поздним началом или опухоль надпочечников. Для этого прибегают к определению концентрации предшественников кортизола после стимуляции адренокортикотропным гормоном (АКТГ) (исключение нерезко выраженной недостаточности 21-гидроксилазы. 11-гидроксилазы и Зр-гидроксистероиддегидрогеназы), а также концентрации андрогенов в моче методом газовой хроматографии. При недостаточной информативности УЗИ выполняют МРТ надпочечников с контрастированием или без него.
Преждевременное телархе и преждевременное адренархе диагностируют методом исключения. При этих состояниях лечение, как правило, не требуется. Важно знать, что они могуч оказаться первым проявлением медленно протекающего преждевременного полового созревания. Поэтому таких пациенток следует регулярно обследовать, вначале каждые 3 мес, в дальнейшем каждые 6 мес.
Изолированное преждевременное менархе наблюдается редко и требует исключения опухоли влагалища (Murram et al., 1983; Yanovski et al., 1992).
Лечение при преждевременном половом развитии
Лечение при преждевременном половом развитии позволяет:
• в более ранние сроки выявить внутричерепные поражения с прогредиентным течением и злокачественные опухоли другой локализации, а также нарушения обмена веществ и своевременно начать лечение;
• прервать начавшееся преждевременное половое развитие до достижения необходимого для этого возраста;
• добиться обратного развития симптомов преждевременного полового развития;
• замедляя быстрый рост костей, добиться нормального роста тела у девочки;
• предупредить эмоциональные и психические расстройства у пациентки и устранить тревогу и страхи у родителей;
• уменьшить риск сексуальных посягательств на девочку и предупредить возможность ранних половых контактов;
• предупредить беременность в детском возрасте;
• сохранить возможность наступления беременности в более поздние сроки;
• уменьшить риск рака молочной железы, связанный с ранним наступлением менархе (Grumbach, 1985).
Лечение истинного преждевременного полового развития
Хирургическое лечение
В большинстве случаев у детей с истинным преждевременным половым развитием, обусловленным гидроцефалией, арахноидальными кистами или опухолями ЦНС, лечение (дренирование спинно-мозговой жидкости, удаление опухоли или кисты) не устраняет его симптомов. У многих пациенток опухоли задних отделов гипоталамуса представляют собой герминомы и чрезвычайно чувствительны к облучению. Поэтому при герминомах хирургическое вмешательство не требуется. Однако и при лучевой терапии обратное развитие опухоли не всегда приводит к клиническому улучшению.
При гамартомах гипоталамуса после полного удаления опухоли регрессия симптомов преждевременного полового развития происходит лишь иногда (Albright u. Lee, 1973: Regis et al., 2000: Rosenfeld et al., 2001; Zaartreh et al., 2000). Хороший эффект при гамартоме гипоталамуса дают агонисты гонадолиберина; хирургическое вмешательство часто связано с серьезными осложнениями и должно выполняться в исключительных случаях.
Медикаментозная терапия
Поскольку при идиопатическом преждевременном половом развитии часто наблюдается самоизлечение и прогноз обычно благоприятный, показания к медикаментозной терапии должны быть сужены, учитывая возможность побочных эффектов. Согласно Каплану и Грумбаху (1990), показаниями к ней являются:
• наступление менархе и повторные маточные кровотечения до 7-летнего возраста;
• быстрое прогрессирование симптомов полового созревания и опережение костного возраста, а также ускорение роста тела при наблюдении за девочкой в течение 6—12 мес после установления диагноза. Медикаментозную терапию следует проводить в тесном сотрудничестве с детским эндокринологом. В настоящее время назначают почти исключительно агонисты гонадолиберина. В отдельных случаях прибегают к гестагенным препаратам с андрогенной активностью. Далее приводятся сведения об этих двух группах препаратов
Ципротерона ацетат
Несмотря на многолетний опыт применения ципротерона ацетата, синтетического производного 17-гидроксипрогестерона, обладающего антиандрогенной, прогестагенной и антигонадотропной активностью, его назначают лишь в некоторых случаях (предотвращение преждевременных маточных кровотечений), учитывая слабое влияние на симптомы преждевременного полового развития.
Механизм действия. Ципротерона ацетат при приеме внутрь в дозе 70—150 мг/м2/сут уменьшает клинические проявления гиперэстрогении.
Клинический эффект. Ципротерона ацетат у большинства пациенток замедляет или прекращает дальнейшее прогрессирование симптомов преждевременного полового развития. Менструальные кровотечения почти всегда прекращаются. Надежды на нормализацию или улучшение клинической картины, возлагавшиеся на применение ципротерона ацетата, не оправдались. Так, если у нелеченых пациенток с преждевременным половым развитием по завершении ППС рост тела достигает 88,7—91,7% окончательного роста, то в группе, получавшей ципротерона ацетат, рост тела составляет 90—93% конечного роста. Ципротерона ацетат позволяет в большинстве случаев лишь задержать опережение костного возраста, обусловленное заболеванием (Cistemino et al., 1992; Kato et al., 1993; Kauli et al., 1997; Schoevaart et al. 1990; Sorgo et al., 1993).
Побочные эффекты. Оказывая глюкокортикоидное действие, ципротерона ацетат приводит к подавлению секреции гормонов корковым веществом надпочечников, что ограничивает способность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы реагировать на стресс.
Синтетические агонисты гонадолиберина
Наиболее эффективными препаратами, подавляющими секрецию гонадотропинов и половых стероидов, являются синтетические агонисты гонадолиберина. Сведения о применявшихся до настоящего времени препаратах приведены в табл. 4-5. В Германии в настоящее время допущен к применению только лейпрорелин. Им пользуются в детских эндокринологических центрах.
Механизм действия. Агонисты гонадолиберина по силе действия в несколько раз превосходят нативный гонадолиберин. После длительного периода стимуляции, в течение которого отмечается усиленная секреция гонадотропинов и половых стероидов, клетки передней доли гипофиза теряют чувствительность к агонистам гонадолиберина. Вначале это происходит вследствие уменьшения количества рецепторов на поверхности клеток, в дальнейшем — разобщения внутриклеточной сигнальной системы от рецепторов (Hazum u. Conn, 1988; Hucke u. Conn, 1988). После нескольких введений агонистов гонадолиберина прекращается пульсирующая секреция гонадотропинов. В яичниках секреция эстрогенов снижается до уровня, наблюдаемого в препубертатном периоде. Описанные изменения носят обратимый характер.
Клинический эффект. Применение синтетических агонистов гонадолиберина в течение 2—6 нед приводит к снижению повышенной концентрации половых стероидов до уровня, характерного для препубертатного периода. В течение этих нескольких недель у девочек прекращаются маточные кровотечения, вызванные эстрогенами. Объем яичников и матки уменьшается. Могут появиться приливы, как перед менопаузой. Уменьшаются размеры молочных желез. У всех девочек, у которых наступило менархе, прекращаются менструации. Нормализуется процесс окостенения зон роста (Styne et al., 1985). У некоторых пациенток, получающих лечение, при достаточном росте тела опережение костного возраста не отмечается.
Чем ближе к началу ППС (а также после его наступления), тем труднее добиться подавления связанной с ним усиленной секреции гонадотропинов. При продолжении супрессии к началу хронологического ППС рост тела может значительно замедлиться. Именно к этому времени можно рассмотреть вопрос о прекращении терапии.
