Злокачественные опухоли костей у детей до настоящего времени занимают одну из наиболее драматических страниц детской онкологии и связано это, в первую очередь, с поздней диагностикой и большим количеством больных, поступающих па лечение в запущенных стадиях заболевания.
Эпидемиология. Злокачественные опухоли костей у детей занимают до 10% всех солидных новообразований, уступая лишь опухолям ЦНС, и поражают чаще всего наиболее социально значимый контингент населения — лиц детского, юношеского и молодого возраста. При анализе структуры опухолевого поражения скелета на долю доброкачественных процессов приходится 62%, злокачественных — 30%, метастазов — 8%. В раннем детском возрасте злокачественные опухоли костей практически не встречаются. Доброкачественные опухоли встречаются чаще, чем злокачественные. К наиболее распространенным злокачественным опухолям относятся остеосаркома и опухоли семейства саркомы Юинга (ОССЮ). Хондросаркома (ХС) и злокачественная фиброзная гистиоцитома (ЗФГ) относятся к редким злокачественным опухолям. ХС относится к хрящеобразующим опухолям и развивается из клеток хрящевого происхождения. Встречается в 5 % случаев первичных злокачественных опухолей костей. ЗФГ составляет 4% от всех злокачественных опухолей костей.
В отличие от доброкачественных опухолей, которые одинаково часто поражают как мальчиков, так и девочек, злокачественные опухоли в 1,2-2 раза чаще встречаются у мальчиков и возникают в период наиболее интенсивного роста скелета и усиленной пролиферации клеток. В последнее время отмечается увеличение заболеваемости опухолями костей, возможно в связи с акселерацией. Так, было установлено, что дети моложе 15 лет, больные костными саркомами, значительно выше ростом по сравнению с пациентами, страдающими другими формами злокачественных опухолей. Эти наблюдения подкрепляют имеющиеся данные о том, что, вероятно, удлинение сроков роста скелета или чрезмерная стимуляция обменных процессов имеет значение в происхождении опухолей костей.
Заболевание у детей протекает более злокачественно, чем у взрослых, и отличается крайне агрессивным течением: часто рецидивирует и быстро метастазирует, плохо поддается различным методам лечения, нередко требует проведения тяжелых калечащих хирургических вмешательств типа ампутаций и экзартикуляций конечностей.
Классификация. До настоящего времени нет единой стадийной классификации злокачественных опухолей костей: различают локализованную форму (местнораспространенную) и диссеминированную (с наличием метастазов в одну из систем организма).
По системе TNM-ICD-O С40, 41 (TNM-7, опубликована в октябре 2009, вступила в силу в январе 2010 г.) распространенность злокачественного процесса костей определяется следующим образом.
T — первичная опухоль.
T1 — опухоль протяженностью менее 8 см.
Т2 — опухоль протяженностью более 8 см.
Т3 — нарушение непрерывности опухолевой ткани в зоне первичного поражения.
N — регионарные лимфатические узлы.
N0 — лимфоузлы не поражены.
N1 — имеются метастазы в лимфрузлах.
М — отдаленные метастазы.
М1а — имеются отдаленные метастазы в легкие.
M1b — имеются отдаленные метастазы в другие области.
G — степень дифференцировки опухолевых клеток, В настоящее время TNM-классификация предлагает несколько вариантов определения степени злокачественности (табл. 17.1).
Таблица 17.1. Гистопатологическая классификация опухолей костей
|
Степень злокачественности |
G |
G |
|
Низкая |
I |
I II |
|
Высокая |
II III |
III III |
Примечание: СЮ и первичная лимфома кости оцениваются как высокая степень злокачественности.
Распределение по стадии болезни с учетом классификации по TNM и гистопатологической классификации представлено в табл. 17.2.
Таблица 17.2. Стадирование опухолей костей
|
Стадия |
TNM |
Степень злокачественности |
|
IA |
T1N0M0 |
Низкая |
|
IB |
T2NOMO |
Низкая |
|
ПА |
T1NOMO |
Высокая |
|
ИВ |
T2NOMO |
Высокая |
|
III |
T3NOMO |
Любая |
|
IVA |
Любая TNOMla |
Любая |
|
IVB |
Любая TNI любая M |
Любая |
|
Любая T любая N mlb |
Любая |
Особенности диагностики, клинической картины, методов лечения злокачественных опухолей костей у детей рассмотриваются далее.
Остеосаркома
Код по МКБ-10 — С40-С41.
Остеосаркома относится к наиболее агрессивно протекающим онкологическим заболеваниям человека. Это связано со склонностью данной опухоли к ранней гематогенной диссеминации с преимущественным поражением легких.
Эпидемиология. Остеосаркома — самая частая из первичных злокачественных новообразований костей у детей. Опубликованные результаты наблюдений свидетельствуют, что эта опухоль составляет от 50 до 80% всех сарком скелета. Остеосаркома занимает 6-е место по частоте среди всех злокачественных опухолей детского возраста. Частота встречаемости заболевания составляет 0,4 на 100 000. Термин «остеогеная саркома» был предложен в 1920 г. Д. Юингом, который объединил под этим названием большую группу костных опухолей. В дальнейшем были выделены самостоятельные нозологические формы: параостальная саркома, хондросаркома и фибросаркома. Остеосаркома составляет до 6% всех костных опухолей и дисплазий и до 64% всех злокачественных опухолей костей. Пик заболеваемости приходится на вторую декаду жизни (10-20 лет). Мальчики болеют чаще девочек (1,4:1). В более раннем возрасте (моложе 10 лет) преимущественно болеют девочки, у которых в этот период костный возраст больше, чем у мальчиков, что указывает на взаимосвязь между ускоренным ростом костей и развитием этих неоплазм. По сводным данным, наиболее частая локализация остеосарком у детей младше 4 лет — проксимальные отделы плечевой кости. Опубликованные результаты свидетельствуют, что в более старшем возрасте (старше 30 лет) остеосаркома носит вторичный характер и возникает на почве другого патологического процесса (например, на фоне болезни Педжета, дисхондроплазии (болезнь Оллье), фибросаркомы, гигантоклеточной опухоли). Были описаны семьи, у членов которых часто встречалась остеосаркома в связи с генетической предрасположенностью к этой опухоли. Наиболее выраженная генетическая предрасположенность выявлена у больных с наследственной ретинобластомой. У больных ретинобластомой остеосаркома встречается в 500 раз чаще.
Этиология и патогенез. Опухоль происходит из примитивной кость- формирующей мезенхимы, характеризуется продукцией остеоида при злокачественной пролиферации веретеноклеточной стромы. Кость-формирующая мезенхима может трансформироваться в костную, хрящевую или фиброзную ткани. Многочисленные исследования свидетельствуют о существовании прямой зависимости скорости роста скелета в пубертатном и препубертатном возрастах с частотой возникновения остеосаркомы. Важным аргументом в пользу существования такой связи можно считать и особенности локализации этой опухоли.
Локализация. Несмотря на то, что остеосаркома может быть обнаружена в любой части скелета, наиболее часто она поражает длинные трубчатые кости конечностей. Обычно опухоль локализуется в костях нижних конечностей (80-90%), в основном в костях, составляющих коленный сустав — в 6080% случаев. Кости верхней конечности поражаются примерно у 10% больных, при этом наиболее частой локализацией опухоли является плечевая кость (7090%). В длинных трубчатых костях остеосаркома чаще располагается в области эпиметафиза и метафиза, в то время как в диафизе опухоль определяется примерно в 20% поражений. Реже всего остеосаркома поражает плоские кости (лопатка, ребра, кости черепа и таза), кости стопы, кисти и позвоночника. Таким образом, в локализации опухолевого процесса прослеживается топическая связь опухоли с зонами наиболее активного роста длинных трубчатых костей — эпиметафизами костей, образующих коленный и плечевой суставы.
На ранних стадиях процесса гематогенное распространение опухоли проявляется метастатическим поражением легких. Около 10-20% больных имеют клинически определяемые легочные метастазы в период установления диагноза. Метастазы в легких имеют поверхностное и нередко субплевральное расположение. Возможны также внутрикостные отсевы опухоли или skip-метастазы остеосаркомы. W.F. Enneking впервые предложил определять метастазы в кость, уже пораженную первичной опухолью, как skip-MTS. Skip-MTS представляют собой опухолевые очаги, располагающиеся в пределах той же самой кости, но не имеющие непосредственной связи с первичной опухолью. Как правило, они небольших размеров, с относительно четкими контурами и выявляются в губчатом веществе кости проксимальнее основного очага. Частота обнаружения skip-MTS составляет менее 1 %. Наличие таких поражений указывает на плохой прогноз.
Поражение лимфатических узлов встречается в 10% случаев и является плохим прогностическим признаком. Опубликованы лишь единичные сообщения о раннем метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов.
Патоморфология. Описание микроскопического строения остеосаркомы исходя из разделения ее на морфологические варианты:
■ остеопластическая остеосаркома — 46% случаев;
■ остеолитическая — 14%;
■ смешанная — 40%;
■ телеангиэктатические, хондробластические и др. — 1-5 %.
К остеопластическому варианту относятся опухоли с выраженным неопластическим остеогенезом в виде атипичных костных балок, часто образующих сплошные поля. Опухолевые клетки отличаются резким атипизмом и отсутствием правильной архитектоники. В зоне внекостного компонента участки интенсивного костеобразования могут чередоваться с менее плотными клеточными структурами.
При остеолитической структурной форме процессы опухолевого остеогенеза в новообразовании выражены значительно меньше. В опухоли преобладают явления деструкции (лизиса) за счет лакунарной резорбции. Ткань опухоли представлена клеточными элементами с различной степенью атипии, полиморфизма и митотической активности.
Основным диагностическим критерием остеосаркомы остается наличие признаков опухолевого (неопластического) костеобразования. Наличие опухолевого остеогенеза принято считать достоверным признаком принадлежности опухоли к остеосаркоме.
В телеангиэктатическом варианте опухолевое костеобразование происходит в соединительнотканных прослойках, ограничивающих сосудистые полости.
Несколько особое положение занимает так называемая остеоидная саркома, которая по рентгенологической картине относится к остеолитическому варианту, а микроскопически характеризуется относительно высокой продукцией межуточного вещества.
Смешанный вариант остеосаркомы — один из наиболее часто встречающихся вариантов, который сочетает признаки обеих вышеописанных форм. В саркомах этого варианта четко представлен неопластический остеогенез. Костные структуры варьируют от необызвествленного остеоида до атипичной костной ткани. Смешанный вариант является самым частым и наиболее типичным примером остеосаркомы. Иногда хрящевой компонент представлен очень обильно, что создает большие трудности при дифференциальной диагностике.
