Код по МКБ 10 — С49.
Опухоли мягких тканей остаются одним из труднейших разделов онкоморфологии. Это связано с большим числом нозологических форм и их вариантов, обусловленных многообразием гисто- и морфогенеза, сложностями дифференциального диагноза при наличии весьма близкой структурной и клеточной характеристики опухоли, разнообразием клинического течения и прогноза. По определению ВОЗ, под термином «опухоли мягких тканей» объединяются опухоли всех неэпителиальных внескелетных тканей, за исключением ретикулоэндотелиальной системы, мононуклеарных фагоцитов, глии и тканей, поддерживающих специфические органы и внутренности.
Эпидемиология. По данным мировой и российской статистики, ежегодно у 12-15 на 100 000 детей регистрируют злокачественные новообразования различной природы и локализации. И, хотя показатели заболеваемости относительно невысокие, социальная значимость онкологических заболеваний очень велика с учетом высокой смертности при этих заболеваниях, которая занимает 2-е место в структуре общей детской смертности. Значительную часть (40%) детей со злокачественными новообразованиями составляют пациенты с лимфопролиферативными заболеваниями (лейкозы, лимфомы). Другую группу составляют больные с солидными злокачественными опухолями: опухоли ЦНС — 16%, костей — 10%, саркомы мягких тканей — 8%, нейробластома — 7%, опухоли почки — 6%, печени — 4%, щитовидной железы — 2%, глаза и глазницы — 2%, слюнных желез — 1 %, кожи — 1%, прочие опухоли — 11 %. Таким образом, в структуре злокачественных новообразонамий саркомы мягких тканей занимают 4-е место, уступая гемобластозам, опухолям ЦНС и новообразованиям забрюшинной области, составляя 8% от общего числа злокачественных новообразований детского возраста. У новорожденных и детей моложе 1 года этот вид опухолей наблюдается примерно в 12 % случаев. Наиболее часто РМС встречается у детей в возрасте от 1 до 4 лет, другие саркомы мягких тканей — у младенцев до 1 года и подростков. Факторы повышенного риска заболеваемости саркомами мягких тканей.
Генетические: синдром Li-Fraumeni, нейрофиброматоз I типа, синдром Beckwith—Wiedemann, наследственная ретинобластома, синдром невоидной базально-клеточной карциномы и синдром Costello.
Радиационное, в том числе рентгеновское, излучение в процессе обследования во время беременности.
Инфекционные и иммунизационные: лечение антибиотиками во время беременности, ВИЧ-инфекция, ВЭБ-инфекция.
Асоциальный образ жизни — употребление отцом и матерью марихуаны, употребление матерью кокаина. Употребление матерью стероидов способствует повышению риска заболеваемости саркомами мягких тканей.
Классификация. Практически все новообразования мягких тканей у детей мезенхимального происхождения. Первая гистологическая классификация опухолей мягких тканей ВОЗ появилась в 1969 г. Последнее издание классификации ВОЗ (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems — ICD) по патологии и генетике опухолей мягких тканей издано в 2002 г. под редакцией D.M. Fletcher, К.К. Unni и F. Mertens. В табл. 16.1 согласно классификации ВОЗ представлены злокачественные опухоли мягких тканей.
Детские онкологи разделяют злокачественные новообразования мягких тканей согласно Международной классификации детских злокачественных опухолей (the International Classification of Childhood Cancer — 3rd ed. (ICCC-3) на 2 группы: PMC, встречающаяся более чем в половине случаев всех опухолей мягких тканей, и опухоли, отличные от РМС, к которым относятся фибросаркома, синовиальная саркома, лейомиосаркома, дерматофибросаркома протуберанс, злокачественная фиброзная гистиоцитома, злокачественная шваннома и саркома Капоши. Основой лечебной тактики опухолей мягких тканей в настоящее время служит точная информация о топике опухоли, ее точных размерах, взаимоотношении с нервами и сосудами и гистологическом варианте с обязательной оценкой степени злокачественности и уровня дифференцировки, кодируемого индексом G. Чрезвычайно важный морфологический показатель степени злокачественности опухолей мягких тканей (G) складывается из нескольких составляющих: дифференцировки опухоли, числа митозов и площади некротических повреждений (согласно классификации Federation Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer — FNCLCC, 1997 r.). A. Дифференцировка опухоли.
1 балл — саркомы, весьма напоминающие нормальную дефинитивную ткань взрослого (например, лейомиосаркома низкой степени злокачественности).
Таблица 16.1. Классификация злокачественных опухолей мягких тканей (ВОЗ, 2002 г.)
2 балла — саркомы, гистологическое типирование которых относительно определено (миксоидная липосаркома).
3 балла — эмбриональные и недифференцированные саркомы, саркомы сомнительного типа и происхождения (PNET, синовиальная саркома).
Б. Число митозов.
1 балл — 0-9 митозов на 10 полей зрения большого увеличения микроскопа.
2 балла — 10-19 митозов на 10 полей зрения.
3 балла — 20 и более митозов на 10 полей зрения.
В. Некрозы опухоли
0 баллов — нет некроза.
1 балл — менее 50% площади некроза в опухоли.
2 балла — 50% и более площади некроза.
Г. Суммарная гистологическая градация.
G1— общий балл 2-3.
G2— общий балл 4-5.
G3— общий балл 6-8.
В последнем варианте системы TNM сарком мягких тканей обычно принято использовать две группы гистопатологической градации степени злокачественности: низкая степень — G1и высокая степень — G2и G3.
В настоящее время предпочтение отдается использованию для установления клинической стадии заболевания Международной классификации TNM, седьмое издание (2009 г.).
Главным достоинством предлагаемой классификации является широта ее применения с учетом различных клинических ситуаций.
TNM-классификация сарком мягких тканей (TNM 7, опубликована в октябре 2009, вступила в силу в январе 2010 г.).
Первичная опухоль (Т).
Тх — недостаточно данных для оценки первичной опухоли.
Т0 — первичная опухоль не определяется.
Т — опухоль до 5 см в наибольшем измерении.
Т1а — поверхностная опухоль (ограничена анатомическим участком происхождения).
T1b— глубокая опухоль (распространяется на окружающие ткани или органы).
Т2 — опухоль более 5 см в наибольшем измерении.