С началом лечения прогноз относительно достижения достаточного роста тела улучшается и после лечения остается благоприятным, так как окончательный рост тела не достигается (Arrigo et al., 1999; Bertelloni et al., 1998; Oerter et al., 1991). У пациенток, y которых симптомы преждевременного полового развития появляются до 6 лет и быстро прогрессируют, лечение особенно эффективно и позволяет добиться увеличения конечного роста тела на 12 см по сравнению с нелечеными пациентками. В среднем достигаемый у них рост тела превышает прогнозируемый в начале лечения на 3,4—7,4 см (Antoniazzi et al., 1994; Paul et al., 1995). Лечение, начатое в возрасте от 6 до 8 лет у пациенток с умеренным темпом прогрессирования симптомов преждевременного полового созревания, такого эффекта на окончательный рост тела не оказывает (Carel et al., 1999; Heger et al., 1999; Кlеllеrи. Kelch, 1994; Oostdijk et al., 1996).
Лечение. В Германии в настоящее время применяется лишь один препарат лейпрорелина пролонгированного действия для внутримышечного и подкожного введения. Он представляет собой микрокапсулированный препарат замедленного высвобождения. Веществом-носителем является лактидкогликолидполимер, который рассасывается подобно хирургическому шовному материалу (Tanaka et al., 1993).
Оптимальные сроки прекращения терапии синтетическими агонистами гонадолиберина пока не установлены. До настоящего времени терапию прекращали, когда стадия полового развития и костный возраст девочки начинали соответствовать этим показателям у девочек того же возраста с нормальным развитием. После завершения терапии у большинства девочек происходит быстрый рост и реализуется остающийся потенциал физического развития (Chaussain et al., 1993). При слишком позднем прекращении терапии может произойти разрежение костной ткани (Saggese et al., 1993). Имеются данные о том, что эффект от продолжения терапии агонистами гонадолиберина на окончательный рост тела после окостенения зон роста костей (12—12,5 года) не только слабо выражен, но и может оказаться неблагоприятным.
Лечение ложного преждевременного полового развития
Лечение при ложном преждевременном половом развитии должно быть направлено на устранение его причины. При злокачественных гормонально-активных опухолях яичников обычно выполняют двустороннюю сальпинго- и овариэктомию, иногда в сочетании с гистерэктомией. При герминогенных опухолях дополнительно проводят лучевую и химиотерапию в тесном сотрудничестве с детским онкологом.
Доброкачественные кисты яичников, которые при наблюдении за пациенткой в течение определенного времени не подвергаются обратному развитию, подлежат удалению, если вызывают ускорение роста тела и раннее окостенение зон роста костей. Операция по удалению кисты яичника должна быть органосохраняющей.
Лечение эстрогенпродуцирующих опухолей надпочечников оперативное.
Для подавления автономной секреции эстрогенов, не зависящей от концентрации гонадотропинов, при синдроме Маккуна—Олбрайта назначают длительную терапию тестолактоном (ингибитор ароматазы) в дозе 10—40 мг/кг/сут внутрь (Feuillan et al., 1986; Feuillan et al., 1993; Hauffa et al., 1987).
Избыточную секрецию гонадотропинов и галакторею при синдроме Грумбаха—Ван-Вика удается подавить заместительной терапией гипотиреоза.
Таблица 4-5. Синтетические агонисты гонадолиберина, применявшиеся при лечении преждевременного полового развития
|
Название |
Изг |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
8 |
9 |
10 |
Сила |
Доза и |
|
|
pGlu |
His |
Trp |
Ser |
Tyr |
Gly |
Leu |
Arg |
Pro |
Gjj |
nh2 |
||||
|
Дислорелин |
Salk Institute La Jolla, |
-D-Trp |
Net |
144 (84-198) |
4-8 мкг/кг/сут подкожно или внутримышечно |
|||||||||
|
D-Trp6- гонадоли- берин Трипторе- лин (с мик- рокапсу лированным лактидког- ликолид D-Trp6- гонадоли- берином) |
Tulane univ., New Orleans Ferring Deutschla nd |
-DTrp |
nh2 |
36 (26-56) |
20-40 мкг/кг/сут подкожно 75 мкг/кг внутримышечно каждые 4 нед |
|||||||||
|
Бусерелин |
Hoechst Deutsch land |
-D-Ser (ffiu) |
Net |
20 |
10-30 мкг/кг/сут подкожно 1200-1800 мкг/сут |
|||||||||
|
Нафарелин |
Syntex Palo Alto. USA |
-D-Nal (2) |
150-200 |
4 мкг/кг/сут подкожно 800- 1600 мкг/сут ин- |
||||||||||
|
Лейпролид |
Takeda Deutschlan |
-D-Leu |
Net |
20 |
30-50 мкг/кг подкожно |
|||||||||
|
Гистрелин |
— |
-D-His (Bzt) |
Net |
150 |
8-10 мкг/кг/сут подкожно |
|||||||||
Если при экзогенной гиперэстрогении удается установить и устранить источник поступления эстрогенов или прекратить их введение, симптомы преждевременного полового развития подвергаются обратному развитию.
4.4. Задержка полового развития
О задержке полового развития (ЗПР) говорят в тех случаях, когда (Prader, 1983; Prader, 1986а):
• у девочки по достижении 14 лет еще отсутствуют признаки полового созревания и начало его приходится на период, диапазон которого превышает 2,5 среднего квадратичного отклонения от среднего возраста, при котором в норме начинается половое созревание:
• развитие появившихся признаков полового созревания приостанавливается более чем на 18 мес;
• период времени от начала увеличения размеров молочных желез (стадия В2 по Таннеру) до наступления менархе превышает 5 лет. Как уже было отмечено, запаздывание полового созревания трудно отличить от стойкого гипогонадизма. При дифференциальной диагностике гипогонадизма важно установить, является ли ЗПР следствием гипергонадотропного гипо гонадизма, обусловленного патологией яичников, или она вызвана гипогонадотропным гипогонадизмом, обусловленным патологией ЦНС. При гипогонадотропном гипогонадизме отмечается низкая концентрация эстрадиола и гонадотропинов, характерная для препубертатного периода. Эти лабораторные признаки, однако, неотличимы от наблюдаемых при конституциональной форме ЗПР.
Причины задержки полового развития
Причины и механизмы ЗПР (pubertas tarda) приведены в табл. 4-6.
Конституциональная форма задержки полового развития
Конституциональная форма ЗПР представляет собой задержку роста и полового созревания у практически здоровой девочки, у которой длина тела и вторичные половые признаки отстают от хронологического возраста, но при этом соответствуют отстающему костному возрасту.
Симптоматика
У девочек с конституциональной формой ЗПР требуются больше времени для достижения генетически детерминированного роста тела. Процесс роста задерживается до 19 лет и старше. Окончательный рост у них соответствует нижней трети нормального диапазона. По сравнению со сверстницами отмечается задержка появления вторичных половых признаков и менее выраженный подростковый скачок роста, который происходит лишь в возрасте от 14 до 18 лет. Возраст, в котором большинство девочек обращаются к врачу в связи с замедленным ростом и отставанием физического развития, приходится на 11 —14 лет.
Диагностика
Важным критерием диагностики конституциональной формы ЗПР является синхронность между процессом созревания костной ткани (костный возраст), ростом тела, подростковым скачком роста и стадией полового созревания. Физическое развитие замедляется равномерно. У 80% пациенток по крайней мере у одного из близких родственников отмечалось аналогичное по времени отставание физического развития. Отставание костного возраста от хронологического нивелируются после начала полового созревания. Если наносить длину тела, соответствующую отстающему костному возрасту, на кривую роста, то она придется на нормальную область кривой. Отставание костного возраста относительно хронологического выравнивается после начала полового созревания.