В последние годы на основании модифицированной классификации ВОЗ (2002) выделяют следующие морфологические варианты обычной или классической остеосаркомы:
■ остеобластическая остеосаркома;
■ хондробластическая остеосаркома;
■ фибробластическая остеосаркома;
■ напоминающая ЗФГ остеосаркома;
■ напоминающая остеобластому остеосаркома;
■ богатая гигантскими клетками остеосаркома;
■ мелкоклеточная остеосаркома;
■ эпителиоидная остеосаркома;
■ телеангиэктатическая остеосаркома;
■ хорошо дифференцированная (низкой степени злокачественности). Также выделяют вторичную остеосаркому, мультифокусную, поверхностную (паростальную) и интракортикальную остеосаркому. Гистологический тип может иметь прогностическое значение, если разделить остеосаркомы на опухоли низкой (паростальные) и высокой степени злокачественности (III—IV степени), к которым относится типичная остеосаркома.
Цитогенетические исследования. Отличительным признаком остеосаркомы считается преимущественно анеуплоидный характер опухолевых клеток. Частота анеуплоидии при этой опухоли составляет, по разным оценкам, от 70 до 100%, при этом индекс ДНК варьирует в пределах 1,19-3,51, в среднем 1,75. Паростальная остеосаркома, которая относится к костеобразующим опухолям низкой степени злокачественности, является почти всегда диплоидной. Небольшой процент остеосарком может состоять из диплоидных клеток с высокой пролиферативной активностью. Среди костеобразующих опухолей анеуплоидия характерна в большей степени для классической остеосаркомы. Это обстоятельство может быть использовано для дифференциальной диагностики опухолей костей и выбора тактики лечения, особенно при сомнительном гистологическом заключении. Замечено, что клональный состав клеточных популяций в остеосаркоме неоднороден. Другой биологической характеристикой остеосаркомы является степень пролиферативной активности опухолевых клеток. С помощью МКА КІ67 было показано, что индекс связывания при остеосаркоме, так же как и при других саркомах костей, был достоверно выше, чем в доброкачественных новообразованиях и составил в среднем 9,7 %. Высокая экспрессия Кі67 коррелировала со степенью биологической агрессивности и клиническим течением остеосаркомы. Анеуплоидные опухолевые клетки остеосаркомы отличаются более высокими показателями пролиферативной активности по сравнению с диплоидными. Индекс пролиферации в анеуплоидных опухолях составляет 27,4% по сравнению с 18,2 % в диплоидных. Показатели пролиферативной активности остеосаркомы являются высокоинформативными прогностическими критериями. Наибольшую 5-летнюю безметастатическую выживаемость можно ожидать при содержании в опухоли менее 7 % клеток в S-фазе, менее 10% клеток в (G2+ М)-фазе и индексе пролиферации, не превышающем 17 %.
Клиническая картина. Клинические проявления остеосаркомы у детей не имеют характерных только для остеосаркомы признаков. Классическая триада — боль, припухлость и нарушение функции — свойственна не только опухолевому поражению, но и многим заболеваниям опорно-двигательного аппарата неопухолевой природы. Клинические проявления остеосаркомы во многом определяются локализацией опухоли, ее размерами и степенью распространенности на окружающие ткани.
По клиническому течению можно выделить два типа остеосарком:
1) стремительное развитие опухоли с нарастанием болевого синдрома и нарушением функции пораженной конечности и быстрым летальным исходом;
2) медленное развитие опухолевого процесса.
Для детей и подростков характерен первый вид клинического течения заболевания. У большинства больных первым симптомом заболевания является боль, которая появляется на фоне полного здоровья и совсем неожиданно. Однако более чем в 50% наблюдений в анамнезе имеется указание на травму именно того участка, в области которого в дальнейшем появляется опухоль. Боль при остеосаркоме обусловлена сдавлением надкостницы и окружающих тканей. Срок с момента травмы до появления заболевания варьирует в довольно широких пределах, но большинство родителей все-таки связывает появление первых симптомов заболевания с травмой. Для проявления остеосаркомы характерны постоянные и самостоятельные боли в покое, интенсивность которых прогрессирует очень быстро, появляются «ночные» боли. Наиболее интенсивные боли наблюдаются при поражении костей голени, что определяется анатомическими особенностями этой области (наличие парных костей, меньший объем окружающих мягких тканей). Характер болевых ощущений носит тупой, ноющий характер. В этот период общее состояние ребенка остается удовлетворительным, иногда в вечернее время возникает субфебрильная температура. Важным клиническим симптомом служит появление опухоли, которая у детей очень быстро проявляется вслед за появлением боли.
По мере роста опухоли появляется болезненность опухоли при пальпации, возникает отечность мягких тканей, кожи, отмечается синюшность, появляется расширенная поверхностная венозная сеть. Одновременно с появлением и ростом опухоли появляется и нарастает нарушение функции конечности, хромота и контрактуры в ближайшем к опухоли суставе.
Остеосаркома склонна к быстрому гематогенному метастазированию, у 20-25% детей, впервые поступивших для обследования, выявляются метастазы в легкие.
Диагностика. Биологические особенности остеосаркомы, выражающиеся в быстром ее росте, гематогенном метастазировании и невозможности определения субклинических метастазов современными диагностическими средствами, обусловливают необходимость комплексного мониторирования, включающего клинико-лабораторные, патоморфологические исследования и методы лучевой диагностики (многопроекционная рентгенография, томография, РКТ, МРТ, ангиография, УЗТ, РИИ.
В комплексной лучевой диагностике рентгенологический метод сохраняет ведущее положение и определяет последовательность и объем уточняющих исследований. Методически правильное проведение квалифицированного рентгенологического исследования обычно позволяет не только установить наличие или отсутствие опухолевого поражения кости, но и достоверно судить о его доброкачественности или злокачественности. Рентгенологическое исследование костей является обязательным при болях неясного характера. Необходимо помнить, что при локализации процесса в костях таза, ребрах, позвоночнике, нередко основным симптомом становятся иррадиирующие боли не только в костях и суставах, но и в грудной и брюшной полостях. Это приводит к диагностическим ошибкам, так как рентгенологическому исследованию подвергается не первичный очаг, а «болевая зона».
Ввиду возможности различных методов лучевой диагностики план исследования больных должен строиться по определенной схеме. При первично-костных и метастатических опухолях костей у детей используются следующие диагностические мероприятия: рентгенография зоны поражения в стандартных прямой, боковой и косых проекциях, УЗИ, РКТ, МРТ, РИИ, пункционная биопсия опухоли, открытая биопсия по показаниям. Все эти методы, являясь не конкурирующими, а дополняющими друг друга, позволяют в короткие сроки и с наименьшими материальными и временными затратами установить топику и распространенность опухолевого процесса.
Исследования очага поражения необходимо выполнять до и после курсов противоопухолевой терапии, а также после радикального удаления опухоли не менее раза в месяц в первые 6 мес.
Остеосаркома метастазирует в скелет в 17 % наблюдений. Чаще всего это происходит у детей с локализацией первичной опухоли в малоберцовой кости (29%), подвздошной (20%), бедренной (19%), большеберцовой (17%) костях и значительно реже — в плечевой (6%) кости.
Рентгенологическая семиотика метастатического поражения соответствует проявлениям первичной опухоли.
Одним из наиболее патогномоничных рентгенологических признаков остеосаркомы принято считать наличие остеофитов, возникающих на границе наружного дефекта компактного слоя кости и внекостного компонента опухоли, который имеет вид характерного «козырька» («козырек» или треугольник Кодмэна»), Другим рентгенологическим симптомом, который свидетельствует о распространении опухоли за пределы кости, являются так называемые спикулы — тонкие игольчатые обызвествления, направленные перпендикулярно длиннику кости. При остеопластическом варианте они бывают различной длины и отходят от коркового слоя в виде «языков пламени».
Распространение опухолевого процесса на окружающие ткани приводит к образованию внекостного компонента, в котором определяются поля оссификации различных размеров. Эти участки, как правило, наблюдаются при остеопластическом и смешанном вариантах остеосаркомы. В единичных наблюдениях при остеосаркоме на некотором удалении от основного массива опухоли можно наблюдать симптом «шаровидных уплотнений».
Определенное диагностическое значение при учете других косвенных рентгенологических признаков у больных до 20 лет имеет симптом частичного расширения метаэпифизарной хрящевой зоны.
Остеолитический вариант остеосаркомы проявляется очагами деструкции различных размеров с нечеткими, неровными контурами. Реактивные изменения надкостницы характеризуются вначале однослойным, а в дальнейшем многослойным периоститом. Опухоль истончает, а затем полностью разрушает кортикальный слой и реактивно измененную надкостницу, выходит за пределы кости, инфильтрирует мышцы, сосуды и нервы. При этом по краям опухоли образуется характерный периостальный козырек.
При остеопластическом варианте остеосаркомы на первый план выступают остеопластические процессы. Начальным признаком этой разновидности является появление патологических очагов различного размера аморфнопятнистого или сливного характера.
При смешанном варианте остеосаркомы имеются рентгенологические признаки как остеолитической, так и остеобластической остеосаркомы.
Трепанобиопсия, по нашему мнению, удобный и вполне надежный способ получения материала для исследования. Этот метод практически бескровен, малотравматичен, прост и позволяет получить участок ткани опухоли, достаточный как для цитологического, так и гистологического исследования.
Наиболее эффективной в диагностическом плане является открытия или инцизионная биопсия, которая позволяет получить материал под визуальным контролем. Открытая биопсия должна проводиться в сложных дифференциально-диагностических случаях с учетом объема предполагаемого оперативного вмешательства. Все виды диагностических манипуляций и операций должны проводиться после предварительной разметки участка биопсии под контролем рентгеноскопии.
Обладая высокой чувствительностью, радионуклидный метод исследования с 99mТс-технетрилом указывает на область поражения, на распространенность процесса, позволяет выявить относительно ранние фазы развития патологического процесса в костной ткани, а также необходим для динамического наблюдения за больным после оперативного лечения для выявления рецидива опухоли.
Эхографическая картина внекостного компонента злокачественных опухолей костей характеризуется наличием объемного образования, широко прилежащего к кости, имеющего гетерогенную структуру и зоны пониженной эхоплотности по периферии, а также гиперэхогенные участки вблизи кости.
Дифференциальная диагностика. Ранняя своевременная диагностика костных сарком представляет очень большие трудности. Об этом говорит тот факт, что почти 70% больных до обращения к онкологу имели различные диагнозы, включающие остеомиелит, миозит, невралгию, туберкулез, различные травматические повреждения. Большинство детей в связи с этим получали неадекватное настоящему диагнозу лечение. Большие трудности возникают нередко при дифференциальной диагностике остеосаркомы и СЮ. В отличие от остеосаркомы СЮ в подавляющем большинстве случаев поражает диафизы трубчатых костей. Очень часто раньше болевого синдрома появляется опухоль. Нередко началу заболевания при СЮ предшествует гипертермия с появлением припухлости, что может симулировать воспалительный процесс и на ранних стадиях остеосаркомы не наблюдается. На рентгенограмме при СЮ полностью разрыхлен корковый слой кости, который резко утолщен, отмечается значительное расширение костномозгового канала. Однако в ряде случаев только морфологическое исследование может способствовать установлению правильного диагноза. Заболевания воспалительного характера в большей степени стимулируют СЮ, чем остеосаркому. При поражении плоских костей затруднительно установить диагноз остеосаркомы, особенно у детей младшего возраста. Следует отметить, что начальные проявления остеосаркомы никогда не сопровождаются общими симптомами.
