Меланома — агрессивная злокачественная опухоль нейроэктодермальной природы, которая может располагаться на любом участке поверхности тела.
Эпидемиология. Меланому детского возраста можно разделить на следующие группы: врожденную (развившуюся до рождения), неонатальную или инфантильную (от рождения до 1 года), детскую (от 1 года до полового созревания) и меланому подростков (от полового созревания). Врожденная меланома составляет очень малую часть меланомы детского возраста и представляет собой заболевание, диагностируемое при рождении или в неонатальном периоде. В 3,8% меланомы у детей выявляется в возрасте 1-4 года, в 5,7% — в 5-9 лет, в 17,3 % — в 10-14 лет и в 73,2 % — в возрасте 15-19 лет.
Меланома у детей и подростков в 94-96% случаев возникает на коже. Увеальная меланома составляет до 3-3,5% случаев, исключительную редкость у детей представляет собой меланома слизистых.
Злокачественная меланома кожи — одна из наиболее быстро растущих по частоте форм злокачественных опухолей в мире, в том числе и в России. Хотя дети заболевают злокачественной меланомой кожи значительно реже взрослых, эта опухоль и в детской популяции, особенно среди подростков, представляет существенную проблему для здравоохранения. Например, в США злокачественная меланома кожи входит в 10 наиболее частых злокачественных новообразований среди белого населения в возрасте 0-14 лет, а у подростков (15-19 лет) занимает четвертое (у девочек) и шестое (у мальчиков) места. Меланома крайне редко встречается в возрасте до 10 лет. Резкий рост заболеваемости меланомой происходит в период полового созревания и более выражен у девочек: если в младшей возрастной группе (1-4 года) преобладают мальчики (61 %), то с возрастом доля девочек увеличивается (до 57 % у подростков). Как и среди взрослых, меланома в детском возрасте встречается преимущественно среди лиц европеоидной расы.
В последние десятилетия прошлого века произошли значительные изменения заболеваемости злокачественной меланомой кожи среди взрослого и детского населения. Быстрый рост заболеваемости детей наблюдался в Австралии, США, Швеции, Дании и других странах Европы. В настоящее время самая высокая заболеваемость злокачественной меланомой кожи в возрастных группах 0-14 и 15-19 лет отмечается в Австралии (2,6 и 46 на 1 млн) и в Новой Зеландии (31 на 1 млн подростков). В северном полушарии наибольшая заболеваемость в этих возрастных группах наблюдается среди белого населения США (1,9 и 15,3 на 1 млн), в Дании (2,0 и 22,2) и Канаде (1,5 и 10,2).
В России меланома кожи среди детей и подростков составляет 4,7 и 6,6% в структуре злокачественных новообразований этих возрастных групп. Средний уровень заболеваемости детей и подростков, наблюдаемый в России за последнее десятилетие, относительно невысок (0,65 и 6,95 на 1 млн населения).
Патогенез и генетические механизмы. Первичная меланома развивается в результате злокачественной трансформации непосредственно меланоцитов или малигнизации предшествующего меланоцитарного образования. В настоящее время не вызывает сомнения, что опухоль возникает в результате многоступенчатого процесса накопления генетических изменений, включая активацию онкогенов, инактивацию генов-онкосупрессоров злокачественности и повреждения механизмов репарации ДНК. Наиболее хорошо описанные мутации, ассоциированные с меланомой, вовлекают сигнальные пути СDКNА/Ретинобластома (Rb) и р53, меланокортин-1 рецептор (MC1R) и сигнальные пути RAS/RAF/MAP киназы.
В ранних исследованиях были описаны ассоциации семейных меланом с клинически атипичными невусами. В последующих генетических исследованиях было установлено, что у 25-50 % пациентов с семейной меланомой выявляются герминальные мутации в гене CDKN2A, расположенном на хромосоме 9р21. Локус CDKN2A кодирует протеины-супрессоры р16/INK и p14/ARF, участвующие в регуляции клеточного роста и апоптоза через Rb- и р53-пути соответственно. Мутации гена CDKN2A обнаруживаются в 1,6%детских меланом и в 10% взрослых. Также выявляются герминальные мутации в циклин- зависимой киназе 4 (Cdk-4) — локусе, генетически взаимодействующем с CD- KN2A. В норме Cdk-4 ингибируется p16/INK4A, а при его мутации становится резистентным и действует как аутосомно-доминантный онкоген.
Другой генетический локус меланокортин-1 рецептор (MC1R), ассоциированный с предрасположенностью к меланоме, связан со светлой кожей, рыжими волосами, веснушками. MC1R экспрессируется на поверхности меланоцитов и служит рецептором для меланостимулирующего гормона, связывание которого приводит к переключению от красно-желтого феомеланина к коричнево-черным эумеланинам. Мутация этого гена приводит к 2-16-кратному увеличению риска заболеть меланомой. Установлено также, что мутации MCI R ассоциированы с повышением частоты мутации CDKN2A.
Мутации гена BRAF, участвующего в сигнальной трансдукции RAS/RAF/ МАР киназы, выявлены как в невусах, так и в меланомах, возникающих на пораженной солнцем коже. Независимо от наличия или отсутствия солнечного поражения кожи для меланом, развившихся у пациентов с MC1R, значительно повышена вероятность иметь также и BRAF-мутации.