Симптомы полового созревания, когда они, наконец, появляются, соответствуют не хронологическому возрасту, а костному. После начала полового созревания у девочек с конституциональной формой ЗПР показатели физического развития следуют измерять в динамике. Важно после исключения других форм отсутствия или задержки полового созревания продолжить наблюдение за пациентками до завершения пубертатного периода и достижения взрослого женского фенотипа (Prader, 1986а; Stolecke, 1997).
Таблица 4-6. Причины и механизмы задержки полового развития
1.Конституциональная форма ЗРП (вариант нормы. Характеризующийся замедленным темпом роста тела и появления вторичных половых признаков)11. Гипогонадотропный гипогонадизм1. Заболевания ЦНС сопровождающиеся нарушением функции гипоталамуса и/или гипофиза1.1. Опухоли краниофарингиома, герминома и др внутричерепные герминогенные опухоли, глиома зрительного нерва, астроцитома.1.2. Неопухолевые заболевания ЦНС гистиоцитоз из клеток Лангерганса, последствия инфекций, сосудистые заб-я, облучение ЦНС, врожденные пороки развития (напр, расщелины губы и неба), черепно-мозговая травма2. Изолированная недостаточность гонадотропинов2.1. Синдром Каллманна недостаточность гонадолиберина в сочетании с аносмией или гипосмией2.2. Инактивирующие мутации генадсодируюгцего рецептор гонадолиберина2.3. Изо лированная недостаточность ФСГ в сочетании с иннактивирующей мутацией гена, кодирующего в-субъединицу ФСГ3. Идиопатическая и генетическая формы гипоталамо гипофизарной недостаточности в сочетании с недостаточностью других эндокринных органов4. (Функциональная) недостаточность гонадотропинов при поражении других органов4.1. Тяжелые хронические системные заболевания серповидноклеточная анемия, большая талассемия, муковисцидоз, СПИД, хронические заболевания ЖКТ ( болезнь Крона) и почек и др4.2. Заболевания, связанные с неполноценным питанием или нарушением пищевого поведения, а также длительными и напряженными занятиями спортом, истощение, нервная анорексия, булимия, спортивная гимнастика, бег на длинные дистанции, занятия балетом4.3 Психогенная аменорея4.4.Эндокринные заболевания врожденная недостаточность лептина, дефект рецепторов лептина, гипотиреоз, сахарный диабет, синдром Кушинга и др.4.5. Синдромы Прадера-Вили, Лоренса-Муна, Барде-Бидля и др111 .Гипергонадотропный гипогонадизм1.Синдром Ульриха-Тернера (кариотип 45,X и его варианты)2.Чистая форма дисгенезии гонад с кариотипом XX и ХУ3.Овариальная недостаточность, обусловленная различными повреждающими факторами состояние послеоофорита, травмы, облучения, химиотерапии, приема лекарств и употребления наркотиков4. Овариальная недостаточность при хронических системных заболеваниях5. Аутоиммунная полигландулярная недостаточность 1 и 11 типа с вовлечением в патологический процесс половых желез6. Иннактивирующие мутации гена, кодирующего рецепторы ФСГ (резистентные яичники)7. Тяжелые дефекты ферментов, участвующих в биосинтезе тестостерона и эстрогенов8. CDGS9. Галактоземия10. Ранняя детская форма спиноцеребеллярной атаксии11. Гиперавдрогенемическая овариальная недостаточность
Гипогонодотропный гипогонадизм
При гипогонадотропном гипогонадизме следует исключить заболевания ЦНС, особенно протекающие с поражением гипофиза и гипоталамуса, в том числе и опухоли.
Из опухолей наиболее часто гипогонадотропный гипогонадизм вызывают краниофарингиома, герминома, астроцитома, глиома зрительного нерва. Причиной гипогонадотропного гипогонадизма могут быть также:
• гистиоцитоз с клетками Лангерганса;
• врожденные пороки развития ЦНС;
• черепно-мозговая травма;
• последствия нейроинфекции;
• облучение ЦНС высокими дозами. Наблюдаемые при этом синдроме нарушения часто сопровождаются также другими гормональными расстройствами, что в ряде случаев позволяет диагностировать заболевание еще до наступления ППС
Причиной изолированной недостаточности гонадотропинов может быть синдром Каллманна, характеризующийся гипосмией или аносмией. Очень редко изолированная недостаточность гонадотропинов бывает вызвана мутациями рецептора гонадолиберина или изолированной недостаточностью ФСГ. К заболеваниям, роль которых в возникновении гипогонадотропного гипогонадизма окончательно не выяснена, относятся:
• синдром Прадера—Вили;
• синдромы Лоренса—Муна и Барде—Бидля;
• функциональная недостаточность гонадотропных гормонов, которая может наблюдаться при всех тяжелых хронических системных заболеваниях, алиментарной дистрофии, других эндокринных заболеваниях и особенно при нарушениях пищевого поведения (нервная анорексия, булимия).
ЗПР у спортсменок и балерин также обусловлена преходящим гипогонадотропным гипогонадизмом (с. 140) (Grambachu. Styne, 1988).
Гипергонадотропный гипогонадизм
Причины и симптоматика
Наиболее частой формой гипергонадотропного гипогонадизма являются синдром Ульриха—Тернера и различные его варианты, частота которых составляет I на 2500—5000 родившихся девочек. Пациентки с этим синдромом имеют кариотип 45 ,Х, который ассоциирован с женским фенотипом и проявляется низким ростом (Ranke et al., 1990), отсутствием признаков полового созревания и различными физическими дефектами, такими, как микрогнатия, опущенные улы рта, высокое нёбо и птоз, придающие лицу характерное выражение. Характерны также низко расположенные деформированные ушные раковины, низкая линия роста волос на затылке, которые направлены вверх, кожные складки на шее (pterigium colli), короткая шея, широкая грудная клетка, широко расставленные соски, гипоплазия околососковых кружков, укорочение IV пястной кости, вальгусная деформация локтевых суставов, множественные пигментные невусы, гипоплазированные выпуклые ногтевые пластинки. Из аномалий развития сердечно-сосудистой системы наиболее часто встречается стеноз перешейка и устья аорты. У 30% пациенток наблюдаются пороки развития почек. Часто отмечаются рецидивирующий средний отит, склонность к образованию келоидных рубцов, артериальной гипертензии и сахарному диабету II типа с ранним началом, а также аутоиммунному гипотиреозу. При УЗИ выявляют гипоплазию матки, отсутствие яичников, которые замещены соединительнотканными тяжами (Stolecke, 1997).
Важное клиническое значение имеет смешанный вариант дисгенезии гонад (кариотип 45,X/ 46,XY и другие варианты с Y-хромосомой). При, как правило, женском фенотипе вместе с остаточной тканью яичников часто присутствует ткань яичек (овотестис), гормональная активность которой в период полового развития вызывает вирилизацию.
Синдром Нунан (нормальный кариотип) по клинической картине в целом сходен с синдромом Ульриха—Тернера, но в отличие от него характеризуется также треутольной формой лица, воронкообразной грудью и правосторонним расположением сердца. Особенно часто при синдроме Нунан наблюдаются стеноз легочной артерии, гипертрофическая кардиомиопатия и дефекты перегородки сердца (Noonan. 1968: Sharland et al., 1992).