Т2а — поверхностная опухоль.
Т2b — глубокая опухоль.
Регионарные метастазы (N).
Nx— регионарные метастазы не могут быть установлены.
N0— нет регионарных метастазов.
N1— наличие регионарных метастазов.
Отдаленные метастазы (М).
М0 — нет отдаленных метастазов.
М1 — наличие регионарных метастазов.
Регионарные лимфатические узлы поражаются в зависимости от локализации первичной опухоли.
Основные регионарные лимфатические узлы, поражаемые при РМС. Конечности:
■ нижние конечности — паховые, бедренные, подколенные;
■ верхние конечности — подмышечные, плечевые, подключичные, эпи- трохлеарные.
Мочеполовые органы:
■ мочевой пузырь/простата — тазовые, забрюшинные на уровне почечной артерии и ниже;
■ шейка и тело матки — тазовые, забрюшинные на уровне почечной артерии и ниже;
■ яички — тазовые, забрюшинные на уровне почечной артерии и ниже;
■ влагалище — забрюшинные, тазовые ниже и на уровне подвздошно-паховых лимфоузлов;
■ вульва — паховые.
Голова и шея:
■ голова/шея — шейные на стороне поражения, яремные, предушные, затылочные, надключичные на стороне расположения опухоли;
■ орбита/веко — на стороне поражения, яремные, предушные, шейные.
Внутригрудные:
■ внутригрудные — внутригрудные, средостенные;
■ забрюшинные/таз — забрюшинные, тазовые.
Туловище:
■ брюшная стенка — подвздошные и бедренные;
■ грудная стенка — подмышечные, внутригрудные, подключичные.
Другие:
■ билиарные — печеночные, ворота печени;
■ перианально/промежность — подвздошные и тазовые.
Вовлечение других лимфоузлов, не принадлежащих данной области, является отдаленным метастазированием.
При односторонней локализации опухоли все пораженные метастазами контралатеральные лимфатичесие узлы определяются как отдаленные метастазы.
На основе полученных клинических и морфологических данных производится стадирование саркомы мягких тканей, с учетом классификаций по
TNM7, 2009 и AJCC (American Joint Committee on Cancer), 2006,6-е издание под редакцией Frederick L. Greene, что открывает для клинициста возможности выбора адекватного ведения больных (табл. 16.2)
Таблица 16.2. Стадии сарком мягких тканей (по TNM-7)
|
Стадия |
TNM |
Градация |
|
IA |
T1a N0 Nx M0 |
Низкая градация |
|
T1b N0 Nx M0 |
Низкая градация |
|
|
IB |
T2a N0 Nx M0 |
Низкая градация |
|
T2b N0 Nx M0 |
Низкая градация |
|
|
IIА |
Tla N0 Nx M0 |
Высокая градация |
|
T1b N0 Nx M0 |
Высокая градация |
|
|
IIВ |
T2a N0 Nx M0 |
Высокая градация |
|
III |
T2b N0 Nx M0 |
Высокая градация |
|
Любая T N1 M0 |
Любая градация |
|
|
IV |
Любая T Любая N M1 |
Любая градация |
Для оценки степени распространенности опухолевого процесса были предложены различные клинические классификации злокачественных новообразований мягких тканей, позволяющие, в конечном итоге, составить адекватный план терапии при злокачественной опухоли. Распространенность злокачественного новообразования соответствует той или иной стадии клинической классификации.
Иммуногистохимия. Опухоли мягких тканей чрезвычайно трудны для морфологической верификации, определения гистогенеза и степени злокачественности. Для ИГХ-анализа опухолей мягких тканей используется широкий спектр маркеров — цитоспецифических (гладкомышечный и саркомерный актин), тканеспецифических (ламинин, коллаген, белки промежуточных филаментов), маркеры пролиферации (ядерный белок пролиферирующих клеток — PCNA, Кі67), опухолеассоциированные антигены, гормоны, ферменты, вирусные антигены и т. д. В качестве иллюстрации в табл. 16.3 приведены наиболее используемые антитела при некоторых саркомах мягких тканей.
Молекулярно-генетические исследования. В последние годы активное изучение генома опухолевых клеток позволило выявить множество опухолеспецифических генетических повреждений. Некоторые из них, такие как изменения хромосом в виде транслокации, делеции и амплификации, изучены достаточно подробно. Выяснилось, что транслокация t(X;17)(pll.2;q25) характерна для альвеолярной саркомы мягких тканей, t(2,13)(q35;ql4) и t(l;13) (p36;ql4) — для альвеолярной РМС, LOН 11р15.5 — для эмбриональной РМС, транслокация t(12;22)(q13;q12) — для светлоклеточной саркомы, транслокация t(X;18)(pll;qll) — для синовиальной саркомы. Подобные нарушения установлены и для многих других опухолей мягких тканей (табл. 16.4), их выявление помогает окончательно верифицировать диагноз.
Так, при нейрофиброматозе первого типа происходят генетические нарушения в гене NF1, локализующемся в 17q11.2, в то время как при нейрофиброматозе второго типа — в гене NF2, локализующемся в 22q12.2. Комбинацией молекулярно-генетического и цитогенетического исследований, представляющей собой один из новейших методов диагностики, является флюоресцентная in situ гибридизация (FISH) и ПЦР. Этот метод позволяет работать также со срезами с обычных парафиновых блоков и дает возможность определять изменения числа и характера хромосом, характерных для определенных опухолей, например, полисомия хромосомы X в случаях лейомиосарком.
Таблица 16.3. Цитоспецифические маркеры опухолей мягких тканей
|
Опухоль |
Основные маркеры |
|
Лейомиосаркома |
Гладкомышечный актин, десмин |
|
Синовиальная саркома |
Эпителиальный мембранный антиген, цитокератины |
|
Злокачественная шваннома |
Протеин S100 |
|
Рабдомиосаркома |
Десмин, саркомерный актин, миоглобип |
|
Саркома Юинга/PNET |
CD99, нейронспецифическая энолаза |
|
Ангиосаркома |
CD31, CD34, фактор Виллебранда |
|
Эпителиоидная саркома |
Эпителиальный мембранный антиген, цитокератины |
|
Светлоклеточная саркома |
Протеин S100, НМВ-45 |
Таблица 16.4. Цитогенетические маркеры опухолей мягких тканей
Рабдомиосаркома
Код по МКБ-10 - С49
Эпидемиология. Из различных морфологических вариантов саркомы мягких тканей наиболее часто встречается РМС, на долю которой приходится 50-60% сарком мягких тканей у детей.