К патогенетическим особенностям меланомы детского возраста относятся более высокие, чем у взрослых, уровни микросателлитной нестабильности генома и потери гетерозиготности опухолевой ДНК (хотя различие не достигает статистической значимости), а также более высокая частота утраты аллелей в llq23 (предположительно в связи с развитием опухоли в более раннем возрасте). Высокий уровень микросателлитной нестабильности, выявленный в меланомах у детей, может способствовать росту спонтанных мутаций как в онкогенах, так и в генах-супрессорах. Высокая частота потери гетерозиготности в локусах генов ТР53, RB1 и BRCA1 как в детской, так и во взрослой меланоме, может отражать их инактивацию и роль в патогенезе меланомы.
Предмеланома и факторы риска
Гигантские врожденные невусы (ГВН) являются предшественниками образований, из которых меланома может развиваться в детском возрасте. Эти редкие врожденные аномалии встречаются менее чем в 1 случае на 20 000 родов. ГВН представляют собой крупную бляшку с неровной шершавой поверхностью неправильной, неоднородной пигментацией, чаще всего локализуются на туловище, голове или шее и обычно сопровождаются гипертрихозом. Кроме того, для ГВН характерны маленькие сателлитные меланоцитарные образования, окружающие основной невус. Для описания ГВН используются разнообразные критерии: отдельные авторы называют ГВН невусы, занимающие более чем 2 % поверхности тела, другие — невусы более 20 см в диаметре; иногда ГВН называют невусы, которые слишком велики для того, чтобы их можно было хирургически удалить одномоментно, либо образования, которые приведут к значительным деформациям, если выполнить их иссечение. Некоторые ГВН располагаются соответственно дерматомам и покрывают значительную часть тела, что дает им такое описательное название, как «невускупальник» или «невус-одеяние». Поскольку ГВН образуются вследствие нарушения развития или миграции плюрипотентных клеток нервного гребня, внутри этих образований можно обнаружить богатое разнообразие гистологических типов клеток. В свою очередь, это приводит к образованию меланоцитарных опухолей, которые обладают более широким спектром морфологических особенностей по сравнению с обычными гистологическими типами меланомы, а также к редкому образованию немеланоцитарных опухолей. ГВН могут распространяться глубоко в дерму, подкожную клетчатку и мышечную ткань, что делает трудной задачу раннего выявления кожной опухоли. Хотя точный риск злокачественной трансформации в ГВН на протяжении жизни неизвестен, считается, что этот риск варьирует от 5 до 20%. Точная оценка данного риска затрудняется по нескольким причинам, включая редкость данного заболевания, большую вариабельность в критериях оценки размеров в разных исследованиях, а также включение большого числа больных, которые подвергались различным вариантам лечения, потенциально способных повлиять на естественное течение ГВН. Большая часть меланом, которые развиваются в ГВН, развивается до полового созревания, в том числе 50% — в возрасте от 3 до 5 лет.
Малые и средние врожденные невусы. Малые (до 1 см) и средние (1-3 см) врожденные невусы встречаются намного чаще, чем ГВН. Так, малые врожденные невусы обнаруживают приблизительно у 1 % новорожденных. Точный риск развития меланомы из данных образований в настоящее время является предметом споров. Меланомы, ассоциированные с малыми врожденными невусами, часто имеют эпидермальное происхождение, поэтому их намного легче обнаружить визуально при обычном клиническом осмотре в отличие от меланом, развивающихся в дерме или подкожной клетчатке из ГВН. Малые и средние врожденные невусы, судя по всему, не являются значимым фактором риска развития меланомы у детей, поскольку практически все описанные случаи меланомы развились в них после наступления полового созревания.
Иногда меланома может образовываться как первичная опухоль в ЦНС у детей, которые страдают нейрокожным меланозом. Нейрокожный меланоз представляет собой расстройство, характеризующееся наличием лептоменингеального меланоза у больных, которые имеют либо множественные (≥ 3), либо больших размеров (> 20 см в диаметре) врожденные невусы. Неврологический дефицит обычно наблюдается на ранних этапах жизни и является следствием доброкачественного или злокачественного роста меланоцитов в органах ЦНС. Большое проспективное исследование, в котором наблюдались пациенты с ГВН, продемонстрировало кумулятивный 5-летний риск развития симптомного нейрокожного меланоза на уровне 2,5%. Данное заболевание наблюдается почти исключительно у больных с локализацией невусов в области головы и шеи или по средней линии спины. Считается, что приблизительно у половины людей с нейрокожным меланозом развивается первичная меланома ЦНС.
Врожденные факторы риска наблюдаются примерно в 50% меланом детского возраста. Кроме ГВН, малых и средних невусов к ним относятся также фенотипические характеристики кожи (см. далее фототипы кожи по Фитцпатрику), множественные (> 50) невусы, семейный синдром множественных диспластических невусов, семейная меланома и пигментная ксеродерма.
К предшественникам меланомы относят также диспластический невус (спорадический или наследуемый по аутосомно-доминантному типу), злокачественный голубой невус.
Как и у взрослых, ультрафиолетовое излучение является важным экзогенным фактором в возникновении меланомы у детей. Так, у пациентов с пигментной ксеродермой (аутосомно-рецессивным заболеванием, обусловленным дефектом репарации ДНК при повреждении кожи ультрафиолетовым излучением, который проявляется обычно на первом или втором году жизни) риск развития меланомы в 2 000 раз выше по сравнению с общей популяцией.
Иммуносупрессия, вызванная гематологическим заболеванием, инфекцией или (наиболее часто) трансплантацией органов или костного мозга) в 3-6 раз повышает риск развития меланомы у пациентов детского возраста. Имеются данные о возникновении меланомы в зонах терапевтического облучения первичных злокачественных опухолей у детей, значительное увеличение заболеваемости меланомой наблюдается после облучения всего тела ребенка при ТКМ.