При чистой дисгенезии гонад клинические проявления, характерные для синдрома Ульриха— Тернера, отсутствуют. Рост пациенток нормальный или высокий, они имеют кариотип 46,XX или 46.XY. яичники замещены соединительнотканными тяжами.
Причиной первичной овариальной недостаточности может быть лучевая и химиотерапия (Distler et al., 1986; Ogilvy-Stuart et al., 1992). Отсутствие полового созревания может быть вызвано аутоиммунным оофоритом. Он часто наблюдается при полигландулярной недостаточности I и II типа (Betterle et al, 1993; Perheentupa u. Miettinen, 1999; Riley, 1992). Овариальная недостаточность часто наблюдается при галактоземии (Kaufman et al., 1988), но может быть вызвана также инактивирующими мутациями гена рецепторов ФСГ (резистентные яичники), тяжелыми нарушениями биосинтеза тестостерона и эстрогенов, врожденным нарушением гликозилирования I типа и некоторыми редкими заболеваниями нервной системы.
На ППС часто влияет развивающаяся в раннем юношеском возрасте гиперандрогенемическая овариальная недостаточность, представляющая собой форму гипергонадотропного гипогонадизма.
Диагностика
Основные принципы диагностики при отсутствии или задержке признаков полового созревания приведены в табл. 4-7.
Таблица 4-7. Основные принципы диатостики задержки попового развития
• Семейный анамнезНачало полового созревания у родителей, возраст наступления менархе у матери, задержка полового созревания у других членов семьи, конституциональная ЗПР. заболевания ЦНС• Анамнез жизниРост и развитие до обращения, половое развитие до обращения, состояние обоняния, ухудшение зрения, питание, двигательная активность, занятия спортом, особенно теми видами которые требуют длительного напряжения и выносливости, занятия балетом, количество выпиваемой жидкости. Перенесенные операции, лечение (особенно химиотерапия)• Результаты клинического обследованияОпределение размеров молочных желез (стадия полового развития по Таннеру). Признаки вирилизации. Состояние преддверия влагалища (признаки эстрогенного влияния). Пороки развития (незаращение верхней губы и нёба), массоростовой показатель, отношение длины верхней части тела к длине нижней. Резистентность больших половых губ. Неврологический статус• Лабораторное исследованиеЛГ, ФСГ, эстрадиол (базальная секреция), проба с гонадотропином, 17-гидроксипрогестерон, 11- дезоксикортизол, пролактин, ДГЭАС, ТТГ, свободный тироксин• Визуализирующие методы исследованияРентгенография левой кисти (определение костного возраста и прогноза в отношении роста), МРТ головы (особенно области гипоталамуса и турецкого седла) с малым шагом сканирования, с контрастированием или без него, УЗИ органов малого таза (форма и размер матки размер и структура яичников, наличие опухоли и кист)• Офтальмологическое исследованиеСостояние глазного дна полей зрения• Прочие исследованияКариотипирование
Лечение девочек с задержкой полового развития
Лечение при ЗПР должно быть направлено на устранение фонового заболевания, явившегося причиной отсутствия или позднего появления признаков полового созревания. Независимо от характера заболевания можно назначить заместительную гормональную терапию эстрогенами, а в дальнейшем терапию эстроген-гестагенными препаратами в циклическом режиме. При желании иметь детей пациентке с гонадотропным гипогонадизмом, обусловленным поражением гипоталамо-гипофизарной системы, для индуцирования овуляции назначают инъекции ХГ в комбинации с менопаузальным гонадотропином (МГ). При гипоталамическом гипогонадизме может быть назначена также пульсирующая терапия гонадотропином в цирхоральном режиме (Claman u. Seibel, 1990; Filicori et al, 1994; Gindoff и. Jewelewicz, 1985).
У девушек, как правило, вначале проводят заместительную эстрогенную терапию. Ее назначают с костного возраста 11—12 лет конъютированными эстрогенными препаратами, начиная с дозы 0,3 мг/сут (в качестве альтернативы можно назначить эстрадиола валерат в дозе 0,2 мг/сут) в течение 6 мес. В течение следующих 6 мес дозу конъюгированных эстрогенов можно повысить до 0,6 мг/сут (дозу эстрадиола валерата — до 0,5 мг/сут). При проведении терапии в циклическом режиме эстрогены назначают с l-гo по 25-й день, а гестагены — с 14-го по 25-й. Из гестагенов обычно него используют дидрогестерон (10 мг/сут), медроксипрогестерона ацетат (2,5—5 мг/сут) или хлормадинона ацетат (2 мг/сут). На второй год терапии дозу конъюгированных эстрогенов можно повысить до 0,9—1,25 мг/сут (эстрадиола валерата до 1—1,5 мг/сут). На третий год лечения дозу эстрогенов доводят до конечной, а именно: конъюгированных эстрогенов до 1,25 мг/сут. эстрадиола валерата до 2 мг/сут (Stolecke, 1998). При сочетанной гипоталамо- гипофизарной недостаточности заместительную эстроген-гестагенную терапию комбинируют с назначением других гормонов: гидрокортизона, L- тироксина и гормона роста.
4.5. Заключение
Несмотря на прогресс, достигнутый в диагностике и лечении преждевременного полового развития у девочек и гипогонадизма у девушек, мы еще далеки от возможности ранней диагностики этих состояний и восстановления нарушенных физиологических механизмов у этих пациенток.
Препараты — антагонисты гонадолиберина замедленного действия представляют собой класс веществ, которые благодаря отсутствию у них стимулирующего эффекта гонадолиберина, обычно проявляющегося в начале терапии этим гормоном, могут заменить агонисты гонадолиберина в лечении девочек с преждевременным половым развитием. В ближайшие годы мы надеемся оптимизировать временные особенности схемы терапии (завершение лечения агонистами гонадолиберина), а также усовершенствовать методы дифференциальной диагностики гипогонадотропного гипогонадизма и конституциональной ЗПР.
Литература
Albright А. /.., Lee РА. Neurosurgical treatment of hypothalamic hamartomas causing precocious puberty // J. Neurosurg. - 1993. - Vol. 78. - P. 77-82.
Antoniazzi /•., Cistemino AL., Nizzoli G. etal. Final height in girls with central precocious puberty': comparison of two different luteinizing hormone-releasing hormone agonist treatments // Acta Paediatr. - 1994. - Vol. 83. - P. 1052— 1056.
Apter I)., Biitzow T.L., Laughlin GA., Yen S.S.C. Gonadotropin-releasing hormone pulse generator activity' during pubertal transition in girls: pulsatile and diurnal patterns of circulating gonadotropins // J. Clia Endocrinol. Metab. - 1993. - Vol. 76. - P. 940-949.
Arrigo T, Cistemino AL., Galluzzi F. et al. Analysis of the factors affecting auxological response to GnRH agonist treatment and final height outcome in girls with idiopathic central precocious puberty' // Eur. J. Endocrinol. — 1999. — Vol. 141, No. 2.-P. 140-144.
Attie KM., Ramirez N.R., Conte FA. et al. The pubertal growth spurt in eight patients with tme precocious puberty' and growth hormone deficiency: evidence for a direct role of sex steroids // J. Clia Endocrinol. Metab. — 1990. — Vol. 71. - P. 975-983.
Balagura S., Shulman K, Sobel E.H. Precocious puberty' of cerebral origin// Suig. Neurol. — 1979. — Vol. 11. — P. 315-326.