Морфология. РМС развивается из поперечно-полосатой мускулатуры или эмбриональных зачатков мышечной ткани. Состоит из миобластов, находящихся на разных этапах клеточной дифференцировки, в цитоплазме которых обнаруживаются миофибриллы, соединительнотканных клеток и клеток мезенхимного типа, сохранившихся в эндомизии и адвентиции сосудов.
Морфологическая характеристика РМС впервые была представлена R.C. Horn, Н.Т. Enterline в 1958 г. и стала основой для выделения вариантов РМС в Международной классификации опухолей мягких тканей у детей (ВОЗ, Женева, 1969 г.). В настоящее время согласно Международной классификации ВОЗ 2002 г. выделяют 3 типа РМС: эмбриональный (включая ботриоидный и анапластический), альвеолярный (включая солидную и анапластическую) и плеоморфный.
По данным литературы, наблюдается следующая частота различных вариантов РМС: эмбриональный (включая ботриоидный) — 70-75%, альвеолярный — 20-25%, плеоморфный — 1 %.
Локализация. Установлена различная частота встречаемости РМС мягких тканей в зависимости от их локализации. Наиболее часто РМС локализуется в области головы и шеи — 35-37%, из них 18% параменингеальной локализации (среднее ухо, полость носа, синусы, носоглотка, сосцевидный отросток, височная область, крылонебная, подвисочная ямка), 8% — орбита, 8% —в области других органов головы и шеи (околоушная железа, гортань, глотка, полость рта, щитовидная и паращитовидная железы, волосистая часть головы), мочеполовых органов — 21-25% и области конечностей — 13-20%.
Следует отметить, что в зависимости от локализации первичной злокачественной опухоли, различают две прогностические группы:
1) с благоприятной локализацией: орбита, паратестикулярная зона, поверхностные области головы и шеи, влагалище, вульва, матка;
2) с неблагоприятной локализацией: туловище, конечности, мочевой пузырь, простата, забрюшинная область, брюшная и грудная полости, глубоко расположенные опухоли головы и шеи.
Клиническая классификация рабдомиосаркомы. Международная группа по изучению РМС (IRSG) предложила следующую классификацию по стадиям (табл. 16.5).
Международная группа по изучению РМС (IRSG) использует также классификацию по группам в зависимости от объема оперативного вмешательства, выполненного на первом этапе.
Клинические группы
Клиническая группа I: локализованная опухоль полностью удалена, нет метастазов в регионарные лимфоузлы, что подтверждено гистологическим исследованием — биопсия лимфоузла или диссекция, за исключением опухолей головы и шеи.
A. Ограничена органом или мышцей, из которой она развивается.
B. Имеются микроскопические признаки распространения опухоли за пределы органа или мышцы, из которой она исходит.
Клиническая группа II:
А. Большая опухоль, удаленная с микроскопическими выявленными остатками опухоли, без метастазов в региональные лимфоузлы. (Хирург полагает, что он удалил всю опухоль, но патологоанатом находит опухоль по краю резекции, а дополнительная резекция, чтобы достигнуть радикальности, невозможна.)
Таблица 16.5. Клиническая классификация по стадиям
|
Стадия |
Локализация |
Размер опухоли, см |
Регионарные лимфоузлы |
Отдаленные метастазы |
|
|
1 |
Орбита, непараменингеальная область головы/шеи; генитоуретральный тракт (кроме мочевого пузыря/простаты); билиарный тракт Неблагоприятная локализация (мочевой пузырь, простата, конечности, |
Любой |
N0, N1 |
МО |
|
|
2 |
параменингеальные, туловище, забрюшинные и др., за исключением билиарного тракта) |
≤ 5 |
N0 |
МО |
|
|
Неблагоприятная локализация (мочевой пузырь, простата, конечности, |
≤ 5 |
N1 |
МО |
||
|
3 |
параменингеальные, туловище, забрюшинные и др., за исключением билиарного тракта) |
>5 |
N0 или N1 |
МО |
|
|
4 |
Любые |
Любой |
N0 или N1 |
Ml |
B. Большая опухоль, удаленная полностью, имеются метастазы в региональные лимфоузлы и/или имеется ее переход на соседние органы.
C. Большая опухоль, удаленная с микроскопическими признаками нерадикальной операции и наличием метастазов в региональных лимфоузлах.
Клиническая Группа III: нерадикальная операция с большой остаточной опухолью.
A. Только после биопсии.
B. После частичного удаления опухоли (> 50%), с метастазами или без в региональные лимфоузлы.
Клиническая группа IV: с отдаленными метастазами (легкие, печень, кости, костный мозг, головной мозг, мягкие ткани и лимфатические узлы) при первичной диагностике. Присутствие опухолевых клеток в ликворе, плевральной или асцитической жидкости, а также наличие опухолевого обсеменения плевры или брюшины.
Клиническая картина РМС у детей определяется, главным образом, локализацией процесса и стадией заболевания. Наличие опухоли — один из самых ранних симптомов болезни, а иногда и первый, случайно обнаруженный, симптом заболевания. Однако помимо местной симптоматики практически у всех детей имеется так называемый «общий опухолевый симптомокомплекс», развивающийся независимо от локализации новообразования. Наиболее важные симптомы — вялость, снижение аппетита и похудание.
РМС туловища и конечностей. Туловище и конечности являются достаточно частой локализацией РМС и, по данным НИИ ДОГ, могут конкурировать с частотой этого вида опухоли в области головы и шеи (по 35 %), хотя, по данным некоторых авторов, наиболее часто поражаются органы мочеполовой системы (51,4%). Следует подчеркнуть, что РМС туловища и конечностей относится к группе новообразований с прогностически неблагоприятным течением, в особенности если речь идет о новообразованиях, размер которых превышает 5 см в наибольшем измерении, и распространенных формах заболевания — III и IV стадиях.