Стадирование и классификация (табл. 15.1)
Международная классификация болезней (МКБ-10) — код С43.
Для характеристики первичной опухоли используют микростадирование по Кларку и Бреслоу. Оценивается также наличие изъязвления поверхности опухоли.
Уровни инвазии опухолевых клеток по Кларку (W. Clark, 1967):
I — опухолевые клетки находятся над базальной мембраной (in situ);
II — инвазия опухолевых клеток в папиллярный (сосочковый) слой дермы;
III — инвазия опухолевых клеток в промежуточный слой между папиллярным и ретикулярным слоями дермы;
IV — инвазия опухолевых клеток в ретикулярный слой дермы;
V — инвазия опухолевых клеток в подкожную жировую клетчатку. Толщина опухоли по Бреслоу (A. Breslow, 1970). Показатель Бреслоу определяет толщину опухоли (глубину, на которую клетки меланомы проникли вглубь кожи), измеряется в мм и оценивается как < 1,0 мм, 1,01-2,0, 2,01-4,0, > 4,0 мм.
TNM-классификация меланомы кожи (6-я ред., 2002., AJCC Cancer Staging Handbook) (см. табл. 15.1).
Изменения и дополнения классификации TNM и стадирования (в 7-й ред., 2010 г., AJCC Cancer Staging Handbook). Для меланомы кожи в классификации Т вместо уровня инвазии по Кларку используется число митозов: Т1а = без изъязвления и число митозов < 1/мм2; T1b = с изъязвлением или число митозов > 1/мм2. В классификации N уточнены критерии микро- и макрометастазов: микрометастазы диагностируются после биопсии сторожевого лимфатического узла; макрометастазы — диагностируются клинически с последующим патоморфологическим подтверждением. По сравнению с 6-й редакцией изменились стадии IIIВ и IIIC:
Добавлены Т-классификация и стадирование мукозальной меланомы для области головы и шеи (upper aerodigestive tract).
Т-классификация * |
Стадия |
1 |
Т3: Эпителий/подслизистая основа (мукозальная болезнь) |
Стадия III |
Т3, N0 |
Т4а: Глубокие мягкие ткани, хрящи, кости, кожные покровы |
Стадия IVA |
Т4а, N0 Т3-Т4а, N1 |
Т4b: Головной мозг, нервные оболочки, основание черепа, нижние черепные нервы, межчелюстное пространство, сонная артерия, превертебральное пространство, средостение, хрящи, скелетные мышцы или кости |
Стадия IVB |
Т4b, любое N |
Стадия IVC |
Любое Т, любое N, M1 |
* Мукозальные меланомы очень агрессивны, поэтому Т1 и Т2 и стадии I и II не применимы.
Таблица 15.1. TNM-классификация меланомы кожи (6-я ред., 2002)
Т классификация |
Толщина по Бреслоу |
Изъязвление, уровень инвазии по Кларку |
|
> 4,0 мм |
|||
Классификация |
Число вовлеченных лимфоузлов |
Метастатазы |
|
N1 N2 |
1 2-3 |
N1a: Микрометастаз * N1b: Макрометастаз ** N2a: Микрометастазы * N2b: Макрометастазы ** N2c: Транзитные/сателлитные ** метастазы без метастатических лимфоузлов |
|
М-классификация |
Локализация отдаленных метастазов |
Уровень ЛДГ в сыворотке крови |
|
М1а |
Кожные, подкожные, в лимфоузлы Норма |
||
Любые отдаленные метастазы |
Повышен |
* Микрометастазы диагностируются после удаления сторожевого лимфатического узла или профилактической лимфаденэктомии.
** Макрометастазы определяются клинически с последующим морфологическим подтверждением после терапевтической лимфаденэктомии или при экстракапсулярном росте.
*** Сателлиты — микроскопические очаговые скопления клеток меланомы диаметром более 0,06 мм, четко отграниченные от основного инвазивного компонента меланомы нормальной дермой или клетчаткой и расположенные от первичной опухоли на расстоянии не менее 0,3 мм; транзитные метастазы — опухолевые узлы любого размера, расположенные в коже на расстоянии более 2 см от первичной опухоли.
Таблица 15.2. Стадирование (6-я ред., 2002., AJCC Cancer Staging Handbook)
* Клиническое стадирование включает микроскопическое стадирование первичного очага (после полного удаления первичной опухоли) и клинико-рентгенологическую оценку региональных и отдаленных метастазов.
** Патоморфологическое стадирование включает микростадирование первичной опухоли и патоморфологического исследования лимфоузлов после частичной или полной лимфаденэктомии (за исключением пациентов со стадией 1А, для которых патоморфологическое исследование лимфатических узлов не требуется).
Стадия III оценивается на основании морфологической характеристики пораженных лимфатических узлов.
Клиническая картина. Меланома у детей и подростков, как правило, возникает на коже (в 94-96% случаев). Увеальная меланома составляет до 3-3,5 % случаев, метастазы меланомы без выявленного первичного очага обнаруживаются менее чем в 1 %. Меланома слизистых представляет собой исключительную редкость у детей. В связи с крайней редкостью увеальной меланомы и меланомы слизистых практически все литературные данные касаются меланомы кожи.
Анатомическое распределение меланомы кожи варьирует в зависимости от возраста и пола. У детей до 5 лет меланома чаще локализуется в области головы и шеи (38% случаев), реже на нижних конечностях (21 %) и туловище (19%). К 15-19 годам чаще всего наблюдается меланома кожи туловища (37 %), реже на голове/шее (20%) и конечностях (19-21 %), причем у мальчиков чаще поражаются верхние, а у девочек нижние конечности.