Bay ley N., Pinneau S.R Tables for predicting adult height from skeletal age: revised for use with the Greulich-Pyle hand standards // J. Pediatr. - 1952. - Vol. 40. - P. 423-441.
Béas F., I argas I... Spada R.P., Merchak N. Pseudopre- cocious puberty in infants caused by a dermal ointment containing estrogens // Ibid. — 1969. — Vol. 75. — P. 127— 130.
Beck IF., JFuttke IF. Diurnal variations of plasma luteinizing hormone, follicle-stimulating hormone, and prolactin in boys and girls from birth to puberty // J. Clia Endocrinol. Metab. - 1980. - Vol. 50. - P. 635-639.
Benedict P. Endocrine features in Albright's syndrome (fibrous dysplasia of bone) // Metabolism. — 1962. — Vol.11. - P. 30-45.
Bernaschek G, Lubec G. Schaller A. Sonographische Untersuchungen uber das Wachstum von Uterus und Ovarien zwischen dem 1.-14. Lebensjahr//Geburtshilfe Frauenheilkd. - 1984. - Bd 44. - S. 727-730.
Bertelloni .S'., Baroncelli G.I., Sorrentino ALC. etal. Effect of central precocious puberty and gonadotropin-re-leasing hormone analogue treatment on peak bone mass and final height in females // Eur. J. Pediatr. — 1998. — Vol. 157, No. 5. - P. 363-367.
Betterle C, Rossi .1., Dalla Pria S. etal. Premature ovarian failure: autoimmunity and natural history // Clia Endocrinol. (Oxf). - 1993. - Vol. 39. No. 1. - P. 35-43.
Bhettav E; Bonn і ci F. Pure oestrogen-secreting feminizing adrenocortical adenoma // Arch. Dis. Child. — 1977. — Vol. 52.-P. 241-243.
Bourguignon J-Р., Gerard A., Alvarez Gonzalez ALL. etal. Effects of changes in nutritional conditions on tuning of puberty': clinical evidence from adopted children and experimental studies in the male rat // Fiona Res. — 1992a. — Vol. 38. - Suppl. 1. -P. 97-105.
Bourguignon J-Р., Gerard A., Ah’arez Gonzalez. Al.L., Franchimont P. Neuroendocrine mechanism of onset of puberty'. Sequential reduction in activity' of inhibitory and facilitatory N-methyl-D-aspartate receptors // J. Clin. Invest.- 1992b. - Vol. 90. - P. 1736-1744.
BoyarR.AL, Finkelstein J. IF., Dcn’idR. etal. Twenty-four hour pattern of plasma luteinizing honnone and follicle- stimulating honnone in sexual precocity // N. Engl. J. Med.- 1974. - Vol. 289. - P. 282-286.
Brann D. IF., ALahesh J '.B. Excitatory amino acids: function and significance in reproduction and neuroendocrine regulation // Front. Neuroendocrinol. — 1994. — Vol. 15, No. 1. - 3-49.
Bundscherer F., Deeg K.H. Die sonograpliische Beurteilung der Uterasentwicklung im Kindesalter // Monatsschr. Kinderheilkd. - 1988. - Bd 136. - S. 246-250.
Corel J.C., Roger AI., Ispas S. et al. Final height after long-term treatment with triptorelin slow release for central precocious puberty': importance of statural growth after interruption of treatment. French study group of De- capeptyl in Precocious Puberty' // J. Clia Endocrinol. Metab. - 1999. - Vol. 84. No. 6. - P. 1973-1978.
Chaussain J.L., Swaenepoel C, Host AI. et al. Growth and ovarian function in girls with central precocious puberty' after interruption of LHRH agonist therapy // Sexual Precocity'. Etiology, Diagnosis, and Management / Eds G.D. Grave, G.B. Cutler Jr. - N.Y.: Raven Press, 1993. -P. 55-59.
CisteminoAL. Arrigo T, PasquinoAM. etal. Etiology and age incidence of precocious puberty in girls: a multicentric study' // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. — 2000. — Vol. 13. -Suppl. 1.-P. 695-701.
Cistemino AL, Pasquino AM, Bozzola AL. et at. Final height attainment and gonadal function in girls with precocious puberty treated with cyproterone acetate // Florin. Res. - 1992. - Vol. 37. - P. 86-90.
Clanian P., Seibel АЗІ. Ovulation induction: GnRH // Infertility / Ed. M.M. Seibel. — Norwalk: Appleton and Lange, 1990. - P. 333-350.
Comité F., Schiebinger R.J., Albertson B.D. et al. Isosex- ual precocious pseudopuberty' secondary to a feminizing adrenal tumor // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1984. — Vol. 58. - P. 435-440.
Conte F.A., Grumbach A3/., Kaplan S.L. A diphasic pattern of gonadotropin secretion in patients with the syndrome of gonadal dysgenesis // Ibid. — 1975. — Vol. 40. — P. 670-674.
Conte FA., Grumbach A3L, Kaplan S.L., Reiter E.O. Correlation of luteinizing honnone-releasing factor-induced luteinizing honnone and follicle-stimulating honnone release from infancy' to 19 years with the changing pattern of gonadotropin secretion in agonadal patients: relation to the restraint of puberty' // Ibid. - 1980. - Vol. 50. - P. 163-168.
Cronen P. IE, Nagaraj H.S. Ovarian tumors in children // South. Med. J. - 1988. - Vol. 81. - P. 464-468.
Cronje H.S., Niemand L, Bam RH, Woodruff J. D. Granulosa and theca cell tumors in children: a report of 17 cases and literature review // Obstet. Gynecol. Surv. — 1998. - Vol. 53, No. 4. - P. 240-247.
Dewhurst C.J. Precocious sexual development of ovarian origin // The Gynecology of Childhood and Adolescence // Eds J.W. Huffman. C.J. Dewhurst. V.J. Capraro. — Philadelphia: Saunders, 1981. - P. 362-367.
Distler IE., Kuhrke H., Jurgens H., Graf AI. Puberty1 and ovarian function following cytostatic therapy in childhood // Geburtshilfe Frauenheilkd. - 1986. -Bd46. - S. 237-241.
Boring G.K. Uber die relative Sterilitat in den Jaliren nach der Menarche // Ibid. - 1963. - Bd 23. - S. 30-36.
Dorr Ft.G., Sippell JV.G., Drop S.L.S. et al. Evidence of 11 -beta-hydroxylase deficiency' in childhood adrenocortical tumors. The plasma corticosterone/11 -deoxycorticosterone ratio as a possible marker for malignancy' // Cancer. — 1987. — Vol. 60.-P. 1625-1629.
Drop S.L.S., Braining G.J., Eisser H.KA., Sippell IEG. Prolonged galactorrhoea in a 6-year-old girl with isosexual precocious puberty' due to a feminizing adrenal tumour // Clin. Endocrinol. (Oxf). -1981. - Vol. 15. - P. 3743.
Ehren I.AL, Alahour G.H., Isaacs H. Jr. Benign and malignant ovarian tumors in children and adolescents. A review of 63 cases // Am. J. Surg. - 1984. - Vol. 147. - P. 339-344.
Feuillan P.P., Foster CAL, Pescovitz O.H. et al. Treatment of precocious puberty in the McCune-Albright syndrome with the aromatase inhibitor testolactone // N. Engl. J. Med.- 1986. - Vol. 315. - P. 1115-1119.