Образование располагается в толще мышц, при попытке смещения новообразования отмечается, что опухоль легче сдвигается в поперечном направлении, в обе стороны. В продольном направлении новообразование практически не смещается. Если опухолевый узел располагается глубоко, он может врастать в предлежащую кость, и тогда он становится совершенно неподвижным. Поверхность опухоли пальпаторно чаще определяется, как гладкая, но может быть и бугристой. Кожа над опухолью в большинстве случаев бывает неизмененной. Когда опухоль достигает больших размеров, кожа над новообразованием истончается, приобретает багрово-синюшный оттенок, блеск, выраженный сосудистый рисунок. Наконец, может наступить момент, когда опухоль прорастает кожу и выходит на ее поверхность в виде опухолевых масс, нередко с изъязвлением, легко травмируется и кровоточит. Опухоль чаще бывает безболезненной и не вызывает каких-либо серьезных нарушений, особенно в начальных стадиях заболевания. По мере роста новообразования или при расположении опухоли в дистальных отделах конечностей появляются болезненные ощущения, которые могут нарастать с ростом образования, что связано со сдавлением или прорастанием нервных стволов. При прорастании опухоли в близлежащую кость или оболочки суставов появляется стойкая местная болезненность, появляется контрактура сустава смешанного генеза. Температура над опухолью обычно незначительно повышена, что более четко определяется при сравнительной пальпации симметричных участков конечностей или туловища. Консистенция опухолевых узлов при РМС бывает обычно плотная или плотноэластическая.
РМС области головы и шеи наряду с симптомами, изложенными выше, могут иметь некоторые симптомы, специфичные для данной локализации опухоли. При локализации опухоли в области орбиты наблюдается припухлость, которая определяется уже на ранних стадиях опухолевого процесса. Одновременно с припухлостью появляется экзофтальм, который нередко обнаруживается как первый симптом заболевания. По мере роста новообразования последнее может постепенно заполнить полость орбиты, прорастать в глазное яблоко, вызывая вначале снижение, а потом и полную потерю зрения ребенка. Особенность локализации опухоли обусловливает выраженный экзофитный рост.
При локализации РМС в области носоглотки, полости носа, околоносовых пазух и крылонебной ямки одним из первых симптомов является нарушение носового дыхания, сопровождающееся обычно слизисто-гнойным отделяемым, с неприятным и даже зловонным запахом. У таких больных часто ощущается неприятный запах изо рта. Вследствие обтурации носовой полости появляется «гнусавость» голоса. Боли у детей возникают в случаях поражения костей, при заполнении опухолью гайморовых пазух или при прорастании новообразования в полость черепа через клетки решетчатого лабиринта. Тогда же возможно появление симптомов внутричерепной гипертензии. РМС носоглотки часто сопровождает серозный отит с соответствующей клинической симптоматикой.
При локализации опухоли в области среднего уха или сосцевидного отростка одними из первых проявлений заболевания являются боли в ухе, которые могут быть весьма интенсивными. При увеличении размеров новообразования последнее может обтурировать слуховой проход, приводя к потере слуха. Экзофитный рост опухоли вскоре выявляется при визуальном осмотре — опухоль становится видна из наружного слухового хода. Рост РМС сопровождается появлением припухлости в заушной области. Иногда наблюдается паралич лицевого нерва. В процессе роста образования появляются выделения из слухового прохода, слизисто-гнойные, с неприятным гнилостным запахом, сопровождающим распад опухоли.
При локализации новообразования в области языка, ротоглотки, гортани у больного рано появляются симптомы, связанные с нарушением глотания, что приводит к затруднению приема пищи, при росте опухоли нарушается дыхательная функция. Особенности кровоснабжения данных зон приводят к ранней и бурной диссеминации патологического процесса — появлению метастазов.
РМС влагалища чаще встречается у девочек младшего возраста (до 5 лет). На начальных стадиях заболевание имеет симптомы, которые трактуются как вульвит, вагинит, остроконечные кондиломы, полипы. Чаще всего первыми симптомами болезни являются выделения из половых путей различного характера (белесоватые, желтоватого цвета, с примесью гноя, иногда с неприятным запахом, кровянистые). По мере роста опухоли и обтурации уретры появляются симптомы затрудненного мочеиспускания, дизурические явления. Больных беспокоит зуд в области влагалища, позднее присоединяются боли в области наружных половых органов. При осмотре наружных половых органов родители ребенка иногда обнаруживают новообразования розового или красного цвета, иногда множественные, чаще небольших размеров, заставляющие обратиться к врачу.
РМС мочевого пузыря является одной из тяжелых в прогностическом отношении локализаций. Чаще опухоль поражает мальчиков в возрасте до 5 лет. Новообразование в области мочевого пузыря имеет свои излюбленные локализации: шейка мочевого пузыря, область треугольника Литтля. Возникая под слизистой оболочкой, опухоль отличается быстрым экзофитным ростом, прорастает стенки пузыря, предстательную железу, околопузырную клетчатку. У больных появляются частые позывы к мочеиспусканию, вплоть до императивных позывов и тенезмов без мочеиспускания или с мочеиспусканием небольшими порциями. Вскоре появляется гематурия, которая иногда становится профузной, с большим количеством сгустков крови. Пиурия является следствием присоединения вторичной инфекции. При возникновении пиурии отмечается нарастание дизурических явлений, мочеиспускание становится болезненным. Наконец, наступает частичная, а иногда и полная, острая задержка мочи, возникающая вследствие обтурации опухолью области шейки мочевого пузыря.
РМС яичка встречается довольно редко. Новообразование чаще всего проявляется возникновением уплотнения в области ткани органа, чаще безболезненного. По мере роста опухоли увеличиваются размеры яичка, которое становится плотным. При пальпации определяется неровность контуров, отсутствует четкость границы между новообразованием и яичком. При выходе опухоли за пределы капсулы отмечается инфильтрация окружающих тканей, появление отечности мошонки, области семенного канатика, надлобковой области. Наиболее часто РМС яичка принимается за гидроцеле, доброкачественные образования типа гонотиды или фибромы.