Лечение. В настоящее время доказана и подтверждена многими учеными целесообразность неоадъювантного подхода в комбинированном лечении остеосаркомы у детей: предоперационная неоадъювантная ПХТ с последующей операцией, оценкой степени лечебного патоморфоза и адъювантной (послеоперационной) ПХТ. В онкопедиатрии при лечении новообразований костей применяются два основных метода оперативных вмешательств: калечащие (ампутации и экзартикуляции) и сохраняющие. В прошлом практически все хирурги считали ампутации и экзартикуляции методом выбора при остеосаркоме, однако частота рецидивов у больных, перенесших ампутацию пораженной конечности, достигает от 3,6 до 16%. Главным моментом при выполнении этих операций является выбор уровня ампутации. Последний выбирается и устанавливается в зависимости от локализации, протяженности новообразования и от задач возможности предстоящего протезирования. С этой точки зрения ампутация, по возможности, должна быть произведена на функционально выгодном уровне и выполнена в техническом отношении так, чтобы получить выносливую, безболезненную культю. Основной принцип ампутаций и экзартикуляций при злокачественных опухолях костей - проведение их за пределами пораженной кости. Исключением из этого правила следует считать новообразования, расположенные в дистальном отделе бедренной кости. Методика ампутаций и экзартикуляции у детей при остеосаркоме не отличается от операций у взрослых.
Следует отметить, что результаты только хирургического метода лечения остеосаркомы остаются неудовлетворительными. По данным большинства авторов, 5-летняя выживаемость у взрослых больных после радикального хирургического лечения колеблется от 7 до 16,2%, а у детей — от 3,3 до 5,7%. Улучшение результатов лечения с внедрением неоадъювантной интенсивной ПХТ послужило поводом для дальнейшей разработки органосохраняющих операций на конечностях. Большинство авторов считают, что в настоящее время при наличии достаточно эффективных схем ПХТ проведение сохраняющих операций на конечностях у детей оправдано и целесообразно, поскольку способствуют хорошей социальной адаптации ребенка и, как следствие, улучшению качества жизни. В настоящее время при сохраняющих операциях используются эндопротезы как отечественного, так и зарубежного производства. При этом авторы отмечают удовлетворительные, а в ряде случаев хорошие функциональные результаты — более 70% по шкале MSTS. Оперативное лечение заключается в широкой сегментарной резекции пораженного опухолью участка кости с последующим замещением образовавшегося дефекта эндопротезом. За последнее десятилетие в связи с большими достижениями в области ортопедии и протезирования, появлением новых видов эндопротезов показания к проведению органосохраняющих операций расширились.
В частности, появились эндопротезы, позволяющие выполнить тотальное удаление трубчатой кости (экзартикуляцию в двух суставах с замещением дефектов эндопротезами обоих суставов), в том числе «растущие» эндопротезы. Техника выполнения органосохраняющих операций за последние 20 лет не изменилась и подробно описана во многих научных работах.
Показанием к выполнению сохраняющих операций в настоящее время следует считать гистологическое подтверждение диагноза.
Причины отказа от сохраняющих операций:
■ прогрессирование опухолевого процесса на фоне лечения;
■ гнойные осложнения после трепанобиопсии или после биопсии опухоли;
■ прорастание опухолью сосудисто-нервного пучка (относительное противопоказание);
■ возраст больного до 3 лет.
После операции должна проводиться оценка лечебного патоморфоза.
Ряд авторов считают не показанным применение ЛТ при остеосаркоме, ХС, фибросаркоме у детей. Проведенные исследования показали, что даже высокие дозы облучения не вызывали выраженного некроза опухоли, что обусловлено высокой резистентностью остеосаркомы к ионизирующему облучению.
В 70-80-е гг. XX в. во всем мире велся интенсивный поиск химиопрепаратов, их комбинаций, доз и методов введения для максимального воздействия на остеосаркому с целью получения максимального некроза опухоли и вследствие этого возможности сохранения конечности. В эти годы в Европе разработан один из ведущих протоколов лечения остеосаркомы COSS-77 (Cooperative German-Austrian-Swiss Osteosarcoma Study Group). В последующем каждые 3-4 года проводилась оценка эффективности проведенного лечения и вносились изменения, направленные на увеличение эффективности терапии. При этом определялась активность различных комбинаций химиопрепаратов, их доз, длительности и способов введения.
В исследования с 1977 по 2005 г. включены 3 500 пациентов. На большом клиническом материале в результате кооперированных исследований последовательно был решен ряд важных вопросов. При этом 5-летняя выживаемость больных составила: C0SS-77 — 46%; C0SS-80 — 66%; C0SS-82 — 66%; C0SS-86 — 77%. Локальные рецидивы зарегистрированы в 5% случаев, в том числе после ампутации и ротационной пластики в 2,5 % (8 из 320), а после резекции кости с опухолью и выполнения сохранных операций в 10,5% (15 из 143).
В протоколе C0SS-77 лечение начинали с операции, после чего больным проводилась системная XT. Начиная с C0SS-80 стали проводить предоперационную XT с исследованием степени лечебного патоморфоза опухоли. В COSS-82, C0SS-86 послеоперационная XT проводилась с учетом степени некроза опухоли.
На основании протоколов C0SS-80 и C0SS-82 отмечено, что при проведении предоперационной XT (46 больных) 5-летняя выживаемость составила 69% по сравнению с 60% для пациентов (28 чел.), лечение которых начинали с ампутации. Девятилетняя выживаемость составила 69 и 43% соответственно, что показало целесообразность предоперационной XT. Безрецидивная 5-летняя выживаемость больных, получавших в предоперационном периоде цисплатин + адриамицин или блеомицин + циклофосфан + дактиномицин (по 59 чел.), составила 66 и 44%. Исследование показало низкую эффективность при остеосаркоме блеомицина и дактиномицина, высокую токсичность циклофосфана, который был заменен на ифосфамид (протокол C0SS-82). В C0SS-86 проводилась сравнительная оценка внутриартериального (50 больных) и внутривенного (59 больных) введения препаратов платины совместно с системным введением голоксана, адриамицина и высоких доз метотрексата, которая составила 68 и 69% соответственно. Режимы введения платидиама были аналогичными. При оценке внутривенного введения цисплатина в течение 1 и 5 ч эффективность составила соответственно 63 и 77%. При увеличении дозы цисплатина со 120 до 150 мг отмечено некоторое снижение эффективности с 72 до 67%. В 1991 г. при анализе итогов исследования на больших группах больных, получавших внутриартериальную и внутривенную предоперационную XT, достоверной разницы в сроках выживания, появлении отдаленных метастазов и непосредственном воздействии на опухоль не получено. На конференции (Pediatric and Adolescent Osteosarcoma Conference) в Хьюстоне в марте 2008 г. были доложены результаты COSS за весь период: 5- и 10-летняя выживаемость составила 75-70% при локализованном процессе в области конечностей и 37-32% при аксиальной локализации и генерализованной форме заболевания.
Несмотря на очевидный прогресс (2- и 5-летная выживаемость > 70 и > 50% соответственно), проблему лечения остеосаркомы нельзя считать окончательно решенной.
Во-первых, около 30-40% опухолей оказываются резистентными к предоперационной XT. Применение в послеоперационном периоде более агрессивных режимов лекарственного лечения не всегда улучшает прогноз данной группы больных, не препятствует возникновению местного рецидива и гематогенному метастазированию. Во-вторых, чрезвычайно сложной задачей является лечение развившихся отдаленных метастазов. В-третьих, остается актуальной проблема побочного действия противоопухолевых препаратов, а также достижения оптимального соотношения эффективности лечения и токсичности химиопрепаратов.
Результаты лечения детей с учетом различных факторов показали, что выживаемость (5-летний безметастатический период) у больных, получивших только хирургическое лечение, составила 12%. В группе больных, получивших хирургическое и лекарственное послеоперационное лечение, — 18%; у больных, получивших комплексное лечение (XT до операции, облучение опухоли до операции, операция, послеоперационная XT), — 37%; у больных, получивших до и после операции препараты платины, — 65%.
Таким образом, проведение современных методов комплексного лечения больных остеосаркомой дает возможность улучшить выживаемость, в большинстве случаев с сохранением пораженной конечности.
Лечение больных остеосаркомой начинается с предоперационной XT и включает радикальное хирургическое вмешательство с дальнейшей профилактической послеоперационной XT. При появлении отдаленных метастазов в легкие их удаляют хирургически с последующей комбинированной XT.
С учетом достижений современной онкологии Children’s Oncology Group (COG), Cooperative Osteosarcoma Study Group (COSS), European Osteosarcoma Intergroup (EOI) и Scandinavian Sarcoma Group (SSG) была разработана современная стратегия лечения остеосаркомы EURAMOS-1, которая заключается в применении 10-недельной неоадъювантной ПХТ препаратами метотрексат, доксорубицин и цисплатин (МАР) с последующим оперативным вмешательством и оценкой патоморфоза. После 2-го курса выполняется оперативное вмешательство с оценкой эффекта. В случае достижения лекарственного патоморфоза III и IV степени курсы МАР продолжаются: проводят 2 курса по вышеуказанной схеме и 2 курса местного анестетика (без цисплатина), затем вводится пегилированный интерферон в дозе I мг/кг ежедневно, при патомор- фозе I—II степени проводится ПХТ в альтернирующем режиме(МАРІЕ): курсы МАР (3-й и 7-й курсы) чередуются с курсами препаратами этопозид, ифосфамид (ІЕ — 4,6,8-й курсы) и доксорубицин, ифосфамид (AI — 5-й и 9-й курсы).
В НИИ ДОГ с 2003 г. утвержден протокол лечения остеосаркомы у детей, который состоит из 4 альтернирующих курсов индуктивной XT с применением высоких доз метотрексата, этапа локального контроля в объеме радикального удаления опухоли, преимущественно органосохраняющего характера, и этапа консолидирующей XT, схема которой зависит от степени лекарственного патоморфоза: при лекарственном патоморфозе III—IV степени проводится ПХТ, аналогичная индукционной, но дозы метотрексата снижаются до 8 гр/м2, при I, II степени — 4 альтернирующих курса препаратами второй линии.
Выживаемость. Прогноз при остеосаркоме крайне неблагоприятный при одном только хирургическом лечении — у 80-90% больных в течение первого года появляются отдаленные метастазы, чаще всего в легкие, и 5-летняя выживаемость у таких больных составляет 10-15%. У детей с локализованным процессом по данным зарубежных исследований, а также поданным, полученным в НИИ ДОГ, 5-летняя общая выживаемость достигает 70-79%, 5-летняя безрецидивная выживаемость составляет 80-85%, у пациентов с диссеминированным процессом 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость не превышает 30%.