Feuillan P.P., Jones J, Cutler G.B. Jr. Long tenn testolactone therapy for precocious puberty' in girls with the McCune-Albright syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. —1993.-Vol. 77.-P. 647-651.
Filicori At, Flamigni C, Déliai P. et al. Treatment of anovulation with pulsatile gonadotropin-releasing honnone: prognostic factors and clinical results in 600 cycles // Ibid. —
1994. - Vol. 79. -P. 1215-1220.
Forest AIG Pituitary gonadotropin and sex steroid secretion during the first two years of life // Control of the Onset of Puberty' / Eds M.M. Grumbach, P.C. Sizonenko, M.L. Aubert. - Baltimore: Williams and Wilkins, 1990. - P. 451-478.
Foster CAL, Ross J.L., Shawker T. et al. Absence of pubertal gonadotropin secretion in girls with McCune-Albright syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1984. — Vol. 58. -P. 1161-1165.
Gay V.L., Plant TAI. N-Methyl-D,L-aspartate elicits hypothalamic gonadotropin-releasing honnone release in prepubertal male rhesus monkeys (Macaca mulatta) // Endocrinology. - 1987. - Vol. 120. - P. 2289-2296.
Gindoff P.R., Jewelewicz R. Use of gonadotropin in ovulation induction // N.Y. State J. Med. - 1985. - Vol. 85. -P. 580-584.
Girard J., Baumann J.B., Buhler U. et al. Cyproterone acetate and ACTH adrenal function // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1978. - Vol. 41. -P. 581-586.
Gluckman P.D., Alarti-Henneberg C, Kaplan S.L., Grumbach ALAI. Honnone ontogeny in the ovine fetus: XIV. The effects of 17p-estradiol infusion on fetal plasma gonadotropins and prolactin and the maturation of sex steroid- dependent negative feedback // Endocrinology. — 1983. — Vol. 112. -P. 1618-1623.
Greulich IE. IE., Pyle S.L Radiographic atlas of skeletal development of the hand and wrist. — 2nd ed. — Stanford: Stanford University' Press, 1959.
Griffin L.J., Cole T.J., Duncan KA. etal. Pelvic ultrasound measurements in nonnal girls // Acta Paediatr. —
1995. - Vol. 84. - P. 536-543.
Grumbach MAI True or central precocious puberty' // Current Therapy in Endocrinology and Metabolism / Eds D.R. Krieger. C.W. Bardin. - St Louis: B.C. Decker: C.V. Mosby, 1985. - P. 4-8.
Grumbach АЗІ, Kaplan S.L. Recent advances in the diagnosis and management of sexual precocity' // Acta Paediatr. Jpn. - 1988. - Vol. 30. - Suppl. - P. 155-175.
Grumbach АЗІ, Kaplan S.L. The neuroendocrinology of human puberty': an ontogenetic perspective // Control of the Onset of Puberty / Eds M.M. Grumbach, P.C. Sizonenko, M.L. Aubert. — Baltimore: Williams and Wilkins,1990. - P. 1-68.
Grumbach АЗІ, Styne DAI. Puberty': ontogeny, neuroendocrinology, physiology, and disorders // Williams Textbook of Endocrinology /Eds J.D. Wilson, D.W. Foster, H.M. Kronenberg, P.R. Larsen. — Philadelphia; Lond.; Toronto: W.B. Saunders, 1998. - P. 1509-1625.
Harris DA., Jan 17iet G., Egli CA. etal. Somatome-din- C in nonnal puberty and in tme precocious puberty'
before and after treatment with a potent luteinizing hormone-releasing honnone agonist // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1985. - Vol. 61. - P. 152-159.
Hauffa B.P. Klinische und laboranalytische Messwerte // Endokrinologie des Kindes- und Jugendalters. 3. Aufl. / Stolecke H. (Hrsg). — Berlin; Heidelberg; N.Y.: Springer, 1997. - S. 549-603.
Hauffa B.P. Pubertas tarda // Der jugendliche Patient / Don H.G., Rascher W. (Hrsg). — München: Urban and Fischer, 2001.
Hauffa B.P., Ha\’ers II'., Stolecke H. Short-tenn effects of testolactone compared to other treatment modalities on longitudinal growth and ovarian activity in a girl with Mc- Cune-Albright syndrome // Helv. Paediatr. Acta. — 1987. — Vol. 42. -P. 471-480.
Hazum E, Conn P.M. Molecular mechanism of gonadotropin-releasing honnone (GnRH) action. I. The GnRH receptor//Endocr. Rev. - 1988. - Vol. 9. - P. 379-386.
Heger S., Partsch C.J., Sippell IVG. Long-tenn outcome after deport gonadotropin-releasing honnone agonist treatment of central precocious puberty': final height, body proportions, body composition, bone mineral density, and reproductive function // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1999. — Vol. 84, No. 12. - P. 4583-4590.
Heinze /•., Teller IV.M., Fehm H.L., JoosA. The effect of су p rote rone acetate on adrenal cortical function in children w ith precocious puberty' // Eur. J. Pediatr. — 1978. — Vol. 128. - P. 81-88.
Helge H. Frulireife // Monatsschr. Kinderheilkd. — 1973.-Vol. 121.-P.636-646.
Hertz R- Accidental ingestion of estrogens by children // Pediatrics. - 1958. - Vol. 21. - P. 203-206.
Huckle IV.R., Conn P.M. Molecular mechanism of gonadotropin-releasing hormone action. II. The effector system//Endocr. Rev. - 1988. - Vol. 9. - P. 387-395.
Jung H, Carmel P., Schwartz AI.S. et al. Some hypothalamic hamartomas contain transfonning grow th factor a, a puberty-inducing growth factor, but not luteinizing hormone-releasing hormone neurons//J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. - Vol. 84, No. 12. - P. 4695-4701.
Kaplan S.L., Grumbach ALAI. Pituitary and placental gonadotropins and sex steroids in the human and sub-human primate fetus // Clin. Endocrinol. Metab. — 1978. — Vol. 7.-P. 487-511.
Kaplan S.L., Grumbach ALAI. Clinical review1 14: Pathophysiology and treatment of sexual precocity // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1990. - Vol. 71. - P. 785-789.
Kato K, Fujimoto AL, Hibi L. et al. The long-term effect of су p rote rone acetate on growth in girls with idiopathic precocious puberty. Androcur Study Group in Japan // Eur. J. Pediatr. - 1993. - Vol. 152, No. 4. - P. 297-300.
Kaufinan F.R., Xu Y.K, Ng IV. G, Donnell G.N. Correlation of ovarian function w ith galactose-1-phosphate uridyl transferase levels in galactosemia // J. Pediatr. — 1988. — Vol. 112.-P. 754-756.
Kauli R, GalatzerA., Komreich L. et al. Final height of girls with central precocious puberty', untreated versus treated w ith cyproterone acetate or GnRH analogue — a comparative study with re-evaluation of predictions by the Bay lcy-Pi nncau method // Hortn. Res. - 1997. - Vol. 47, No. 2. - P. 54-61.
Kelch R.P. Management of precocious puberty' // N. Engl. J. Med. - 1985. - Vol. 312. - P. 1057-1058.
Kletter G.B., Kelch R.P. Clinical review 60: Effects of gonadotropin-releasing hormone analog therapy on adult stature in precocious puberty // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1994.-Vol. 79.-P. 331-334.
Kulin H.E., Grumbach ALAI, Kaplan S.L. Changing sensitivity of the pubertal gonadal hypothalamic feedback mechanism in man // Science. — 1969. — Vol. 166. — P. 1012-1013.