РМС грудной и брюшной полостей, забрюшинного пространства и малого таза встречаются значительно реже, чем опухоли этого вида, расположенные в области головы и шеи, туловища, конечностей и мочеполовой системы. Если при РМС туловища и конечностей на первом плане выделяются местные симптомы заболевания, то при новообразованиях, расположенных в грудной и брюшной полостях, забрюшинном пространстве и малом тазу, превалирует общий опухолевый симптомокомплекс.
При локализации РМС в грудной полости местные симптомы заболевания связаны с прорастанием опухоли в окружающие ее органы и ткани или сдавлением магистральных сосудов (синдром верхней полой вены: нарастающая одышка, акроцианоз, головокружение и т. д.).
При расположении РМС в брюшной полости или забрюшинном пространстве местные симптомы болезни обусловлены чаще всего сдавлением магистральных сосудов (нижняя полая вена, мезентериальные сосуды, аорта). При росте опухоли могут возникнуть симптомы частичной, а иногда и полной непроходимости кишечника вследствие поражения кишечной трубки. При прорастании стенки кишечника возможно появление болевого синдрома, диспепсических явлений. Из-за присутствия примеси крови кал пациента окрашивается в темный или даже черный цвет (мелена).
РМС молочной железы относится к очень редким локализациям опухоли. Клиническая диагностика РМС молочной железы и дифференциальная диагностика представляют трудности, обусловленные, прежде всего, крайней редкостью патологии. Заболевание начинается с появления уплотнений в молочной железе, которые девочки обнаруживают самостоятельно. Пальпация опухоли безболезненная. Самочувствие больных в начале заболевания не страдает. По мере увеличения размеров опухоли отмечается видимое на глаз увеличение объема молочной железы, меняется цвет кожи над новообразованием (от гиперемии до багрово-синюшной окраски), начинает определяться расширенная, извитая, подкожная патологическая венозная сеть над опухолью. При достижении новообразованием размеров 4-5 см в диаметре у детей появляются «втяжение соска» молочной железы, эпизодические сукровичные выделения из соска.
Диагностика РМС у детей должна быть комплексной, с учетом данных клинического, инструментального, лабораторного, рентгенологического, радионуклидного, ультразвукового и морфологического методов. При рутинном первичном осмотре определяются размеры опухоли, ее консистенция, наличие вовлечения в процесс окружающих тканей, наличие регионарных метастазов.
Рентгенологическое исследование при РМС позволяет обнаружить тень опухоли, ее контуры, примерные размеры, наличие включений в новообразовании. В 19% случаев наблюдаются вторичные изменения со стороны прилежащей кости (периостальная реакция, краевая деструкция). Рентгенологическое обследование легких у больных РМС обязательно в силу частоты гематогенного метастазирования в легкие.
Важное место в ряду диагностических мероприятий занимает ангиографическое исследование. Вазография позволяет определить (или уточнить) локализацию РМС, ее размеры, распространенность, взаимоотношения опухоли и окружающих тканей, вовлечение в опухолевый процесс магистральных сосудов, что особенно важно при планировании хирургического вмешательства.
Одними из важнейших методов диагностики РМС являются ультразвуковая и спиральная компьютерная томографии.
Проведение УЗТ мягких тканей необходимо при наличии пальпируемого уплотнения или боли, выбора оптимального места для аспирационной биопсии патологического процесса в мягких тканях конечностей и туловища, грудной и брюшной полостей, малом тазу, забрюшинном пространстве, для оценки степени местного распространения (соотношение с магистральными сосудами, окружающими опухоль органами и тканями) и выявления отдаленных лимфогенных и гематогенных метастазов, для оценки динамики процесса во время лечения саркомы мягких тканей; для исследования зоны послеоперационного рубца у больных, прооперированных по поводу опухолей мягких тканей, с целью раннего выявления рецидивов новообразования. Ультразвуковая диагностика сарком мягких тканей и других патологических состояний основывается на анализе следующих признаков: эхогенности и эхоструктуры образования; характера контуров патологического очага (четкие, нечеткие, бугристые, полицикличные); наличия дорсального ослабления поглощения ультразвука или акустической тени; усиления отражения ультразвука от заднего контура образования или затухания отраженного ультразвукового сигнала; взаимоотношений с окружающими тканями (инфильтрация или оттеснение межмышечных прослоек, фасции, кожи, разрушение кортикального слоя и т. д.) и магистральными сосудами (оттеснение, сдавление, инвазия в просвет сосуда). После окончания обследования первичного новообразования необходимо провести исследования регионарных групп лимфатических узлов, которые изучаются на продольных и поперечных срезах, затем следует оценить состояние печени, органов и тканей, в которые чаще всего метастазирует РМС.
Важным методом диагностики РМС является спиральная КТ, в том числе с введением контраста и выполнением КТ-ангиографии. Следует отметить, что метод КТ-ангиографии более безопасен, чем прямая ангиография. Метод КТ применяется не только при диагностике РМС у детей, но и при дифференциальной диагностике злокачественных и доброкачественных новообразований мягких тканей.
Несомненными достоинствами метода КТ при диагностике РМС и других опухолей мягких тканей являются:
■ возможность определения границ новообразования;
■ оценка степени распространенности опухоли в окружающие органы и ткани;
■ изучение структуры самой опухоли, ее ПЛОТНОСТИ;
■ определение наличия зон некроза и кровоизлияний;
■ выявление соотношения капсулы и опухолевой массы;
■ оценка степени инвазии новообразования в окружающие ткани и органы;
■ регистрация пораженных метастазами лимфатических узлов.
Во время КТ-исследования врач имеет возможность выполнить прицельную аспирационную пункцию или биопсию для уточнения морфологической природы новообразования. Наш опыт выполнения диагностических пункций под контролем компьютерного томографа демонстрирует высокую информативность метода. Возможность контроля расположения биопсийной иглы в массе опухоли позволяет избежать осложнений, связанных с ранением крупных сосудов, полых и паренхиматозных органов. Кроме того, изображение опухоли в виде срезов позволяет выбрать оптимальный участок известной плотности, что повышает эффективность производимой аспирационной пункции или биопсии. КТ-исследование применяется не только как средство диагностики первичных и вторичных РМС у детей, но и как метод контроля эффективности противоопухолевой терапии. Мы рекомендуем выполнять КТ-ангиографию всем больным перед выполнением хирургического вмешательства, если имеется подозрение на заинтересованность магистральных сосудов.