На момент постановки диагноза у детей до 10 лет более вероятны, чем у подростков и взрослых, большая толщина опухоли, узловая форма и метастатическая болезнь.
Меланомы у детей и подростков могут быть врожденными или развиться на неповрежденной коже, или в предшествующем невусе. Врожденная меланома может быть de novo, приобретенной трансплацентарным путем от матери с метастатической болезнью или развившейся в большом или ГВН. Приобретенная трансплацентарным путем меланома характеризуется обычно мультиорганным поражением новорожденного и высокой смертностью. Диагностика меланомы во врожденном невусе может быть затруднена из-за наличия в некоторых доброкачественных образованиях клинических и гистологических признаков, симулирующих злокачественную меланому.
Основной клинической чертой меланомы является наличие пигментного очага на коже, который появился недавно и стал изменяться. В подавляющем большинстве меланомы имеют отчетливые, слегка приподнятые края, хотя в некоторых новообразованиях, особенно в злокачественном лентиго и акрально-лентигиозной меланоме, край опухоли неясный, как бы «размытый». В отличие от многих доброкачественных образований меланома имеет различную окраску. Ее цвет может быть светло- и темно-коричневым, появление черного цвета свидетельствует о накоплении меланина в верхних слоях эпидермиса, черного с синим — о накоплении меланина в дерме. Беспигментная меланома выглядит как безвредная увеличивающаяся в размере розово-красная папула. Кожные проявления врожденной трансплацентарной меланомы имеют форму маленьких сине-черных пятен, узлов или больших солидных образований.
Для адекватной диагностики меланомы у детей требуется высокая степень клинического понимания и настороженности. Известные местные ранние признаки заболевания в большинстве случаев включают большие размеры (> 7 мм), быстрый рост опухоли, асимметрию, изменение цвета, кровоточивость, изъязвление, боль, жжение, лимфаденопатию. Однако для детского возраста эти признаки менее специфичны, опухоль может протекать бессимптомно с картиной пиогенной гранулемы, доброкачественного или диспластического невусов, невуса Спитца, гемангиомы или бородавки. В отличие от взрослых 50% меланом детского возраста являются амеланоцитарными, существенно чаще, чем у взрослых, наблюдается нодулярная форма меланомы (30-40%). В связи с этим традиционные критерии диагностики меланомы (асимметрия, неравномерные границы, диаметр и пигментация) не являются столь же надежными для детей, как для взрослых, особенно в препубертатном возрасте. К поздним признакам заболевания относятся: появление сателлитов, увеличение регионарных лимфатических узлов, выраженные симптомы интоксикации в стадии диссеминации.
Клинико-морфологическая классификация. Большинство злокачественных меланом в своем развитии проходят две стадии: длительную фазу радиального роста без образования опухолевого узла (медленный рост меланотических клеток, ограниченный эпидермисом или сосочковым слоем дермы) и фазу вертикального роста (глубокая инвазия дермы и подлежащих тканей, образование массивного опухолевого узла и развитие отдаленных метастазов). Основными отличительными чертами меланом в фазе вертикального роста являются цитологическая атипия, наличие меланоцитов на всех уровнях эпидермиса, высокая частота митозов или атипические митозы, цитологическая и ядерная атипия, отсутствие созревания меланоцитов в глубоких слоях дермы, воспалительные реакции в дерме, некроз и изъязвление.
Морфологический спектр меланомы у детей широк и включает поверхностно-распространяющуюся, узловую, акрально-лентигинозную меланому типа злокачественного лентиго, а также необычные типы меланом.
Поверхностно распространяющаяся меланома — наиболее частая форма меланомы кожи. В стадии радиального роста характеризуется педжетоидным типом распространения эпителиоидных клеток в эпидермисе до сосочкового слоя дермы. Цитологически опухолевые клетки крупные, с обильной цитоплазмой, содержащей гранулы пигмента. В подлежащей дерме выражена лимфоцитарная инфильтрация. Стадия вертикального роста ассоциируется с формированием узла опухоли, его кровоточивостью и серозным отделяемым. Гистологически эта стадия характеризуется распространением опухолевых клеток в сосочковый, ретикулярный слои дермы и глубже. Опухолевые клетки менее пигментированы, воспалительный инфильтрат не столь выражен, как при радиальной фазе, и наблюдается лишь в латеральных участках. Клинически и гистологически чаще, чем другие формы меланомы, связана с предшествующими меланоцитарными невусами.
Узловая меланома — злокачественная опухоль из эпидермальных меланоцитов, развивается в виде опухолевого узла, проходит фазу вертикального роста без каких-либо признаков радиального роста. Может появиться быстро (от 4 мес. до 2 лет) на неизмененной коже (de novo) либо из пигментного невуса. Обычно характеризуется инвазией опухолевых клеток в глубокие слои дермы. Под микроскопом выявляются разнообразные типы клеток, складывающиеся в гнезда и гроздья. Вторая по частоте после поверхностно распространяющейся меланомы, обладает значительно худшим прогнозом. Частота узловой формы меланомы у детей (до 40 %) существенно выше, чем у взрослых (25%).