Факторы прогноза. В НИИ ДОГ ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН проведен анализ результатов лечения 155 детей с остеосаркомой в возрасте от 5 до 16 лет, которые находились на лечении с 1990 по 2008 г. При оценке результатов было выявлено, что достоверными факторами прогноза при остеосаркоме у детей следует считать: стадию заболевания, интенсивность ПХТ, степень лечебного патоморфоза, а также концентрацию метотрексата в сыворотке крови в 4 ч от начала его введения. Такие факторы, как пол, возраст также играют определенную роль в развитии заболевания, но, по нашим данным, их значение статистически недостоверно.
Саркома Юинга
Код по МКБ-10 — С40-С41.
Эпидемиология, этиология и патогенез. СЮ — вторая по частоте после остеосаркомы первичная злокачественная костная опухоль, чаще встречается у пациентов детского, подросткового и юношеского возраста и весьма редко выявляется у пациентов старше 30 лет. Отмечено некоторое преобладание лиц мужского пола, со средним годовым уровнем заболеваемости 3,3 на млн у мальчиков и 2,6 на млн у девочек. Поданным отечественных авторов, в России опухоли семейства СЮ (ОССЮ) у детей составляют около 40% всех первичных костных злокачественных опухолей. Пик заболеваемости ОССЮ приходится на возраст 10-14 лет у мальчиков и 5-9 лет у девочек. Дети белой расы заболевают ОССЮ в 9 раз чаще, чем дети негроидной расы. ОССЮ очень редко встречаются у пациентов азиатского происхождения. Причина различий в частоте заболеваемости неизвестна, однако выявлены отличия в некоторых аллелях гена СЮ EWS. Отдельные эпидемиологические исследования показали ограниченную и непостоянную ассоциацию возникновения ОССЮ с избыточной массой тела, временем начала пубертатного возраста и связанного с этим быстрого роста, работой матери в сельском хозяйстве, воздействием ионизирующего излучения, отягощенным по раку семейным анамнезом. В отличие от остеосаркомы СЮ не является составной частью синдрома Ли-Фраумени.
В последние годы в литературе появился термин «семейство опухолей типа СЮ», объединяющий, наряду с СЮ, ПНЭО, такие как периферическая нейроэ- пителиома, опухоль Аскина, нейробластома взрослых, периферическая нейробластома. Характерной генетической особенностью, доказывающей близкое родство опухолей этой группы, является наличие единой хромосомной транслокации t(11;22)(q12;q24) или ее варианта t(21;22), повреждающей ген EWS. Кроме того, СЮ и ПНЭО характеризуются неотличимыми постоянными структурами с экспрессией протоонкогена: уровни c-myc, c-myb/raf-1 выявляются одинаково у обеих опухолей.
Таким образом, общая характерная хромосомная транслокация и одинаковые нейральные характеристики некоторых клеточных линий СЮ и ПНЭО свидетельствуют в пользу предположения о том, что эти две опухоли сходны и представляют собой разные стадии дифференцировки одного злокачественного типа.
Патоморфология. В 1921 г. J. Ewing впервые описал морфологическую картину злокачественной опухоли костной ткани, состоящей из широких полей небольших округлых клеток без межуточного вещества, позже получившей его имя.
Гистологически СЮ характеризуется наличием бесструктурных масс мелких гиперхроматических клеток без заметных цитоплазматических включений, выявляемых на светооптическом уровне. Опухоль, развиваясь в костномозговом канале, распространяется на костную ткань, оттесняя и разрушая надкостницу, и поражает мягкие ткани. Внутрикостный компонент обычно твердой консистенции, в то время как внекостный компонент, как правило, является мягкотканным, с участками кровоизлияний и кистозной дегенерации. Дополнительные исследования позволяют обнаружить наличие гликогена в 90 % клеток, однако данный признак не является патогномоничным. ИГХ- исследование с помощью авидин-биотин-пероксидазной техники позволяет обнаружить те или иные маркеры нейродифференцировки: нейрон-специфическую энолазу, CD56(Leu7), протеин S-100, глиальный фибриллярный кислый протеин, синаптофизин, GD2, белки нейрофиламентов. В настоящее время отсутствуют четкие критерии дифференциальной диагностики между СЮ и ПНЭО. Однако обнаружение 2 или более маркеров нейродифференцировки, наличие Homer-Wright розеток и/или признаков нейродифференцировки, выявленных при электронной микроскопии, позволяет поставить диагноз ПНЭО.
Таким образом, показано, что СЮ и ПНЭО являются гистологически схожими мелкокруглоклеточными опухолями, имеющими единую хромосомную транслокацию t(ll;22), однако ПНЭО имеет гистологические и иммуногистохимические черты нейральной дифференцировки. Проведение всей панели иммуногистохимических и генетических исследований оправдано высокой специфичностью данных методов и необходимо для дифференциальной диагностики ОССЮ и других мелкокруглоклеточных сарком, таких как альвеолярная РМС, нейробластома, лимфосаркома, мелкоклеточная остеосаркома.
Цитогенетические исследования. Наиболее частой генетической аберрацией, характерной для ОССЮ, является транслокация t(ll;22)(q24;ql2) с повреждением соответственно генов EWS и FLY1. Данная транслокация, встречающаяся в 80-85% случаев СЮ, была одной из первых хромосомных аберраций при солидных опухолях, клонированной и охарактеризованной на молекулярном уровне. Результатом этой транслокации является слияние генов EWS и FLY1. Ген EWS кодирует РНК-связанный протеин, тогда как FLY1 кодирует ДНК-связанный протеин, относящийся к ETS-семейству факторов транскрипции. Образованный химерный EWS-FLY1 онкопротеин содержит EWS-трансактиваторный домен и FLY1 ДНК-связанный домен. При этом FLY1 определяет специфичность связывания EWS-FLY1 онкопротеина с ДНК, a N- концевая часть EWS вызывает нарушение последовательности активации генов, в норме отвечающих на FLY1 (или близкие ему белки семейства ETS), что является одним из важнейших патогенетических механизмов развития СЮ. Химерный EWS-FLY1 онкопротеин, по-видимому, является промотором экспрессии различных генов, принимающих участие в неопластической трансформации. Некоторые авторы объясняют роль EWS-FLY1 онкопротеина нарушением регуляции транскрипции, тогда как другие предполагают его участие в ингибировании апоптоза. В конце 90-х гг. прошлого века две группы авторов выявили зависимость между вариантами имеющегося онкопротеина EWS-FLY1 и характером клинического течения болезни. Онкопротеин EWS-FLY1 тип 1 (результат слияния экзона 7 гена EWS и экзона 6 гена FLY1) встречается наиболее часто и определяется у 65% пациентов с транслокацией t(11;22)(q24;ql2). Остальные 35% характеризуются широким спектром различных транскрипционных композиций участков EWS и FLY1. В данных исследованиях показано, что EWS-FLY1 тип 1 коррелирует с благоприятным прогнозом и в основном встречается у пациентов с локализованной формой заболевания, реже встречается трапелокация t(21;22), приводящая к образованию онкопротеина EWS-ERG. Наличие вторичных хромосомных аббера- ций, таких как трисомия +8,+12, +2, +5, +9, +15, появление дополнительного материала в длинном или коротком плече хромосомы 1 коррелирует с прогрессией СЮ. Иногда встречаются мутации, вовлекающие гены ETV1 (локализован на хромосоме 7) и E1AF (локализован на хромосоме 17). Установлено, что транслокация t(11;22)(q24;ql2) коррелируете высокой экспрессией на поверхности опухолевых клеток гликопротеина CD99, в 15% случаев CD99 положительных ОССЮ обнаруживаются другие транслокации, вовлекающие 2, 7, 17, 21 и 22-ю хромосомы.
Вторичные цитогенетические нарушения включают потерю короткого плеча хромосом 1, 16, перестройки структуры хромосом 2, 5, 7, 8, 9 и 12. Прогностическая ценность данных нарушений пристально изучается.
Определение цитогенетических и молекулярных нарушений используется при дифференциальной диагностике мелкокруглоклеточных сарком. Определение транслокации t(ll;22) возможно методом обратной транскрипционной ПЦР, флуоресцентной гибридизации in situ — FISH, методом кариотипирования, что является отчетливым дифференциально-диагностическим критерием СЮ/ПНЭО.
Еще одним высокоспецифичным признаком СЮ является экспрессия продукта псевдоаутосомного гена MIC2p (Е2, CD99), выявляющегося более чем в 90-95% случаев этого заболевания. Экспрессия данного белка крайне редко наблюдается при других негемопоэтических опухолях, а его диагностика проводится с помощью специфичных МКА НВА71, RFB-1, 12Е7, 013.
Клиническая картина. ОССЮ поражают все кости скелета, однако несколько чаще они развиваются в длинных трубчатых костях конечностей. В последних СЮ первично локализуется в диафизе, метафизе или эпифизе с последующим быстрым прогрессированием по длиннику кости.
Наиболее типичной локализацией СЮ длинных трубчатых костей является диафиз, откуда опухоль распространяется одинаково к центру и периферии кости и отчетливо отличается от локализации опухоли в метафизе, характерной для остеосаркомы. Через зону роста и суставной хрящ опухоль обычно не распространяется.
Чаще всего первичный очаг располагается в бедренной кости (19-27%) и костях верхней конечности (16%), реже — в большеберцовой (11 %) и малоберцовой костях (10%). Второй, наиболее типичной, локализацией являются кости таза (21-25% случаев), реже встречается локализация первичного очага в костях осевого скелета (позвонки, кости черепа), ребрах, лопатке, ключицах. Нередко очаги поражения обнаруживаются почти одновременно в нескольких костях. В отличие от остеосаркомы более часто поражаются плоские кости скелета.
ОССЮ у детей характеризуются более злокачественным течением, чем у взрослых больных, и обладают быстрым ростом и ранним метастазированием. Наличие метастазов при первичном обращении диагностируется у 2238% пациентов. Метастазировапие в основном происходит гематогенным путем, при этом наиболее часто обнаруживается поражение легких (38%), костей (31%), костного мозга (11%). В редких случаях диагностируется поражение лимфатических узлов (менее 10%), которые рассматриваются как отдаленные метастазы, и вовлечение ЦНС как в форме менингеального распространения, так и метастазов в ЦНС (3-6%), встречающихся при далеко зашедших стадиях заболевания.