По своим диагностическим характеристикам данный метод обследования превосходит только МРТ.
Важное место в диагностике РМС различных локализаций отводится радионуклидному обследованию, позволяющему обнаружить первичный опухолевый очаг, уточнить его размеры, местную распространенность и выявить метастазы.
При выполнении исследования применяются следующие РФП: 67Gа-цитрат и 99mТс-пертехнетат, Технеций [99mТс] сестамиби.
Сцинтиграфия поражений мягких тканей конечностей и туловища с 99mТс- пертехнетатом позволяет выявить первичный и/или метастатический очаг PMC, в том числе метастазы в кости. Чувствительность радионуклидной диагностики составляет до 90%, специфичность — 82,5%.
Концентрация РФП в опухоли прямо пропорциональна степени злокачественности и не зависит от размеров новообразования. В метастазах, устойчивых к химиопрепаратам, накопление РФП не изменяется. Сцинтиграфия 67Gа-цитратом позволяет идентифицировать скрытые опухоли, поражение лимфатических узлов и мягких тканей, а также рецидивы и отдаленные метастазы после лечения.
Следует отметить, что некоторые морфологические варианты РМС имеют свои специфические локализации метастазирования. Речь идет об альвеолярном типе РМС. Исследования по изучению метастазирования данного типа опухоли в НИИ ДОГ показали, что «излюбленной» локализацией гематогенного диссеминирования альвеолярной РМС является позвоночник. Вот почему мы рекомендуем в схему обследования больных с подозрением на РМС в обязательном порядке включать радионуклидное исследование скелета, а в случаях диагностирования альвеолярного варианта РМС особое внимание должно быть обращено на обследование позвоночника.
Радионуклидные исследования могут применяться и как методы контроля над эффективностью противоопухолевой терапии.
Несмотря на высокую информативность перечисленных методов исследования, решающее значение при установлении диагноза имеют морфологические методы.
Наиболее доступным и простым в техническом отношении является метод цитологического исследования пунктата из новообразования. Для этой цели производится аспирационная пункция из опухоли. Мы рекомендуем выполнять пункцию специальной биопсийной иглой, позволяющей контролировать глубину пункции и получить материал как для цитологического, так и для гистологического исследований.
Морфологические признаки клеток злокачественных новообразований в цитологическом препарате не отличаются от обнаруживаемых при гистологическом исследовании, но благодаря разобщенности клеток в мазках их значительно легче рассмотреть. Хорошо сделанный мазок всегда тоньше гистологического препарата. Клетки в нем лежат раздельно и часто меняют форму. Поэтому клеточный полиморфизм в мазке выявляется ярче, чем в гистологических препаратах. Также этот метод пригоден для выполнения молекулярно-генетического исследования, при котором выполняется толстый мазок на специально подготовленные для FISH-реакции стекла. Результат молекулярно-генетического исследования клиницист получает через 24 ч от момента постановки реакции, что делает этот метод ценным для своевременной диагностики РМС. В случаях получения отрицательного результата при цитологическом, гистолгическом и молекулярно-генетическом исследовании пунктата из опухоли, а также для подтверждения цитологического диагноза, особенно в сложных диагностических случаях, когда диагноз вызывает сомнения, необходимо проведение открытой биопсии новообразования.
Важным звеном диагностики РМС является метод иммуногистохимии с использованием специфических маркеров: десмина, миоглобина, мышечноспецифического актина, виментина, креатин-киназы, SlOO-белка, нейронспецифической энолазы. Десмин и мышечно-специфический актин являются наиболее чувствительными маркерами РМС.
Рекомендуемый объем обследования ребенка с подозрением на РМС в условиях специализированной онкологической поликлиники и/или стационара включает следующие методы диагностики: клинические, рентгенологические, радионуклидные, УЗТ, КТ, МРТ, морфологические (цитологическая диагностика, световая и электронная микроскопия, ИГХ-исследование, молекулярно-генетическое исследование).
Лечение. Для лечения РМС у детей используются все существующие современные методы терапии злокачественных опухолей, которые применяются и у взрослых: хирургический, лучевой и лекарственный, но с учетом возрастных особенностей организма ребенка и своеобразием злокачественных новообразований детского возраста.
Лечение больных РМС определяется группами риска в зависимости от размеров и распространения первичной опухоли, радикальности выполненного оперативного вмешательства, оценкой морфологическим исследованием удаленных во время операции тканей, наличием инициальных метастазов.
Принципиальная позиция при выборе последовательности методов противоопухолевой терапии: если опухоль изначально может быть удалена радикально, ее размеры не превышают 5 см в наибольшем измерении, новообразование не выходит за пределы пораженного органа, стадируется как Tla N0 М0, то на 1-м этапе выполняется хирургическое вмешательство. Удаленное в пределах здоровых тканей новообразование вместе с прилежащими и подозрительными в отношении опухоли тканями направляется в лабораторию для гистологического анализа, с обязательной оценкой краев резекции. При необходимости выполняется ИГХ и молекулярно-генетическое исследование опухоли. В том случае, если опухоль не удовлетворяет критериям стадии T1a N0 МО, лечение начинается с неоадъювантной ПХТ. ЛТ проводится пациентам группы среднего и высокого риска. Роль хирургического вмешательства переоценить невозможно — радикальное удаление опухоли существенно улучшает прогноз при данном заболевании. В последние годы больше изучается необходимость удаления во время хирургического вмешательства региональных лимфоузлов с последующей их оценкой (IRS-V). По данным, представленным IRSG, начиная с 1972 г., комбинации препаратов винкристин, дактиномицин, циклофосфамид, доксорубицин показали свою несомненную эффективность в отношении РМС низкого риска: 3-летняя выживаемость пациентов, включенных в 1RS I-III (1972-1991), достигла уровня 80%, при включении ифосфамида и этопозида в режимах VAI, VIE — 93% (1RS IV, 1991-1997), применение топотекана в альтернирующих режимах VAC/VTC позволило увеличить выживаемость пациентов группы среднего риска с 56% (1RS I-IV) до 76% (IRS-V). Результаты лечения детей с генерализованной РМС остаются неудовлетворительными, применение иринотекана в режиме VI существенно не повлияло на результаты лечения, 3-летняя выживаемость не достигает 30% (IRS-V).