Меланома типа злокачественного лентиго и десмопластическая/нейро- тропная меланома — чрезвычайно редкие формы меланомы у детей, возникающие у пациентов с пигментной ксеродермой, в основном, на поврежденной солнцем коже головы и шеи. В фазе радиального роста выделяют неинвазивную стадию (злокачественное лентиго) и начало инвазивного роста (переход в меланому типа злокачественного лентиго), фаза вертикального роста может развиваться в течение ряда лет. Лентиго-меланома характеризуется высокой плотности пролиферацией отдельных атипичных меланоцитов (в редких случаях гнезд) в пограничную дермо-эпидермальную зону, атрофией эпидермиса, в дерме нередки явления солнечного апоптоза. В инвазивном компоненте лентиго-меланомы чаще наблюдается веретеновидный тип клеток. Десмопластическая меланома — глубоко инвазивная веретеноклеточная меланома с выраженной коллагенизацией стромы. Гистологически обычно ассоциирована со злокачественным лентиго или атипичной меланоцитарной гиперплазией, характеризуется лимфоцитарной инфильтрацией, невысокой частотой митозов, вариабельным плеоморфизмом. Нейротропная десмопластическая меланома характеризуется вовлечением нервов (преимущественный рост опухоли внутри эндонервия и вокруг мелких нервных волокон).
Акрально-лентигинозная меланома — редкая форма меланомы у детей, чаще всего локализуется на коже ладоней и подошв, в области ногтевого ложа, может быть беспигментной. По своим морфологическим особенностям в значительной степени сходна с поверхностно распространяющейся меланомой кожи и также имеет двухфазность развития, при этом отличается более агрессивным характером течения, чаще и раньше метастазирует.
Мукозально-лентигинозная меланома — насчитывает от 3 до 4% от всей меланомы детского возраста. Обычно локализуется на слизистых полости рта и носа, половых органов, аноректальной области. По клиническим и морфологическим характеристикам сходна с акральной меланомой, имеет лентигинозные интраэпителиальные фазы роста и десмопластический/нейротроп- ный инвазивный компонент с наличием преимущественно веретеновидных или дендритических клеток.
Необычные редкие типы меланом: десмопластическая (см. выше), невоидная и злокачественный голубой невус.
Невоидная (мелкоклеточная) меланома — редкая форма нодулярной меланомы с незначительной пролиферацией меланоцитов в эпидермисе и пролиферацией в дерме, симулирующей некоторые черты сложного или внутридермального невуса. Обычно непегментирована, характеризуется веррукозной или куполообразной формой, гнездовым или диффузным типом роста, утратой созревания, едва различимым плеоморфизмом, укрупненными ядрами, множественными митозами.
Меланома, растущая из голубого невуса, или злокачественный голубой невус — редкая форма у детей, локализующаяся преимущественно на коже головы и шеи, проявляющаяся в виде увеличивающихся в размере бляшек от темно-синего до черного цвета. Гистологически характеризуется целлюлярным, пластинчатым и экспансивным ростом атипичных веретеповидных или эпителиоидных меланоцитов. Присутствуют пигментированные дендритические клетки и меланофаги, часто в большом количестве. Наблюдаются некрозы и высокая митотическая активность. Опухоль глубоко инвазивна с плохим прогнозом. Может быть сходна с клеточным голубым невусом или ассоциирована с предшествующим обычным или клеточным голубым невусом, но с четким различием между доброкачественным и злокачественным поражением.
Спитцоидная меланома локализуется преимущественно на коже головы и шеи, клинически и морфологически сходна со Спитц-невусом — куполообразной формы образованием розового или желто-коричневого цвета, известного также как веретено-/эпителиоидный невус или как ювенильная меланома. Спитцоидная меланома разделяет некоторые цитологические черты Спитц-невуса (крупные веретеновидные и/или эпителиоидные клетки), но с выраженной архитектурной и клеточной атипией (большие размеры, асимметрия, нечеткие границы, изъязвление, глубокая инвазия, утрата зрелости с глубиной, значительный ядерный плеоморфизм и гиперхроматизм, глубокие митозы). В своем развитии проходит радиальную и вертикальную фазы. Отсутствие единого критерия для дифференциальной диагностики спитцоидных опухолей в 40 % случаев приводит к неверному диагнозу.
Меланомы, растущие из врожденного меланоцитарного невуса, составляют 10-12% меланом детского возраста. Развитие меланомы из средних и малых врожденных невусов начинается в пубертатном возрасте с инвазией пограничной зоны между эпидермисом и дермой. Меланомы в ГВН — мелкоклеточные опухоли с веррукозной архитектурой, развиваются обычно в течение первой декады жизни и характеризуется глубокой инвазией дермы.
Диагностика
Анамнез. Необходимо учитывать следующие особенности: 1) какое у больного пигментное образование — врожденное или приобретенное (приобретенный невус малигнизируется (озлокачествляется) чаще); 2) какие имелись провоцирующие факторы — постоянная или одномоментная травматизация, субъективные ощущения после нее, менялся ли невус после травмы внешне; имелась ли перед изменением невуса активная инсоляция (длительное пребывание на солнце, в солярии и др.); имеется или была беременность (в том числе прерванная — самопроизвольные выкидыши, аборты); проводились ли на область, где находится пигментное образование, какие-либо физиотерапевтические процедуры; 3) как быстро увеличивалось данное пигментное образование — постепенно с ростом организма или одномоментно в относительно небольшой промежуток времени; 4) менялась ли со временем форма невуса, стали ли менее четкими его края, изменилась ли его окраска — от монохромной до полихромной как в более темную сторону, так и в более светлую, не появились ли какие-нибудь неприятные ощущения, такие как зуд, покалывание, жжение.
Оценка фототипа кожи по Т. Фицпатрику
Тип I — «кельтский»: очень светлая кожа розовато-бежевого или молочнобелого оттенка, характерно наличие на ней большого количества веснушчатых образований. Как правило, люди этого типа имеют светлые рыжеватые волосы, голубые и светло-серые глаза. Обладателям кожи данного фототипа не рекомендуется подвергать ее действию солнечных лучей: загореть чаще всего не удается, а вероятность получения солнечных ожогов очень высока, так как такая кожа мгновенно обгорает.