Как и при других первичных злокачественных опухолях костей, наиболее частыми клиническими проявлениями СЮ являются боль локального или радикулярного характера, припухлость в области поражения и нарушение функции. Начало подострое или острое. Иногда заболевание протекает с маловыраженными клиническими симптомами. В половине всех случаев больные отмечают в анамнезе травму. Как правило, заболевшие предъявляют жалобы на тупые, тянущие, колющие боли, иногда едва ощутимые, которые постепенно нарастают, усиливаясь ночью, но не имеют постоянного характера. При остром и подостром начале наблюдается повышение общей температуры до 38-40 °С. Одновременно с болью отмечается недомогание, лейкоцитоз, ускорение СОЭ, анемия и похудание. По мере роста опухоли появляется мягкотканный компонент, быстро увеличивающийся в размере, с местной гиперемией, гипертермией и расширенными подкожными венами, ведущим к нарушению функции пораженного органа. У большинства детей припухлость является не только постоянным, но и первым симптомом заболевания. В далеко зашедших случаях может наступить патологический перелом. Вовлечение периферических нервов приводит к неврологической симптоматике, что наблюдается в 3% случаев. Обращает внимание цикличность течения заболевания, когда клиническая симптоматика может временно уменьшиться или вовсе исчезнуть, а затем возобновиться еще с большей силой. Клиническая картина заболевания многими признаками напоминает остеомиелит.
Клиника СЮ ребра имеет некоторые особенности. Обычно опухоль проявляется болями в грудной клетке, иногда боли иррадируют в плечо, руку и подреберье. При остром начале болезни процесс трактуется как пневмония или заболевание органов брюшной полости.
Диагностика СЮ должна быть комплексной с учетом данных клинического, рентгенологического (традиционная рентгенография и томография, КТ, МРТ, ангиография), лабораторного, радиоизотопного и обязательно морфологического методов. Объем, вид и последовательность диагностических исследований зависят от локализации новообразования.
До настоящего времени одним из ведущих методов диагностики остается традиционное рентгенологическое исследование. К моменту клинических проявлений в кости определяется мелкоочаговая деструкция. Она характеризуется множеством мелких, нечетко очерченных участков остеолиза по типу ноздреватого рисунка и сочетается с пластинчатой деструкцией, которую отличает значительное разволокнение и разрушение коркового слоя. Реже наблюдается крупноочаговая деструкция, состоящая из нескольких очагов остеолиза, иногда разделенных костными перегородками. Изредка наблюдается незначительное вздутие кости. Внутренний слой коркового вещества волнистый, местами нечеткий, костномозговой канал расширен. В рентгеновском изображении деструктивные и продуктивные изменения в кости выражаются в разволокнении и разрыхлении коркового слоя и в проявлении нарастающих многосолойных пластинчатых периостальных наслоений. В результате этих изменений пораженная опухолью кость приобретает характерное продольное слоистое строение, напоминающее собой луковицу, и появляется типичная для СЮ периостальная реакция — слоистый («луковичный») периостит, отдельные слои которого являются следствием повторяющихся вспышек опухолевого роста. В плоских костях обычно можно видеть только участки крупноочаговой деструкции без периостальной реакции. Реже определяются радиальные костные спикулы (реактивные костные разрастания, образующиеся в мягких тканях при прорастании в них опухоли, и на рентгенограммах образуют характерный радиальный рисунок, располагаясь перпендикулярно к длинной оси кости) с разнообразной по протяженности опухолью в мягких тканях. В период активного роста опухоли на уровне деструкции появляется мягкотканный компонент, стелющийся вдоль кости и вначале четко очерченный жировой межмышечной прослойкой. Патологические переломы встречаются в 5% случаев.
Рентгенологически различают несколько вариантов течения опухоли Юинга при ее локализации в длинных трубчатых костях, которым присущи определенные рентгенологические симптомы:
• I вариант проявляется вначале деструктивным процессом без эндостального остеосклероза, затем возникают спикулы и мягкотканный компонент;
• II вариант характеризуется приблизительно одинаковым сочетанием деструктивного, эндостального и периостального процессов;
• III вариант выражается в превалировании костеобразовательного процесса, однако отчетливо определяется деструкция коркового слоя и образуется мягкотканный компонент;
• IV вариант протекает с умеренным вздутием кости, деструкцией ячеистого характера, разрушением коркового слоя и мягкотканным компонентом. При поражении ребра СЮ мягкотканный компонент, как правило, приобретает сферическую форму. Опухоль инфильтрирует плевру и осложняет процесс плевритом. Все это затрудняет диагностику деструктивных изменений ребра.
Традиционная рентгенография первичного очага должна быть дополнена УЗИ, КТ и/или МРТ с вычислением объема опухоли с целью определения прогностической группы риска. Радионуклидное исследование костной системы проводится для определения протяженности первичной опухоли и детекции метастатических очагов в других костях скелета. Рентгенографию легких в двух проекциях для выявления метастатического поражения легких рекомендуется дополнить КТ. При обнаружении образования, исходящего из грудной стенки и растущего в грудную полость, помимо полипозиционного рентгенологического исследования следует производить суперэкспонированные снимки и томографию. Если после такого исследования неясна локализация опухоли, необходимо сканирование скелета для определения вовлечения в процесс ребер.
УЗИ, ангиография, КТ, МРТ и радиоизотопное сканирование дают важную дополнительную информацию для уточнения истинного интрамедуллярного и мягкотканного распространения опухолевого процесса и решения вопроса о сохранной операции, а также с целью динамического контроля.
Лабораторные анализы обнаруживают умеренно повышенную СОЭ, незначительную анемию и лейкоцитоз. Повышение уровня сывороточной ЛДГ коррелирует с объемом первичной опухоли и неблагоприятным прогнозом.
Даже в типичных случаях клинико-рентгенологический диагноз СЮ должен быть обязательно подтвержден морфологическим исследованием. Для этого производится трепанобиопсия с последующим гистологическим и цитологическим исследованием. При сомнительном морфологическом заключении необходима открытая биопсия для верификации диагноза. Пункцию костного мозга для исключения поражения костного мозга необходимо проводить из нескольких мест.
Необходимо отметить, что принципиальным для оценки прогностической группы риска является расчет объема опухоли до начала лечения. Расчет эллипсоидных опухолей (большой объем мягкотканного компонента) производится по формуле а х b х с х 0,52; для цилиндрических опухолей длинных трубчатых костей с небольшим мягкотканным компонентом: а х b х с х 0,785.
Дифференциальная диагностика. Наибольшее значение в дифференциальной диагностике ОССЮ имеет остеомиелит, реже — диафизарный туберкулез. По клиническим и лабораторным данным, ОССЮ иногда неотличима от гематогенного остеомиелита.
Общие признаки:
■ острое или подострое начало;
■ высокая температура;
■ местные изменения в виде болей, нарушения функции пораженного органа, покраснения и припухлости;
■ лейкоцитоз и увеличение СОЭ.
Дифференциальный диагноз должен проводиться с учетом сроков заболевания по фазам течения патологического процесса. Деструктивные изменения в кости и выраженные периостальные реакции, выявленные в ранний период заболевания, свидетельствуют о наличии опухоли. Большое значение в первые недели клинического проявления заболевания имеют рентгенологически выявляемые изменения мягких тканей. При ОССЮ мягкотканный компонент более или менее четко отграничен межмышечными прослойками, а при остеомиелите мягкие ткани инфильтрированы, поэтому межмышечные прослойки не дифференцируются и занимают большую протяженность. Наличие некрозов к концу первого-второго месяца от начала заболевания, а в более поздние сроки — секвестров — свидетельствует об остеомиелите. Наличие спикул облегчает распознавание ОССЮ.
При относительно медленном течении и ремиссиях ОССЮ из-за появления в ней реактивных процессов возникает сходная клинико-рентгенологическая картина с остеомиелитом Гарре и диафизарным туберкулезом.
Различные варианты течения ОССЮ также следует дифференцировать, главным образом, с другими злокачественными новообразованиями. Так, I и II варианты течения ОССЮ рентгенологически необходимо дифференцировать с остеосаркомой, ХС (не содержащая известковые включения); III вариант — со склерозирующей остеосаркомой; IV вариант — с ячеистым вариантом ХС и гемангиоэндотелиомой, миеломой и гигантоклеточной опухолью.
Гистологически ОССЮ следует дифференцировать с другими мелкоклеточными саркомами, такими как эмбриональная РМС, нейробластома, мелкоклеточная остеосаркома и злокачественная лимфома. ИГХ-исследование может быть решающим в дифференциальном диагнозе СЮ с другими мелко- круглоклетчными опухолями.
Лечение. До появления новых эффективных противоопухолевых лекарственных препаратов и рациональных схем ПХТ более 90% детей погибали в течение 2-5 лет после установления диагноза заболевания от метастазов в легкие и/или кости. Первым методом лечения, доказавшим свою эффективность при СЮ, был метод локальной ЛТ. Однако пациенты, подвергшиеся только данному методу воздействия, менее чем в 10% случаев пережили 2-летний рубеж. За последние 15 лет применение XT в сочетании с локальным контролем (хирургическое вмешательство и/или облучение) позволили достичь более чем 60% больным 5-летней выживаемости.
Эффективность лечения оценивается по стандартным критериям ВОЗ для костных опухолей: полный эффект может быть установлен лишь после тотальной резекции опухолевого очага, морфологически подтвержденном лечебном патоморфозе опухоли VI степени (т. е. при отсутствии жизнеспособной опухолевой ткани) и отсутствии отдаленных метастазов; частичный клинический эффект — редукция более 50% опухолевой массы по сравнению с первоначально диагностированным объемом продолжительностью не менее 2 нед., отсутствие новых опухолевых очагов; стабилизация заболевания — редукция менее 50% или увеличение не более 25% от первоначального объема опухоли для всех известных очагов; прогрессия заболевания — увеличение более 25 % от первоначального объема поражения или появление новых метастазов.
Оперативное лечение. Локальный контроль может быть достигнут с помощью хирургического вмешательства или ЛТ.
Радикальное удаление первичной опухоли с минимальными косметическими и функциональными нарушениями, выполненное после неоадъювантной XT, в большинстве случаев обеспечивает стойкое излечение СЮ. Особые сложности имеются при опухолях тазовых костей. Только в редких случаях в этой зоне встречаются первичные операбельные опухоли. Большинство из них имеет большие размеры с инвазией мягких тканей и проникновением в полость таза и является неоперабельными.
Оперативный этап лечения возможен у 64-82% пациентов. Многочисленные исследования показали увеличение выживаемости в группе пациентов после хирургической резекции по сравнению с получавшей только ЛТ, в том числе и пациентов с опухолями большого объема.
В последние годы принципиально изменились подходы к оперативному вмешательству по сравнению с ранее принятыми традиционными установками, когда операции выполнялись только по индивидуальным показаниям (рецидивы, патологические переломы, наличие кровотечения) у 10-20% больных. В настоящее время все больные должны получать хирургическое лечение за исключением неоперабельных локализаций (кости таза, позвоночник). Во время операции должен осуществляться принцип абластики — широкая резекция пораженной кости вместе с окружающими нормальными мышцами во всех направлениях, т. е. единым мышечно-фасциально-футлярным блоком с обязательным удалением блоков всех мест предыдущих биопсий.