В НИИ ДОГ для лечения РМС применяются различные риск-адаптированные протоколы в соответствии с локализацией и распространенностью опухоли, стадией болезни, гистологического диагноза.
Лечение детей с РМС низкого риска. К группе низкого риска относятся дети, у которых определяются следующие критерии:
• эмбриональная РМС с любой полностью удалимой опухолью (клиническая группа I);
• эмбриональная РМС благоприятной локализации с микроскопически остаточной болезнью (клиническая группа II).
Согласно рекомендациям SIOP ММТ Committee (France, UK, Spain, Nordic countries), Italian Cooperative Group for Pediatric STS, German Cooperative STS Group (Protocol RMS 2004), а также НИИ ДОГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, больным, относящимся к группе низкого риска после радикальной операции на первом этапе (клиническая группа I), проводится ПХТ по схеме IVA. Проводится 8 курсов адъювантной ПХТ.
Детям с микроскопически остаточной болезнью (клиническая группа II) проводится повторная операция «second-look» — резекция остаточной опухоли. ЛТ при радикально выполненной операции не проводится. Наличие резидуальной опухоли после нерадикально выполненной операции является показанием для назначения больному лучевого лечения па остаточную опухоль. СОД должна быть не менее 40 Гр (40-50 Гр).
Лечение детей с РМС среднего риска. К группе среднего риска относятся дети, у которых определяются следующие критерии:
• эмбриональная РМС с остаточной болезнью (клиническая группа III);
• неблагоприятная локализация эмбриональной РМС;
• метастатическая эмбриональная РМС у детей моложе 10 лет;
• неметастатическая альвеолярная РМС любой локализации.
В НИИ ДОГ проводится лечение альтернирующими курсами по схемам VAC и VTC.
На этапе индукции все пациенты должны получить 4 альтернирующих курса ПХТ, после 4-го курса XT на этапе локального контроля проводится хирургический этап лечения в виде удаления опухолевого очага, 5-й курс ПХТ начинается как можно раньше после проведения оперативного вмешательства. Выполняется широкое и полное удаление первичной опухоли в пределах окружающих нормальных тканей, что должно соблюдаться всегда при первичных и повторных операциях, если это возможно. По показаниям выполняется лимфодиссекция. Этот принцип более применим при локализации опухоли на конечностях и туловище, чем в области головы и шеи, но адекватно удалить опухоль с окружающими тканями, свободными от опухоли, необходимо, если это технически выполнимо и не приводит к недопустимой потере функции органа. Исключением к данному подходу являются первичные опухоли орбиты и некоторые урогенитальные опухоли, когда опухоль исходит из мышц, удаление всей мышцы или всего мышечного комплекса может быть необязательным. Однако нужно стремиться к адекватному определению и дальнейшему исследованию краев резекции. В случае отсутствия опухоли в крае резекции и остаточной опухоли выставляется клиническая группа I, при наличии микроскопических признаков опухоли в крае резекции — клиническая группа II, макроскопически определяемая остаточная опухоль — клиническая группа III. Облучение первичного очага начинается как можно раньше после начала 5-го курса ПХТ, в СОД = 36-45 Гр. Все больные должны консультироваться радиологом во время первичной регистрации, чтобы лучевой терапевт участвовал в процессе стадирования и адекватного определения специальных диагностических исследований, необходимых для контроля над локальным облучением. На этапе консолидации выполняется 6 курсов альтернирующей ПХТ.
Подведение к опухоли оптимальной дозы облучения с минимальным воздействием на окружающие новообразование здоровые ткани представляет собой одну из важнейших задач, стоящих перед методом лучевого лечения. Внутритканевой метод облучения — один из методов, который наиболее полно удовлетворяет этому требованию.
Внутритканевое облучение — брахитерапия — является альтернативным методом дистанционному облучению. Применение внутритканевого облучения позволяет подвести в опухоль высокую дозу с минимальным повреждением здоровых тканей.
Эффективность внутритканевой ЛТ заключается в:
• непрерывности и локальности облучения;
• создании высокой очаговой дозы с равномерном облучением всей зоны облучаемого объема;
• минимальным воздействием на окружающие здоровые ткани и критические органы.
Радиохирургический метод позволяет производить органосохраняющие операции с удовлетворительными функциональными и отдаленными лечебными результатами.
Лечение детей с РМС высокого риска. К группе высокого риска относятся пациенты с наличием следующих критериев:
■ РМС, резистентная к стандартной терапии;
■ рецидив заболевания;
■ первичные больные с IV стадией РМС;
■ первичные больные с альвеолярной РМС с метастазами в региональные лимфоузлы.
Общая схема лечения включает: 4 курса индуктивной XT по схеме ССЕ или ICE; сбор и криоконсервацию ПСК; этап локального контроля первичной опухоли, состоящий из оперативного удаления первичного очага и лимфодиссекции (при наличии технической возможности данного этапа) и ЛТ на первичную опухоль и оставшиеся после индукции метастазы; консолидацию, состоящую из курсов XT, аналогичных индукционным, до общего количества курсов, равного восьми. На этапе индукции осуществляется сбор ИСК после 2-го или 3-го курса при условии полной санации костного мозга, а также после 2-го курса ПХТ, крупнопольное облучение легких при их метастатическом поражении в СОД = 12 Гр. На этапе локального контроля выполняется оперативное вмешательство со строгим соблюдением принципов, представленных выше, и ЛТ на область ложа удаленной опухоли и метастатические очаги: СОД на первичный очаг и метастазы = 45,6 Гр, крупнопольное облучение брюшной полости — СОД = 30 Гр, внутриполостное облучение — в СОД = 24 Гр. Консолидирующие курсы ПХТ аналогичны индуктивным, проводятся с гемопоэтической поддержкой субтрансплантационными дозами ПСК — CD34+= 0,9-1,5 х 106/кг. После окончания ПХТ возможно продолжение облучения не подлежащих хирургическому удалению метастатических очагов, как правило, при метастазах в кости, в СОД =54 Гр.