Kulin H.E, Grumbach ALAI, Kaplan S.L. Gonadal-hypo- thalamic interaction in prepubertal and pubertal man: effect of clomiphene citrate on urinary follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone and plasma testosterone // Pediatr. Res. - 1972. - Vol. 6. - P. 162-171.
Largo R.H., Prader A. Pubertal development in Sw iss girls //Helv. Paediatr. Acta. - 1983. - Vol. 38. - P. 229-243.
Luna AAL, IVilson DAL, IVibbelsman CIV. et al. So- matomedins in adolescence: a cross-sectional study of the effect of puberty' on plasma insulin-like grow th factor I and II levels // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1983. - Vol. 57. -P. 268-271.
Lyon A.J., De-Втуп R., Grant D.B. Transient sexual precocity and ovarian cysts // Arch. Dis. Child. — 1985. — Vol. 60.-P. 819-822.
Ala Y.J., Hill D.F., Creswick K.E. et al. Neuregulins signaling via a glial erbB-2-erbB-4 receptor complex contribute to the neuroendocrine control of mammalian sexual development//J. Neurosci. - 1999. - Vol. 19, No. 22. -9913- 9927.
Alahachoklertwattana P., Kaplan S.L., Grumbach AL.AL The luteinizing hormone-releasing hormone-secreting hypothalamic hamartoma is a congenital malfonnation: natural history // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1993. - Vol. 77. -P. 118-124.
Alarshall I VA., Tanner J.AI. Puberty'// Human Growth / Eds F. Falkner. J.M. Tanner. - N.Y.: Plenum. 1986. -P. 171-209.
Alichael R.P., Zumpke D. Behavioural changes associated with puberty' in higher primates and the human // Control of the Onset of Puberty' / Eds M.M. Grumbach, P.C. Sizonenko. M.L. Aubert. — Baltimore: Williams and Wilkins. 1990. - P. 574-587.
Aloney J., Clopper R.R. Jr. Psychosocial and psychosex- ual aspects of errors of pubertal onset and development // Hum. Biol. -1974. - Vol. 46. - P. 173-181.
Mouridsen S.E'., Larsen F. JV. Psychological aspects of precocious puberty. An overview // Acta Paedopsychiatr. — 1992. - Vol. 55. - P. 45-49.
Murrain I)., Dewhurst J., Grant D.B. Premature me- narche: a follow-up study // Arch. Dis. Child. — 1983. — Vol. 58. -P. 142-143.
Noonan JA. Hypertelorism with Turner phenotype. A new syndrome with associated congenital heart disease // Am. J. Dis. Child. - 1968. - Vol. 116. - P. 373-380.
Oerter K.E., Manasco P., Barnes KM et at. Adult height in precocious puberty' after long-term treatment with deslorelin// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1991. - Vol. 73. - P. 1235-1240.
Ogihy'Stuart A.L., Clark D.J., !!'allace JJ’.H.B. et al. Endocrine deficit after fractionated total body irradiation // Arch. Dis. Child. - 1992. - Vol. 67. - P. 1107-1110.
Ohlsson C, IsgaardJ., TomellJ. etal. Endocrine regulation of longitudinal bone growth // Acta Paediatr. — 1993. — Vol. 82. - Suppl. 391. - P. 33-40.
Oostdijk IE, Rikken B., Schreuder S. et al. Final height in central precocious puberty' after long term treatment with a slow release GnRH agonist // Arch. Dis. Child. — 1996. - Vol. 75, No. 4. - P. 292-297.
Orsini L.F., Salardi S, Pilu G. et al. Pelvic organs in premenarcheal girls: real-time ultrasonography // Radiology. - 1984. - Vol. 153. -P. 113-116.
Parker L.N. Adrenarche // Endocrinol. Metabol. Clin. North Am. -1991. - Vol. 20. - P. 71-83.
Partsch C.J., Hummelink R., Lorenzen F., Sippell JJ’.G Bedeutung und Charakteristika des LHRH-Testes in der Diagnostik der vorzeitigen Pubertatsentwicklung bei Mad- chen: Der stimulierte LH-FSH-Quotient differenziert zwis- chen zentraler Pubertas praecox und prarnaturer Thelarche. Die deutsche Decapeptyl-Depot-Studiengrappe // Monatsschr. Kinderheilkd. - 1989. - Bd 137. - S. 284-288.
Partsch C.J., HummelinkR, Sippell JJ'.G. Reference ranges of lutropin and follitropin in the luliberin test in prepubertal and pubertal children using a monoclonal immunoradio- metric assay // J. Clin. Chem. Clin. Biochem. — 1990. — Vol. 28. - P. 49-52.
Paul IX, Conte FA., Grumbach MAI., Kaplan S.L. Dong term effect of gonadotropin-releasing hormone agonist therapy' on final and near-final height in 26 children with true precocious puberty' treated at a median age of less than 5 years // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1995. - Vol. 80. - P. 546-551.
Perheentupa J., Miettinen A. Type 1 autoimmune polyglandular disease // Ann. Med. Interne (Paris). — 1999. — Vol. 150, No. 4.-P. 313-325.
Pescovitz O.H., Flench K.D., Barnes KM. et al. Premature thelarche and central precocious puberty: the relationship between clinical presentation and the gonadotropin response to luteinizing hormone-releasing hormone // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1988. - Vol. 67. - P. 474-479.
Prader A. Pubertatsentwicklung: Was ist normal? Was 1st auffallend oder pathologisch? Einige grundsatzliche Be- trachtungen // Helv. Paediatr. Acta. - 1983. - Vol. 38. -P. 197-202.
Prader A. Growth and development // Clinical Endocrinology. Theory' and Practice / Ed. A. Labliart. — Berlin; Heidelberg; N.Y.: Springer, 1986a. -P. 1013-1059.
Prader A. Physiologisches, pathologisches und manipuli- ertes Korperwachstum // Monatsschr. Kinderheilkd. — 1986b. - Vol. 134. - P. 292-301.
Proas LA. Anthropometry in adolescence — secular trends, adoption, ethnic and enviromnental differences // Horn. Res. - 1993. - Vol. 39. - Suppl. 3. - P. 18-24.
Ranke M.B., Chavez- Meyer H., Blank B. et al. Spontaneous growth and bone age development in Turner syndrome: results of a multicentric study 1990 // Turner Syndrome: Growth Promoting Therapies / Eds MB. Ranke, R.G. Rosenfeld. — Amsterdam: Elsevier Science Publishers, 1990. - P. 101-106.
Regis J., Bartolomei F, De Foffol B. et al. Gamma knife surgery for epilepsy related to hypothalamic hamartomas // Neurosurgery. - 2000. - Vol. 47, No. 6. - P. 1343-1351.
Rieth KG, Comité F, Shcnvker F.H., Cutler G.B. Jr. Pituitary' and ovarian abnormalities demonstrated by CT and ultrasound in children with features of the McCune- Albright syndrome // Radiology. - 1984. - Vol. 153. - P. 389-393.
Riley JJ'.J. Autoimmune polyglandular syndromes // Horn. Res. - 1992. - Vol. 38. - Suppl. 2. - P. 9-15.
Roche A.F. The final phase of growth in stature // Growth, Genetics and Hormones. — 1989. — Vol. 5. — P. 4—6.
Rosenfeld J. J'., Hcin’eyA.S., JJ'rennall J. etal. Transcallosal resection of hypothalamic hamartomas, w ith control of seizures, in children w ith gelastic epilepsy // Neurosurgery. - 2001. - Vol. 48, No. 1. - P. 108-118.