При наличии патологического перелома конечности, кровотечения в месте первичного очага поражения вследствие распада новообразования показано удаление опухоли в объеме ампутации или экзартикуляции конечности на первом этапе лечения (до проведения индуктивной XT). При возможности радикального удаления первичного опухолевого очага с сохранением функции пораженного органа операция должна быть выполнена на первом этапе лечения. При невозможности проведения органосохранной операции на первом этапе лечения ее выполнение должно быть после проведения 3-го курса индуктивной XT при локализованном процессе и после 4-го или 5-го при прогностических неблагоприятных вариантах СЮ/ПНЭО. Виды оперативных вмешательств, в том числе и органосохраняющие, с эндопротезированием, указаны выше.
Необходимо подчеркнуть, что во всех случаях XT начинается через 24 ч после проведения операции.
После удаления опухоли определяют степень лечебного патоморфоза с определением жизнеспособных опухолевых клеток в гистотопографических срезах согласно классификации по Huvos (1993).
Лучевая терапия. Лучевое лечение широко использовалось из-за высокой радиочувствительности СЮ с целью излечения первичной опухоли. Высокий процент локальных рецидивов после облучения стал толчком к успешному использованию ПХТ и расширению показаний к оперативному вмешательству.
Эффективность радиологического контроля зависит от адекватности ЛТ и выбранного объема облучения. Так, локальные рецидивы наблюдались в 21,4% случаев у пациентов, объем облучения которых включал менее 5 см нормальных тканей от определяемой границы опухоли на момент постановки диагноза. У детей, объем облучения которых был 5 см и более от границы опухоли, локальный рецидив наблюдался в 7,9% случаев.
В настоящее время в большинстве международных протоколов (EICESS92, EICESS99, CCG и др.) и в клинике НИИ ДОГ РОНЦ РАМН принят дифференциальный подход к ЛТ в зависимости от эффективности неоадъювантной XT и хирургического этапа лечения.
При полном радикальном удалении опухоли ЛТ не проводится.
При микроскипически обнаруживаемой остаточной опухоли после ее удаления облучение проводится в СОД 35-45 Гр.
При макроскопически остаточной опухоли и неоперабельных локализациях — 50-55 Гр.
Не используются более высокие дозы ЛТ (60 Гр и выше) в связи с высоким риском инвалидизации пациентов из-за развития поздних лучевых осложнений и увеличением риска появления вторичных опухолей (остеосаркомы) в облученной кости.
Объем облучения жизненно важных органов не должен превышать следующие уровни:
■ спинной мозг — не более 30 Гр;
■ сердце — не более 18 Гр на менее 50% объема органа;
■ печень — не более 18 Гр на менее 50% поверхности органа;
■ почки — одна из двух почек не должна подвергаться облучению;
■ тонкая кишка — не более 30 Гр.
Крунопольное облучение легких также доказало свою эффективность в профилактике рецидивов, повысив 4-летнюю выживаемость у больных с изолированным метастатическим поражением легких с 13 до 53%. Облучению подвергаются также и все выявленные метастатические очаги в СОД = 3036 Гр. Все костные метастазы должны облучаться в объеме, установленном при первичной диагностике до начала специального лечения. Необходимо отметить, что суммарная площадь облучения не должна превышать 30% поверхности тела (не более 50% миелопролиферативных зон). Если необходимо облучать большую площадь, то преимущество имеют опухолевые очаги, плохо регрессировавшие на индуктивной терапии. Очаги же, не выявляемые доступными диагностическими методами к началу облучения, не облучаются. Вопрос об их облучении решается индивидуально после консультации с радиологом. Программа облучения пациентов, имеющих другие метастатические поражения, составляется индивидуально.
Химиотерапия. Сочетание адъювантной XT, ЛТ и расширение хирургического подхода улучшили прогноз для пациентов с СЮ и ПНЭО. До 1970 г. менее 20% больных с диагнозом СЮ могли рассчитывать на выздоровление. С использованием ПХТ препаратами винкристин, адриамицин, циклофосфан и актиномицин D (VACA) 5-летняя выживаемость у детей с локализованной формой СЮ составила 40-42%, однако пациенты с генерализованной формой переживали этот рубеж только в 13-18% случаев.
В настоящее время в большинстве протоколов для лечения неблагоприятных в прогностическом отношении СЮ/ПНЭО используются альтернирующие курсы VAC, VAdrC, IE (ифосфамид + вепезид). Существующие программы лечения больных с СЮ/ПНЭО из групп высокого риска имеют высокоэффективные лекарственные препараты с обязательным увеличением дозовой интенсивности и уменьшением интервалов между курсами ПХТ. Эффективность замены циклофосфана на ифосфамид в курсовой дозе 9 г/м2 (курс VAIA) у больных с первично-диагностированной СЮ/ПНЭО в протоколе ЕТ-2 (UK) позволило добиться достоверного увеличения бессобытийной 6-летней выживаемости по сравнению с предыдущим ЕТ-1 исследованием с 34 до 51 %. Исследование CESS-86, проведенное с 1986 по 1991 г., стратифицировало 301 пациента с локализованной СЮ на две группы в зависимости от объема и локализации опухоли. Пациенты с опухолями осевого скелета и/или с объемом опухоли более 100 см3 классифицировались как группа высокого риска, эти больные получали режим ПХТ с заменой циклофосфамида на ифосфамид (VAIA). Пациенты группы стандартного риска получали классический режим VACA. Разницы в 5-летней общей выживаемости больных в данных группах не получено (52 и 51 % соответственно, p = 0,92). Общая выживаемость больных группы высокого риска, получивших лечение по протоколу CESS-86, была выше в сравнении с общей выживаемостью в аналогичной группе пациентов исторического контроля (протокол CESS-81): 52 и 31 % соответственно. Данный результат интерпретирован как явное улучшение лечения больных группы высокого риска. Во второе национальное исследование по ОССЮ ЕТ-2, выполненное в Великобритании с 1987 по 1993 г., был включен 201 пациент. Применялся режим VAIA. Пятилетняя общая выживаемость составила 62% в сравнении с 36% в группе исторического контроля (исследование ЕТ-1, режим VACA). Bыжимаемость в ЕТ-2 в зависимости от локализации составила 73% при поражениях конечностей, 55% при вовлечении в процесс костей аксиального скелета, 41 % при опухолях тазовых костей (Craft ACS, 1998). Европейское межгрупповое кооперированное исследование по СЮ (EICESS-92) выполнено совместными усилиями онкологов Германии, Австрии, Нидерландов и Великобритании. С 1992 по 1999 г. 470 пациентов были стратифицированы на группы стандартного и высокого риска: в группу высокого риска включены пациенты с объемом опухоли более 200 см3, пациенты группы стандартного риска были рандомизированы в два режима: в первом — применялась комбинация VAIA, во втором — VACA. Пациенты высокого риска также были рандомизированы в зависимости от назначения им двух различных режимов: первый режим предусматривал ПХТ по схеме VAIA, второй — EVAIA (с включением этопозида). В группе стандартного риска отмечено преимущество режима VAIA: 5-летняя безрецидивная выживаемость 79% против 71 % при использовании VACA. В группе высокого риска отмечено повышение 5-летней безрецидивной выживаемости при использовании режима EVAIА до 62 % против 54 % при применении VAIА. Таким образом, режимы, включающие различные варианты комбинации VAC/IE, стали общепринятыми в лечении локализованных ОССЮ.
Более чем 65% детей с первично-локализованным процессом имеют долговременную безрецидивную выживаемость при проведении современных программ лечения. Однако пациенты с наличием метастазов па момент постановки диагноза и пациенты с локализованной формой заболевания с неблагоприятной локализацией опухоли (кости таза, кости осевого скелета) или имеющие объем новообразования более 100 см3, образуют группу с очень плохим прогнозом, безрецидивная выживаемость в которой составляет 21-42%. В предварительных исследованиях была показана большая эффективность химиотерапевтических протоколов, включающих ВДХТ в самостоятельном варианте или в комбинации с тотальным облучением тела для пациентов с прогностически неблагоприятными формами СЮ. С начала 80-х гг. XX в. была доказана эффективность высоких доз мелфалана в сочетании с аутотрансплантацией стволовых клеток у больных СЮ/ПНЭО с крайне неблагоприятным прогнозом на стандартную ПХТ. С 1978 по 1999 г. в 89 Европейских центрах проведено 192 ВДХТ с ТПСК пациентам с СЮ. Многофакторный анализ лечения больных группы высокого риска СЮ/ПНЭО с применением ВДХТ в Европе показал высокую эффективность данного метода. В 2008 г. на конференции ЕВМТ Ladenstein R. et al. сообщили окончательные результаты лечения 281 пациентов с ОССЮ крайне высокого риска с применением ВДХТ и аутоТПСК в рамках Межнационального многоцентрового исследования EURO-EWING99. Средний возраст пациентов составил 16,2 года (пациенты в возрасте от 4 мес. до 49 лет). Этап индукции завершили 89% больных, 60% больных получили программное лечение в полном объеме (с ВДХТ комбинацией BusMel), 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 27% для всей группы больных и 45 % для детей моложе 14 лет, получивших программное лечение в полном объеме.
Результаты лечения с применением ВДХТ следует анализировать с учетом отсутствия рандомизированных исследований и неоднородности групп пациентов. В связи с отсутствием убедительных данных о преимуществах ВДХТ при лечении пациентов с метастазами в скелет/костный мозг такой подход должен быть применен только в контексте исследовательских программ, предпочтительно рандомизированных. Необходимо отметить тот факт, что крайне высокая токсичность ВДХТ позволяет применять ее только в специализированных клиниках.
В 1997 г. в НИИ ДОГ РОНЦ РАМН был создан протокол для пациентов группы высокого риска, состоящий из неоадъювантной XT альтернирующими курсами VAC и IE, локальной терапии в виде хирургического удаления опухоли и/или облучения; фазу консолидации в виде ВДХТ с последующей ТГСК или стандартную XT аналогичную неоадъювантной, но со снижением доз на 30% для пациентов, подвергшихся радикальному удалению локализованной опухоли.
Выживаемость. Использование приведенного выше протокола лечения достоверно увеличивает безрецидивную выживаемость пациентов с прогностическими неблагоприятными формами СЮ по сравнению с группой исторического контроля с 20,2 до 79,6% , в том числе у пациентов с первичным поражением костей таза (с 0 до 81,2%) и первично-генерализованным процессом (с 0 до 54,7 %).
Лечение больных СЮ и ПНЭО высокой степени риска проводится только в условиях высокоспециализированного онкологического отделения при наличии отделения ТКМ для проведения ВДХТ.
Для пациентов СЮ/ПНЭО группы стандартного риска (отсутствие регионарных и отдаленных метастазов, объем опухоли менее 100 см3, отсутствие патологического перелома или прорастания опухоли в магистральные сосуды) рекомендовано проведение 10 стандартных курсов ПХТ в альтернирующем режиме (VAC, IE).
Использование вышеуказанного протокола достоверно увеличивает безрецидивную выживаемость детей в группе стандартного риска по сравнению с историческим контролем с 48 до 75,1 .