Тип II — «европейский светлокожий»: кожа светлая, иногда присутствуют веснушки. Цвет волос колеблется от светло-русых до светло-каштановых, глаза, как правило, голубого, серого или зеленого оттенка. Представителям такого типа случается иногда слегка загореть, но чаще всего их кожа просто обгорает.
Тип III — «европейский темнокожий»: кожа, как правило, смугловатая или же цвета слоновой кости, практически без веснушек. Характерный цвет глаз — светло-карий, волос — от темно-русого блондина до светлого либо темного шатена. Кожа легко загорает и покрывается красивым и равномерным загаром. Однако следует осторожно контактировать с солнцем — возможны обгорання.
Тип IV — «средиземноморский»: натуральный оттенок кожи достаточно темный и смуглый, темный (карий или черный) цвет глаз, темнокоричневые или черные волосы. Кожа легко и хорошо поддается загару, он быстро схватывается и держится довольно длительный период времени. Такая кожа никогда не обгорает.
Тип V — «азиатский»: темно-коричневая кожа со слегка желтоватым оттенком, темные черные волосы. Кожа никогда не обгорает.
Тип VI — «африканский»: очень темный, иссиня-черный цвет кожи, черные волосы. Кожа никогда не обгорает.
Ранняя диагностика считается важным компонентом лечения и контроля заболеваемости меланомой кожи. Настороженность относительно возможности этого редкого заболевания среди детей является краеугольным камнем для его раннего обнаружения. У многих пациентов меланома диагностируется на стадии in situ или при небольшой толщине, благодаря чему эти дети имеют хорошие показатели выживаемости.
В большинстве случаев показанием для диагностики возможной меланомы являются изменения в невусе. Скрининговая (тестовая) система ABCDE, применяемая при оценке пигментного новообразования, включает: А - асимметрию пигментного пятна; В — неровность границ; С — неравномерность окраски; D — диаметр > 6 мм; Е — рост (при динамическом наблюдении). В другую тестовую систему «Glasgow» входят 7 симптомов, основанных на изменении размеров, контуров, цвета образования или появлении у него воспаления, мокнущей или кровоточащей поверхности, субъективных ощущений в проекции образования и, наконец, наибольший размер его измерения > 7 мм. В настоящее время в клинической практике все шире используются более эффективные неинвазивные методы диагностики новообразований кожи, в том числе эпилюминисцентная микроскопия (дерматоскопия), инфракрасная спектроскопия, конфокальная лазерная микроскопия, высокочастотный ультразвук, оптическая когерентная томография, а также один из новейших методов — спектрофотометрический интрадермальный анализ (сиаскопия и дерматосиаскопия), позволяющий с высокой вероятностью дифференцировать опухоли кожи, включая меланому.
Кожные образования, которые меняются на протяжении времени, кровоточат или выглядят необычно, требуют биопсии, при этом пункционный или «бритвенный» методы не применимы. Диагноз должен быть поставлен после выполнения полной эксцизионной (в крайнем случае инцизионной) биопсии опухолевого образования с последующим морфологическим исследованием в специализированном онкологическом учреждении. Для оптимального морфологического описания биопсию кожных образований предпочтительно выполнять таким образом, чтобы в биоптате оказалась вся нодулярная часть образования. Гистологическое заключение должно включать максимальную толщину опухоли в мм по Бреслоу, уровень инвазии по Кларку, расстояние до краев резекции, наличие изъязвления и признаков регрессии. Для облегчения диагностики трудных случаев, таких как спитцоидная и невоидная меланома, может быть выполнен ИГХ-анализ. Эффективным методом диагностики метастатического поражения регионарных лимфатических узлов при меланоме кожи является биопсия сторожевого лимфатического узла.
Гистологическое исследование меланомы предусматривает определение параметров, влияющих на клиническое течение («biologic behaviour») меланомы и прогноз заболевания. К ним относятся форма роста, гистологический вариант, содержание/отсутствие пигмента, толщина опухоли по Бреслоу в мм, уровень инвазии по Кларку, а также такие характеристики, как наличие изъязвления, митотический индекс, сосудистая (ангиолимфатическая) инвазия, выраженность лимфоидной инфильтрации, проявления спонтанной регрессии, наличие сателлитов, транзитных и других метастазов. При гистологическом исследовании также оценивается наличие/отсутствие элементов опухоли по краю удаленного фрагмента кожи. Наиболее важными факторами прогноза являются толщина опухоли по Бреслоу и изъязвление; для опухолей толщиной менее 1,0 мм учитываются уровень инвазии по Кларку и митотический индекс. Толщина опухоли по Бреслоу измеряется в мм с помощью оптического микрометра. При этом учитывается уровень инвазии по Кларку и максимальная толщина опухолевого узла. Изъязвлением считается отсутствие эпидермиса над опухолью. При этом определяются поверхностные грануляции, зоны некроза, фиброзно-лейкоцитарные наложения (эрозирование поверхности с сохранением части слоев эпидермиса не является изъязвлением). Митотический индекс оценивается по максимальному количеству митозов в 1 мм2.