Rosenfeld R.L, Furlanetto R, Bock D. Relationship of somatomedin-C concentrations to pubertal changes // J. Pediatr. - 1983. - Vol. 103. - P. 723-728.
Roth H., Daum R, Benz G., Schqfer K. Rare ovarian tumors in childhood // Eur. J. Pediatr. Surg. — 1991. — Vol. 1.-P.210-215.
Saenz de Rodriguez CA., Bongiovanni AAL, Conde de Borrego L. An epidemic of precocious development in Puerto Rican children // J. Pediatr. - 1985. - Vol. 107. - P. 393- 396.
Saggese G, Bertelloni S., Baroncelli G.I. et al. Reduction of bone density': an effect of gonadotropin-releasing hormone analogue treatment in central precocious puberty // Eur. J. Pediatr. - 1993. - Vol. 152. - P. 717-720.
Salardi S., Orsini L.F., Cacciari E. et al. Pelvic ultrasonography in premenarcheal girls: relation to puberty' and sex hormone concentrations // Arch. Dis. Child. — 1985. — Vol. 60. - P. 120-125.
Salardi S., Orsini L.F., Cacciari E. et al. Pelvic ultrasonography in girls with precocious puberty, congenital adrenal hyperplasia, obesity', or hirsutism // J. Pediatr. — 1988. - Vol. 112. - P. 880-887.
Schoevaart C.E., Drop S.L., Often B.J. et al. Growth analysis up to final height and psychosocial adjustment of treated and untreated patients with precocious puberty' // Honn. Res. - 1990. - Vol. 34. - P. 197-203.
Sclnvanzel-Fukada AL, Jorgenson K.L., Bergen H.T. et al. Biology of normal luteinizing hormone-releasing hormone neurons during and after their migration from olfactory placode //Endocr. Rev. - 1992. - Vol. 13. - P. 623-634.
Shalet S.AL, Crowne E.C., Didi М.Л. et al. Irradiation- induced growth failure // Baillieres Clin. Endocrinol. Metab. - 1992. - Vol. 6. - P. 513-526.
Sharland AL, Burch AL., ALcKenna ff’.AL., Paton ALA. A clinical study of Noonan syndrome // Arch. Dis. Child. — 1992. - Vol. 67. -P. 178-183.
Shawker T.H., Comité F., Rieth KG et al. Ultrasound evaluation of female isosexual precocious puberty' // J. Ultrasound Med. - 1984. - Vol. 3, No. 7. - P. 309-316.
Sklar CA., Conte FA., Kaplan S.L., Grumbach ALAL Human chorionic gonadotropin-secreting pineal tumor: relation to pathogenesis and sex limitation of sexual precocity // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1981. - Vol. 53. -P. 656-660.
Son is Г FA., Comité F., Blue J. et al. Behaviour problems and social competence in girls with tme precocious puberty' // J. Pediatr. - 1985. - Vol. 106. - P. 156-160.
Sorgo IE, Kiraly E, Haupenthal AL. et al. Precocious puberty' (PP): effects on growth in patients treated with cyproterone acetate (CYP) // Acta Endocrinol. (Copenli.) Suppl. - 1993.-Vol. 111.-P. E
Stive I ALS., Kauli R., Kaufinan H., Laron Z Adrenocortical function in children w ith precocious sexual development during treatment w ith cyproterone acetate // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 1982. - Vol. 16. - P. 163-169.
Stolecke H. Storungen der Pubertatsentw icklung // En- dokrinologie des Kindes- imd Jugendalters. 3. Aufl. / Stolecke H. (Hrsg). - Berlin; Heidelberg; N.Y.: Springer, 1997. - S. 378-398.
Stolecke H. Sexualsteroide bei Ullrich-Tumer-Syndrom und Panliypopituitarismus. 2. Aufl. — Ankum-Kettenka- mp: Verlag Dokumenl u Bild, 1998.
Sty ne D.AL, Harris DA, Egli CA. et al. Treatment of tme precocious puberty' with a potent luteinizing hormonereleasing factor agonist: effect on growth, sexual maturation, pelvic sonography, and the hypothalamic-pituitary- gonadal axis // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1985. — Vol. 61. -P. 142-151.
Tanaka T, Hibi L, Kato K et al. Tw'O-year results of sustained-release leuprorelin acetate (TAP-144-SR) treatment in children w ith central precocious puberty' // Clin. Pediatr. Endocrinol. - 1993. - Vol. 2. - P. 49-58.
Tanner J.AL. Grow th at adolescence. — 2nd ed. — Oxford; Edinburgh: Blackwell Scientific Publications, 1962.
Tanner J.AL, Eveleth P.B. Variability' between populations in grow th and development at puberty' // Puberty', biologic and psychosocial components / Ed. S.R. Berenberg. — Leiden: Kluwer Academic Publishers. 1975. - P. 256-273.
Tanner J.AL, Whithouse R.H., ALarshall If A. et al. Assessment of skeletal maturity' and prediction of adult height (TW 2 method). - N.Y.: Academic Press, 1975.
Tuvemo T, Gustafsson J., Proos LA. Growth hormone treatment during suppression of early puberty in adopted girls. Swedish Growtli Hormone Advisory Group // Acta Paediatr. - 1999. - Vol. 88, No. 9. - P. 928-932.
fan f Tier ingen J.C. Secular Growtli Changes // Human Growth / Eds F. Falkner, M. Tanner. — NY.: Plenum Publishers. 1986. - P. 307-331.
fan ITieringen J.C, ff'afelbakker F., I erbrugge H.P., de Haas J.H. Growtli Diagrams 1965 Netherlands: Second National Survey on 0—24 year olds. — Groningen: Wolters- Noordhoff Publishing, 1971.
fan ffykJ.J., Grumbach ALAL Syndrome of precocious menstruation and galactorrhea in juvenile hypothyroidism: an example of hormonal overlap in pituitary' feedback // J. Pediatr. -1960. - Vol. 57. - P. 416-435.
flrdis R., Street ALE., Zampolli AL. et al. Precocious puberty' in girls adopted from developing countries // Arch. Dis. Child. - 1998. - Vol. 78. No. 2. - P. 152-154.
Weinstein P.S., ShenkerA., GejmcmP. T. etal. Activating mutations of the stimulatory G protein in the Mc-Cune- Albright syndrome (see comments) // N. Engl. J. Med. -1991. - Vol. 325. -P. 1688-1695.
f Tinter J.S.D., Faiman C, Hobson ff'.C et al. Pituitary- gonadal relations in infancy': I. Patterns of serum gonadotropin concentrations from birth to four years of age in man and chimpanzee // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1975. — Vol. 40.-P. 545-551.
IEinter J.S.D., Hughes EA, Reyes F.L., Faiman C Pituitary-gonadal relations in infancy. II. Patterns of serum gonadal steroid concentrations in man from birth to two years of age // Ibid. -1976. - Vol. 42. - P. 679.
Yanovski JA, Nelson LAL, Willis ED., Cutler G.B. Jr. Repeated, childhood vaginal bleeding is not always precocious puberty// Pediatrics. - 1992. - Vol. 89. - P. 149-151.
Zaatreh AL, Tennison AL., Greenwood R.S. Successful treatment of hypothalamic seizures and precocious puberty with GnRH analogue // Neurology. - 2000. - Vol. 55, No.12. - P. 1908-1910.