Эффективны также следующие режимы лечения детей с СЮ, применяемые в протоколе EURO-EWING99- Согласно данному протоколу на этапе индукции проводится 6 курсов VIDE, затем локальный контроль и этап консолидации, состоящий из 7 курсов VAI или ВДХТ.
Прогностические факторы. В ходе проведения основных исследовательских протоколов были выявлены следующие прогностические факторы, достоверно (р < 0,05) влияющие на безрецидивную выживаемость: стадия болезни, объем опухоли более 100 см3, локализация первичного очага, наличие операции в программе лечения, степень лекарственного патоморфоза, локализация метастазов и адекватность программы лечения. Наиболее значимыми прогностическими факторами можно считать наличие инициальных метастазов, дозовую интенсивность XT, выраженность лечебного патоморфоза, т. е. ответ опухоли на XT и обязательное использование оперативного вмешательства в программном лечении.
Злокачественная фиброзная гистиоцитома кости
Код по МКБ-10 — С40-С41.
ЗФГ была выделена в самостоятельную нозологическую форму в 1964 г., когда J.T. Brien и А.Р. Stout после ретроспективного анализа гистологических препаратов 1 516 опухолей мягких тканей пришли к заключению, что 15 из них представляют собой особую форму опухоли, которую они назвали злокачественной фиброксантомой. В 1967 г. А.Р. Stout и R. Lattes переименовали ее в злокачественную фиброзную гистиоцитому. Одновременно с первыми публикациями наблюдений ЗФГ мягких тканей появились сообщения о внутрикостной локализации этой опухоли.
Эпидемиология. ЗФГ кости является относительно редкой патологией. Частота колеблется в широких пределах, составляя 0,75-5% от числа первичных злокачественных опухолей костей. Сведения о частоте распределения больных ЗФГ кости по половому признаку противоречивы. Ряд исследователей полагает, что ЗФГ кости поражает лиц обоего пола одинаково часто. В то же время по данным R. Саррапа, Н.Н. Петровичева (1987 г.), болеют в основном мужчины. ЗФГ кости наиболее часто встречается у взрослых. Пик заболеваемости приходится на четвертое-пятое десятилетие, у детей заболевание диагностируется крайне редко, в литературе встречается лишь описание единичных случаев.
Локализация. Поражаться могут все отделы скелета, но наиболее часто кости нижних конечностей — 72,7%. По сводным литературным данным и проведенным в Institute Ortopedico Rizzoli исследованиям, проведен сравнительный анализ локализации ЗФГ кости, при котором выявлено, что наиболее часто поражаются кости, образующие коленный сустав — 67 %. Плоские кости скелета в значительно меньшей степени бывают вовлечены в опухолевый процесс — 11-14%. По данным A.G. Huvos опухоли этой локализации составили 8,5 % наблюдений. В литературе чаще описываются случаи локализации опухоли в области верхней челюсти, чем в нижней. Другие редкие локализации включают поражение орбиты, височной кости, носовой перегородки. Крайне редко наблюдается поражение позвоночника.
Патоморфология. Имеющиеся в настоящее время сведения о гистогенезе ЗФГ кости противоречивы. Одни авторы признают гистиоцитарную природу опухоли. Двутипичность клеток они объясняют способностью гистиоцитов в экстремальных условиях приобретать функциональные свойства и ультраструктурные признаки фибробластов, т. е. выступать в роли факультативных фибробластов. Однако убеждены, что существует единая примитивная мезенхимальная клетка, способная дифференцироваться в двух направлениях — гистиоцитарном и фибробластическом. Многие авторы в своих работах приводят данные электронно-микроскопического изучения первичных опухолей костей, причем все указывают на гистологическое и ультраструктурное сходство костных опухолей с мягкотканными. Микроскопически отмечается диморфность клеточных элементов: наличие вытянутых веретенообразных фибробластоподобных и полиморфных гистиоцитоподобных клеток. Веретенообразные клетки с вытянутой у полюсов цитоплазмой. Ядра клеток преимущественно овальной формы, гиперхромные, иногда с фигурами митотического деления. Эти фибробластоподобные клетки и коллагеновые, и ретикулиновые волокна группируются в беспорядочно переплетающиеся пучки, часто с формированием «муарового» рисунка. Гистиоцитоподобные клетки могут быть мелкими, крупными или гигантскими. Отдельные крупные многоядерные клетки с периферическим раположением ядер напоминают клетки Тутона. Количество гистиоцитоподобных клеток может варьировать как в разных наблюдениях, так и в разных участках одного новообразования. Атипические фигуры редки и чаще встречаются в гистиоцитоподобных клетках. В.М. Блинов с соавт.(1981 г.) выделили три варианта гистологического строения ЗФГ кости: типичный, гигантоклеточный и воспалительный. Г.А. Галил-Оглы, C.D. Fletcher (1983 г.) различают большее количество гистологических типов опухоли. По их мнению, наиболее часто встречается плеоморфный или типичный вариант, черты которого также обнаруживаются и в других вариантах опухоли: гигантоклеточном, миксоидном, ангиоматозныом и смешанном. Гигантоклеточный вариант характеризуется присутствием большого количества гигантских многоядерных клеток, миксоидный отличается скудным числом клеток опухоли среди миксоматозного межуточного вещества, наличием полостей, выполненных слизью и окаймленных фиброзными прослойками и типичных для ЗФГ структур. При ангиоматозном варианте опухоли, который нередко принимают за новообразование ангиогенной природы, среди участков ЗФГ выявляются крупные кистозные полости, заполненные кровью, участки кровоизлияний, а также пролиферация большого количества капилляров. Воспалительный вариант ЗФГ кости напоминает ксантогранулему с обильной инфильтрацией полинуклеарными лейкоцитами между клетками опухоли и в зонах некроза, характерны «тутоноподобные» клетки с кольцевидным расположением ядер. При всех вариантах строения наблюдается реактивное воспаление в ткани опухоли. Рецидив ЗФГ часто имеет иную гистологическую структуру с большим фиброзным компонентом по сравнению с первичной опухолью, возможна также «изменчивость» клеточного состава в процессе ее роста. Минимальными гистологическими критериями отнесения опухоли к ЗФГ кости является наличие трех типов клеток: веретенообразых фибробластоподобных, округлых фагоцитоподобпых доброкачественных и злокачественных клеток. Это сочетание и отсутствие остеоида в продукции клеток позволяет отнести опухоль к ЗФГ. Присутствие рассматривается как признак, характерный для остеосаркомы. Наличие нескольких гистологических вариантов опухоли, как следствие значительной вариабельности морфологической картины, было причиной того, что ранее ЗФГ диагностировались относительно редко.
Клиническая картина. В большинстве случаев ЗФГ возникает спонтанно и расценивается как первичная опухоль. В 20% случаев — как вторичная злокачественная опухоль у больных, у которых перед этим диагностировался инфаркт кости, болезнь Педжета, экхондрома, фиброзная дисплазия. Известны случаи возникновения ЗФГ через несколько лет после огнестрельного ранения или травмы, как следствие проведенной ранее ЛТ. Клинические проявления ЗФГ кости разнообразны, не отмечаются какие-либо характерные для этой опухоли клинические признаки. Как правило, они указывают на различные симптомы типичного проявления злокачественных опухолей кости: у 79% больных первым клиническим симптомом ЗФГ кости была боль, у 14% одновременно с появлением боли выявлялась и сама опухоль. В 48,6% боли были постоянными, усиливающимися при ходьбе, в 28,6% приступообразными и у 22,8% неопределенного характера. В 50% наблюдений отмечалось нарушение функции конечности. Обычно длительность анамнеза охватывает от 1 до 12 мес., но половина пациентов обращается в первый месяц (начало заболевания). Интервал с момента появления первых симптомов болезни до начала лечения составлял от 2 мес. до 20 лет. Это говорит о том, что течение болезни может быть как медленным, так и достаточно агрессивным, обусловливая ранние сроки обращения за медицинской помощью.
Диагностика. Несмотря на широту изучения аспектов ЗФГ кости, ее как клиническая, так и морфологическая диагностика остается сложной. Поэтому для постановки диагноза, так же как и при остеосаркоме, ОССЮ и ХС, необходимо комплексное обследование, включающее клинико-лабораторные, патоморфологические исследования и методы лучевой диагностики (многопроекционная рентгенография, томография, РКТ, МРТ, ангиография, УЗТ, РИИ).
Рентгенодиагностика ЗФГ кости представляет большие трудности в силу неоднородности рентгенологической картины. Рентгенологический метод эффективен в диагностике самого очага поражения, но с его помощью трудно дифференцировать ЗФГ кости от других опухолей костей. Рентгенологически ЗФГ кости часто диагностируют как остеолитическую остеосаркому, фибросаркому или как ОССЮ, у больных старше 40 лет отличить остеосаркому от ЗФГ ввиду их схожести не представляется возможным. Ряд авторов выделяют рентгенологически два типа ЗФГ. Первый тип поражения характеризуется крупноочаговой деструкцией кости, по данным R. Сарраnа, в 88 % наблюдений, нередко со вздутием коркового слоя и его разрушением. При этом опухоль приходится дифференцировать как с остеобластокластомой, так и с литической формой остеосаркомы. Периостальная реакция при этой форме, как правило, отсутствует. Второй тип поражения характеризуется мелкоочаговой деструкцией кости, по данным R. Сарраnа, О.Н. Хмелева, к нему относятся 12% наблюдений, с нечеткими очертаниями границ поражения, чаще наблюдается разрушение кортикального слоя с периостальными изменениями. A.G. Huvos отмечает образование замыкательных пластинок вокруг внекостного компонента опухоли. При этом рентгенологическом типе возникают значительные трудности в дифференциальной диагностике с ОССЮ, костными метастазами. Кроме того, выделяют центральный и эксцентрический (или краевой) варианты ретгенологического проявления ЗФГ кости. По мнению авторов, разделение ЗФГ на типы и варианты оправдано с точки зрения разного подхода к ним в плане дифференциальной диагностики.
По данным РОНЦ, у каждого четвертого больного был диагностирован патологический перелом, а у 2/з больных выявлялись метастазы.
Дифференциальная диагностика. Первый вариант ЗФГ прежде всего необходимо дифференцировать с остеолитической остеосаркомой, остеолитическим метастазом, солитарной миеломой, гигантоклеточной опухолью в ее литической фазе, кистами и эозинофильной гранулемой. Следует обратить внимание на то, что солитарная и аневризмальная костные кисты, эозинофильная гранулема и остеолитический метастаз не имеют мягкотканного компонента, либо он небольших размеров. ЗФГ, как правило, формирует мягкотканный компонент, размеры которого несколько превышают размеры очага деструкции. Остеосаркома вызывает более обширную деструкцию, более выраженный мягкотканный компонент, но без вздутия кости.
Второй вариант (тип) ЗФГ следует дифференцировать с ОССЮ, остеолитическими метастазами и фибросаркомой. ОССЮ поражают кость на большем протяжении и сопровождаются периостальной реакцией, в том числе и спикулами. Фибросаркому центральной локализации практически невозможно отдифференцировать от ЗФГ.