ИГХ-исследование меланомы позволяет уточнить диагноз, провести дифференциальную диагностику с другими меланоцитарными новообразованиями, выявить микрометастазы. ИГХ-исследование проводится с использованием моно- и поликлональных антител. В меланоцитарных опухолевых клетках экспрессируется Vimentin, протеин S100(A4), а также специфические меланоцитарные маркеры PanMelanoma, Melan-A, Melanosome, MITF-M, Tyrosinasa и др. К прогностическим маркерам меланомы относятся р53, КІ67, белки теплового шока, bcl 2, VLA, a-v/b-3 интегрипы, CD 26, NM 23, Е-кадхерин, циклин D1, циклин D3, p16-INK-4a, фактор VIII, CD31, CD34, подопланин, C-kit (CD117).
Молекулярно-генетическая диагностика меланоцитарных поражений кожи необходима в сложных случаях, для дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных пигментных опухолей и опухолей иного гистогенеза. Генетические нарушения выявляются по результатам FISH-исследования, которое определяет состояние генов RREBl(6p25), MYB(6q23), CCNDl(llql3), СЕРб. Меланома характеризуется следующими параметрами: среднее количество гена CCND1 на ядро ≥ 2,3; частота ядер с «ненормальным» количеством гена RREB1 (т. е. ядра с сигналами RREB1 более или менее 2) ≥ 63 %; частота ядер с потерей гена MYB относительно СЕР6 ≥ 31 %; среднее количество гена MYB на ядро ≥ 2,5. Генетические нарушения выявляются как на ранней стадии формирования опухоли, в фазе радиального роста, так и на более поздней — в фазе вертикального роста.
Дифферинциальная диагностика. Одной из наиболее важных проблем изучения меланомы у детей и подростков является трудность дифференциального диагноза. Меланому кожи необходимо дифференцировать с другими образованиями, как доброкачественными, так и злокачественными (спитц- невус, травмированный врожденный или приобретенный невус, пиогенная гранулема, диспластический невус, травмированная бородавка, голубой невус, гемангиома, ангиокератома, тромбированная лимфангиома, келоид, себорейный кератоз, пигментированная базальноклеточная карцинома, злокачественная гистиоцитома, эмбриональная РМС).
Лечение. В настоящее время для лечения меланомы у детей применяются те же методы, что и для лечения взрослых больных. Одна из биологических особенностей меланомы — высокая резистентность к XT и ЛТ, поэтому ведущим в лечении меланомы кожи остается хирургический метод.
Хирургический метод является основным при лечении локальных (местных) форм меланомы кожи, у больных с более распространенным процессом операция применяется как первый этап лечения. Адекватное иссечение представляет собой наиболее часто применяемый способ хирургической тактики. Используются те же рекомендации по отступам, что и для взрослых: 0,5— 1,0 см для меланомы in situ, 1 см для толщины опухоли ≤ 1,0 мм, 1-2 см для толщины 1,01—2,0 мм, 2 см для толщины > 2 мм (для лентиго-меланомы отступ может быть больше).
Биопсия сторожевого лимфатического узла используется для определения стадии опухолевого процесса, была введена в тактику хирургического лечения детей сразу же, как только была внедрена во взрослую клиническую практику. Рекомендуется всем пациентам с толщиной опухоли > 1 мм и с толщиной от 0,76 до 1 мм при наличии изъязвления или инвазии в ретикулярный слой дермы (IV степень по Кларку). Не рекомендуется при толщине опухоли < 0,76 мм ввиду малой вероятности вовлечения сторожевого лимфатического узла.
Лимфодиссекция остается стандартным лечением для больных с подтвержденным метастатическим поражением лимфатических узлов.
Иммунотерапия. Поскольку меланома кожи является иммуногенной опухолью, в 2000-х гг. стали активно разрабатываться различные виды иммунотерапии. В настоящее время биологическим агентом выбора для адъювантной терапии меланомы у взрослых пациентов является интерферон альфа. Послеоперационная стратегия лечения больных с высоким риском прогрессирования меланомы (стадия IIВ, ПС и III) включает лечение высокими дозами интерферона альфа-2b, участие в клинических исследованиях (в том числе с применением вакцин) и динамическое наблюдение. Результаты лечения небольших групп детей с меланомой высокого риска стандартным режимом, применяемым у взрослых (интерферон 20 млн МЕ/м2/сут. внутривенно в дни 1-5 х 4 нед. с последующей поддерживающей фазой 10 млн МЕ/м2/сут. п/к 3 дня в нед. на протяжении 48 нед.), показали меньший, чем у взрослых, уровень токсичности при достижении ответа на лечение. В другом исследовании высокодозной терапии интерфероном альфа детей с III стадией меланомы кожи с микроскопическим поражением лимфатических узлов 20-месячная общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования составили 90,9 и 74,1 % соответственно. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты, требующие коррекции доз в фазе индукции и поддерживающей терапии, — нейтропения и повышение печеночных трансаминаз. Приведенные данные говорят о том, что лечение детей, страдающих меланомой кожи, высокими дозами интерферона возможно, однако вследствие небольшого числа больных в каждой серии и краткого периода наблюдения оценить в полном объеме эффективность данной терапии у детей пока не представляется возможным.
Противоопухолевые вакцины. Роль противоопухолевых вакцин в терапии меланомы у детей в настоящее время не определена. В последние годы исследовательские группы при клинических испытаниях вакцин не устанавливают обязательный возрастной барьер, допуская участие детей (с весом более 25 кг) при условии, что они отвечают всем другим критериям включения в исследование. Так, дети, страдающие меланомой кожи, были включены в недавние исследования мультивалентной (тирозиназа и gp-100) пептидной вакцины, где в качестве адъюванта применяли также ДНК (ГМ-КСФ). Клинические испытания продолжаются.