Лечение IV стадии РМС, а также рецидивов заболевания требует применения у больных интенсивной ПХТ, что сопровождается развитием тяжелых реакций и осложнений со стороны различных органов и систем пациента. Для предупреждения и лечения таких осложнений необходимо использование современных медицинских технологий, таких как реинфузия ПСК, адекватная сопроводительная корригирующая, антибактериальная, фунгицидная, заместительная терапия, и тщательного мониторинга состояния пациента.
Выживаемость. Правильно установленная стадия болезни и проведенное адекватное лечение позволяет излечить, по данным НИИ ДОГ и зарубежных авторов, 76-56% больных I—III стадиями РМС. Прогноз заболевания при IV стадии менее благоприятен, выживаемость таких детей редко превышает 15 %.
Синовиальная саркома
Код по МКБ-10 — С49.
Синовиальная саркома — опухоль мягких тканей детского и подросткового возраста, встречающаяся среди группы опухолей, отличных от РМС в 4 % случаев. Саркомы, отличные от РМС, чаще локализуются в области туловища и конечностей. Синовиальная саркома наиболее часто встречается в области нижних и верхних конечностей, в околосуставных областях коленного и локтевого суставов, в области передней брюшной стенки, брюшной полости, крайне редко — в области гортани, плевре, легких, перикарде, сердце и средостении.
Морфология. Согласно Международной классификации опухолей мягких тканей и костей ВОЗ синовиальная саркома относится к группе опухолей с неясной тканевой дифференцировкой, но при изучении генетической природы опухоли была выявлена экспрессия генов, сходная со злокачественной шванномой, что позволяет отнести синовиальную саркому к группе опухолей нейроэктодермальной природы. Морфологическая характеристика синовиальной саркомы впервые была представлена G. Simon в 1958 г. при описании случая злокачественного новообразования коленного сустава взрослого мужчины. Типичная картина синовиальной саркомы при микроскопическом исследовании представлена веретеноклеточными элементами и железистоподобными структурами. Синовиальные саркомы, по классификации ВОЗ 2002 г. подразделяются на монофазный фиброзный тип и бифазный тип с эпителиальными и веретеноклеточными компонентами. Бифазная синовиальная саркома микроскопически состоит из железистых структур, разделенных эпителиальными элементами в строме опухоли. Монофазная синовиальная саркома характеризуется наличием мономорфной популяции веретенообразных клеток, образующих пучки. Наличие оссификатов в массе опухоли считается прогностически благоприятным признаком. По мнению ряда авторов, бифазный вариант синовиальной саркомы более благоприятен, чем монофазный. В 1995 г. КМ. Enzinger и S.W. Weiss выделили низкодифференцированный вариант синовиальной саркомы, составляющий не менее 20% и характеризующийся наличием мелкокруглоклеточных юингоподобных элементов, а также крупных полигональных клеток — рабдоидный вариант. Синовиальная саркома у детей, как правило, характеризуется высокой степенью злокачественности (G2-3 по FNCLCC) и высоким риском развития рецидивов и метастазов. Чаще всего синовиальная саркома метастазирует в легкие и плевру, а также в лимфатические узлы и кости.
Цитогенетическое исследование. Синовиальная саркома характеризуется (X;18)(pl 1.2;ql 1.2) хромосомными изменениями, встречающимися в 95 % случаев. В ходе этих изменений один из SYT генов, SYT 4 хромосомы 18, сливается с одним из SSX генов хромосомы X. SYT4-SSX1 — самый распространенный вид слияния, присутствующий в % случаев, второй по частоте обнаружения — SYT4-SSX2, затем, очень редко, SYT4-SSX4. Другие комбинации слияний встречаются реже и в большинстве известных случаев происходят в результате незначительных генетических изменений. При идентификации химерного транскрипта SYT-SSX1 (t18; X) отмечены более высокий риск развития рецидива, укорочение безметастатического периода и снижение общей выживаемости, чем при SYTSSX2 (t18; X).
Клинические проявления синовиальной саркомы у детей практически не отличаются от таковых при РМС, подробно представленных в гл. 16.1.
При диагностике синовиальной саркомы применяются все методы комплексного обследования, представленные в гл. 16.1. Следует отметить, что сходность клинической и морфологической картин при синовиальной саркоме и РМС существенно затрудняют диагноз, в связи с чем применение молекулярно-генетического исследования, определяющего характерную для синовиальной саркомы транслокацию, приобретает неоспоримо высокую значимость при дифференциальной диагностике синовиальной саркомы, позволяя в кратчайшие сроки верифицировать диагноз.
Лечение. Для лечения синовиальной саркомы у детей применяются хирургический, лучевой и лекарственный методы терапии с учетом степени риска, которая определяется размерами первичного очага и степенью злокачественности. При размерах опухоли менее 5 см, отсутствия прорастания в соседние органы, операбельности опухоли в объеме R0, возможно начинать лечение с хирургического этапа. Во всех других случаях, а также при объеме резекции R1-2 пациент относится к высокому риску и на первом этапе проводится ПХТ. Лечение детей с синовиальной саркомой осложняется тем, что в настоящее время не найден режим XT, к которому опухоль была бы достаточно чувствительна, остается дискутабельной роль адъювантной XT. J.J. Lewis et. al, проанализировав 112 случаев синовиальной саркомы у подростков и взрослых, отметили, что только после хирургического лечения в 11 случаях возникли местные рецидивы и у 43 больных — отдаленные метастазы. Несмотря на адекватное хирургическое лечение, почти у 40% пациентов развились отдаленные метастазы в течение 5 лет после окончания лечения, что, безусловно, указывает на необходимость поиска эффективной системной терапии. В настоящее время в лечении синовиальной саркомы у детей применяются комбинации ифосфамида и доксорубицина, ифосфамида, винкристина и дактиномицина. При высоком риске применяются комбинации из 6 препаратов, с включением этопозида и карбоплатина (ММТ 95, 98; ESSG 2004).
В НИИ ДОГ дети с синовиальной саркомой относятся к группе высокого риска и получают лечение по программе лечения детей с РМС высокого риска (см. разд. «Рабдомиосаркома»). Применение комплексного лечения при локализованной синовиальной саркоме, в случае достижения адекватного локального контроля, позволяет добиться 68-70% 5-летней безрецидивной выживаемости. При диссеминированном процессе прогноз крайне неблагоприятный, 5-летняя безрецидивная выживаемость практически не достигает 10%.