Одним из видов специфической иммунотерапии является вакцинотерапия на основе дендритных клеток. По данным многочисленных исследований III фазы клиническая эффективность дендритной вакцины при метастатической меланоме кожи может достигать 15-30%. Данных по клиническим исследованиям дендритных вакцин у детей нет.
Химиотерапия. В детской онкологической практике уже длительное время безопасно применяются химиопрепараты, используемые в практике лечения взрослых больных меланомой кожи, такие как дакарбазин, темозоломид, цисплатин, винбластин, кармустин, ломустин, блеомицин. Известны обнадеживающие результаты небольших серий наблюдений по лечению диссеменированной меланомы комбинацией циклофосфамида, винкристина и дактиномицина, монотерапии дакарбазином местнораспространенной меланомы, локальной терапии мелфаланом локализованной и местнораспространенной меланомы. Однако в отношении текущей практики значение этих довольно старых наблюдений трудно оценить. Проведение клинических испытаний для оценки эффективности лечения меланомы у детей затруднено в связи с редкостью этой патологии в детском возрасте.
Лучевая терапия обычно не применяется при лечении первичного кожного очага. Иногда ЛТ назначается как адъювантный метод после удаления лимфатических узлов в целях уменьшения вероятности рецидива или на рубец после иссечения рецидива. ЛТ используется также в паллиативных целях для облегчения симптомов при метастазах в головной мозг или в кости, при компрессии спинного мозга.
Прогноз. По американским данным, основанным на Национальной базе данных злокачественных опухолей США, общая 5-летняя выживаемость (5- ОВ) пациентов, заболевших меланомой в возрасте < 20 лет, составляет приблизительно 60%. Наиболее значимым независимым фактором прогноза является стадия на момент выявления болезни: выживаемость с локализованной, региональной и диссеминированной меланомой составляет 93,6, 68 и 11,8% соответственно. У детей в возрасте 1-9 лет прогноз значительно менее благоприятен, чем у более старших пациентов (5-ОВ 77% по сравнению с 88%). Кроме того, у детей до 10 лет не наблюдается различий в выживаемости между мальчиками и девочками, тогда как у более старших пациентов прогноз для мужского пола менее благоприятный, чем для женского. Необходимо отметить, что у пациентов с локализованной стадией в возрасте от 1 до 20 лет толщина опухоли не является в отличие от взрослых значимым фактором прогноза (выживаемость больных при толщине опухоли < 1,5 мм [94 ± 1,2 %] статистически не отличается от выживаемости для более толстых опухолей [92 ± 2 %]).
Хотя для взрослых пациентов гистологический тип меланомы не является прогностическим фактором, у детей узловая и невоидная меланомы чаще ассоциируются с худшим прогнозом. Ухудшает прогноз локализация вне туловища и конечностей. Прогноз для детей с меланомой кожи, возникшей на фоне крупного врожденного невуса, неблагоприятен (65% пациентов умирает). 5-ОВ детей до 10 лет с метастатической спитцоидной меланомой составляет 88%, в возрасте 11-17 лет — 49%.
При сравнительном анализе случаев детской и взрослой меланомы (соотнесенных по толщине и году выявления) наблюдается более высокая вероятность позитивного сторожевого узла у детей, чем у взрослых (44 против 23,9%). Однако чрезвычайная редкость данного заболевания в детском возрасте пока не позволяет сделать достоверные выводы о прогностической значимости процедуры.
Наблюдение. Периодические дерматологические и физикальные осмотры обоснованы для всех детей, у которых ранее была выявлена меланома кожи. Преимущества лучевых методов диагностики с точки зрения раннего выявления прогрессирования болезни и, возможно, лучшего прогноза должны быть оценены с позиции рисков, связанных с потенциально мутагенным ионизирующим излучением при проведении КТ или ПЭТ.
Профилактика. Основным способом предупреждения развития меланомы считается своевременная ранняя диагностика и адекватное удаление пигментных невусов, особенно меланоопасной группы. К предшественникам меланомы, по классификации ВОЗ, относятся диспластические невусы, пигментная ксеродерма, крупный врожденный меланоцитарный невус, клеточный голубой невус. Дети с ГВН и множественными диспластическими невусами, особенно в случаях семейного накопления, подлежат тщательному диспансерному наблюдению. Необходимо ограничение естественной инсоляции и искусственного ультрафиолетового облучения, особенно для лиц со светлой кожей и рыжеволосых. Целесообразна консультация специалиста по поводу любых изменений уже имеющихся невусов или вновь возникших образований, особенно пигментированных.
Профилактическое хирургическое иссечение представляет собой одну из методик, предлагаемой для снижения риска заболевания меланомой детей с ГВН. В некоторых центрах, однако, считают, что данный подход сопряжен со слишком активным хирургическим вмешательством для того, чтобы его можно было рекомендовать выполнять рутинно. А крупные размеры и локализация некоторых ГВН могут приводить к плохим косметическим результатам или даже к нарушению функции отдельных органов. Более того, сохраняются некоторые риски и после хирургического иссечения, поскольку клетки невусов могут распространяться глубоко под фасцию и проникать в мышцу, хрящи и даже в кости. Другие варианты лечения, такие как дермабразия, криотерапия, кюретаж, лазеротерапия, могут частично удалить данные образования и обладают удовлетворительными косметическими результатами, тем не менее эти методы не способны разрушить более глубокие слои невуса и не показали своего эффекта в отношении снижения риска развития меланомы. С учетом неопределенности в отношении степени злокачественного потенциала необходимость удаления малых врожденных невусов по-прежнему широко обсуждается. Вне зависимости от проводимого лечения клиническое наблюдение следует проводить на протяжении жизни у всех пациентов с ГВН.