В последних исследованиях интересными представляются данные о применении РКТ в диагностике ЗФГ кости. Так, по данным А.В. Лукьянченко, при РКТ в 90% случаев в характере поражения преобладала крупноочаговая остеоклазия и только в 10% создавалось впечатление о наличии множественных мелких очагов, формирующих одну крупную зону разрушения. В 50 % границы деструкции были четкими, в остальных 50% частично четкими, частично нечеткими, местами даже склеротическими. В качестве характерной особенности диафизарной локализации ЗФГ кости отмечен симптом неравномерной эндостальной фестончатости за счет неравномерного истончения и вздутия кортикального слоя, что наблюдалось в 40% случаев. В 70% наблюдений при РКТ внекостный компонент каких-либо включений не содержал и только в 30% в его массиве замечены немногочисленные кальцинаты в виде хлопьев, глыбок или фрагментов разрушения и вздутого кортикального слоя. При сравнении данных с результатами стандартного рентгенологического и последующего макроскопического исследования резецированной кости отмечено, что значения протяженности деструктивных изменений в кости близко соответствуют друг другу с различием, не превышающим ±1-2 см в 100% наблюдений.
Лечение. Большинство исследователей отмечают, что ЗФГ кости является биологически очень злокачественной опухолью. Это выражается не только в высокой частоте рецидивирования опухоли, но и в метастазировании как гематогенным, так и лимфогенным путем. Наиболее часто поражаются легкие (85%). Нередки также поражения других костей (12%), печени, почек. Метастазирование в лимфатические узлы наблюдается нечасто (1-2%).
По данным R.V. Kumar, в 28,5% наблюдений появились метастазы на первом году жизни после хирургического лечения. По результатам R. Сарраnа локальный рецидив ЗФГ кости наблюдался через 7 мес. (от 1 до 15 мес.). В 64% местный рецидив был после неадекватного хирургического лечения, в 21 % — после ампутации, в 17% — после широкой резекции. Если всех больных (90 наблюдений) разделить на четыре группы с различными схемами лечения, то картина рецидивирования складывалась следующим образом:
• в группе, где было проведено только неадекватное хирургическое лечение, рецидив был в 56% наблюдений;
• в группе, где было выполнено неадекватное хирургическое лечение в комбинации с послеоперационной адъювантной XT, рецидив был в 83%. Увеличение числа рецидивов авторы объясняют тем, что химиотерапевтическое лечение назначалось больным с макроскопическими остатками опухоли после операции;
• в 15,5 % случаев рецидив возникал в группе больных, где было адекватное хирургическое лечение;
• в 14 % случаев в группе больных, где адекватное хирургическое лечение комбинировалось с адъювантным химиотерапевтическим лечением. Таким образом, на большой группе наблюдений показано, что наименьшее количество рецидивов наблюдалось в группе больных, где адекватное хирургическое лечение комбинировалось с адъювантным химиотерапевтическим.
В настоящее время комбинированное лечение ЗФГ у детей состоит из предоперационной неоадъювантной ПХТ с последующей операцией (преимущество отдается органосохраняющим оперативным вмешательствам), оценки степени лечебного патоморфоза и адъювантной (послеоперационной) ПХТ, которая проводится по программе лечения остеосарком НИИ ДОГ. Протокол лечения остеосаркомы у детей описан выше.
Выживаемость и факторы прогноза. Безрецидивная 5-летняя выживаемость пациентов составляет 70% при условии применения интенсивной программы лечения. Факторы прогноза при ЗФГ: стадия болезни, интенсивность ПХТ, наличие оперативного вмешательства, степень лечебного патоморфоза.
Хондросаркома
Код по МКБ-10 — С40-С41.
ХС относится к числу крайне злокачественных и непредсказуемых по клиническому течению опухолей. Полагают, что эти новообразования могут возникать из островков хряща, сохранившегося с периода эмбрионального или раннего постнатального развития кости, а также из недифференцированных мультипотентных клеток мезенхимального происхождения.
Эпидемиология. Частота выявления ХС составляет от 10 до 38% первичных опухолей скелета. ХС может развиться как первичная злокачественная опухоль или как вторичная в результате малигнизации доброкачественной хрящевой опухоли или диспластического процесса в кости.
Опухоль может встречаться у лиц в возрасте от 5 до 85 лет. ХС встречается у 0,45 % детей с первичными опухолями, дисплазиями и дистрофиями скелета. ХС, как первичная злокачественная опухоль хрящевой ткани, встречается значительно реже, чем вторичное новообразование, возникшее в результате малигнизации доброкачественных хрящевых разрастаний, в первую очередь, диспластических, но у детей обе формы встречаются редко. ХС, локализующиеся в длинных трубчатых костях, растут медленно, ХС, локализующиеся в плоских костях, растут быстрее. ХС почти одинаково часто наблюдается как у мужчин, так и у женщин.
Патоморфология. Как самостоятельная нозологическая единица ХС была выделена из групп остеосарком в 1930 г. D.R. Phemister, проанализировав 10 случаев злокачественной скелетной опухоли с выраженным хрящевым компонентом, предложил включить ХС в классификацию Американского комитета по регистрации костных опухолей в 1939 г. Однако структурные критерии ХС оставались неясными до тех пор, пока в 1943 г. Lichtenstein и Jaffe не предприняли попытку найти критерии дифференциальной диагностики между высокодифференцированной ХС и хондромой. Авторы выделили три основных морфологических критерия по наличию:
1) большого количества клеток с пухлыми ядрами;
2) большого количества клеток с двумя ядрами;
3) гигантских хрящевых клеток с большими одиночными или с множественными ядрами, содержащих глыбчатый хроматин.
Вместе с тем, как отмечают эти же авторы, при истинной ХС ткань опухоли никогда не продуцирует остеоид, и имеющееся атипичное костеобразование проходит через стадию хряща (вторичный остеогенез) в отличие от остеосаркомы, где формирование кости идет по типу первичного остеогенеза. Наличие остеоида и до настоящего времени является главным морфологическим отличием данных опухолей.
В дальнейшем, продолжая работу в данном направлении, O’Neal, Ackerman (1952) на основании собственных и ранее описанных в литературе наблюдений разделили ХС в зависимости от гистологического строения опухоли на три степени злокачественности:
■ I степень — низкой злокачественности;
■ II степень — умеренной злокачественности;
■ III степень — высокой злокачественности.
Однако Ю.Н. Соловьев (1970) считает, что эти обозначения являются условными и отражают, главным образом, только структурную характеристику новообразования, а понятие степени зрелости гораздо шире и должно отражать функциональные особенности опухолевой ткани, по-видимому, правильнее обозначать как ХС низкой, средней и высокой степени структурной анаплазии. В 1955 г. Lichtenstein описал новый вид хрящевой опухоли под названием «периостальная ХС», локализовавшуюся в плечевой кости у мальчика, a Joffe в 1958 г. назвал опухоль юкстакортикальной ХС, под которым она и вошла в Международную гистологическую классификацию опухолей кости. Следует отметить, что данную опухоль следует дифференцировать с вторичной ХС, развившейся из остеохондромы. В 1959 г. Lichtenstein, Bernstein выделили хрящевую опухоль, гистологически характеризующуюся наличием, кроме типичных структур ХС, участков типа гемангиоперицитомы и недифференцированного компонента в виде полей крупных клеток типа СЮ. Из-за схожести недифференцированных участков ХС с мезенхимальным хрящем данная опухоль и получила название мезенхимальной ХС. Более 90% составляют так называемые обычные, или классические (внутрикостные), ХС. Первичная юкстакортикальная (поверхностная) ХС встречается исключительно редко, но известны злокачественные изменения в виде вторичной малигнизации остеохондром (костно-хрящевых экзостозов). В 1970 г. Mc. Farland и Reed выделили опухоль под названием дедифференцированная ХС, в которой наряду с участками дифференцированной ХС встречаются резко анаплазированные участки, напоминающие РМС, остеосаркому и гемангиоперицитому и отличающуюся наиболее злокачественным течением и плохим прогнозом. В 1976 г. Uni et al. выделили хрящевую опухоль низкой степени злокачественности под названием светлоклеточная ХС, которая ранее расценивалась как доброкачественная опухоль. Характерной чертой данной опухоли является наличие хрящевых клеток со светлой широкой цитоплазмой. Если сопоставить различные варианты ХС по типу и степени дифференцировки, метастатическому потенциалу, то наиболее анаплазированной (с наибольшей степенью опухолевой прогрессии) окажется дедифференцированная ХС, затем идет мезенхимальная, после этого располагаются светлоклеточная ХС и ХС III степени анаплазии, а затем уже ХС II и I степени, которые обычно продуцируют значительное количество межуточного вещества гиалинового типа, что убедительно свидетельствует об их хрящевой природе.
Вторичные ХС, которые могут возникать как осложнение других патологических состояний (например, болезни Оллье — дисхондроплазии), морфологически подобны обычной классической ХС, но они составляют отдельную группу и определяются клиническими условиями, которые приводят к их возникновению.
Разделение ХС на первичную, возникающую в первично не измененной кости, и вторичную, развивающуюся из ранее имевшегося доброкачественного поражения, впервые произвел Phemister в 1931 г. Деление на первичную и вторичную ХС признается не всеми исследователями, но имеет прогностическое значение. Первичные опухоли чаще возникают у молодых и характеризуются более злокачественным течением. Вторичные — возникают преимущественно в старшем возрасте и развиваются значительно медленнее. К доброкачественным процессам, на фоне которых развивается вторичная ХС, относятся хондрома, остеохондрома (костно-хрящевой экзостоз), множественные костно-хрящевые экзостозы, очаги дисхондроплазии, синдром Мафуччи, хондромиксоидная фиброма. Учащению развития вторичной ХС способствуют травма, нерадикальные оперативные вмешательства, нерациональное терапевтическое лечение, особенно физиотерапевтическое и лучевое. Вторичная ХС на фоне солитарого поражения скелета костно-хрящевым экзостозом развивается в 1-2% случаев, на фоне множественного поражения — от 5 до 25% наблюдений, причем при локализации в длинных трубчатых костях процент озлокачествления гораздо выше (до 50%), чем в коротких трубчатых костях (1 %). Озлокачествление хондробластомы и хондромиксоидной фибромы наблюдается исключительно редко. Иногда ХС возникают экстраскелетно. ХС, возникающая в мягких тканях, обычно бывает миксоидной и представляет собой определенную нозологическую единицу. ХС хрящевых структур гортани — редкий, но хорошо известный вид поражения этого органа.
Локализация. Опухоль преимущественно локализуется в длинных костях, главным образом нижних конечностей. В длинных костях опухоль может развиваться в любом ее отделе: центрально или эксцентрически, в плоских — обычно эксцентрически. Среди плоских костей ХС наиболее часто локализуется в костях таза, ребрах и лопатке. Она несколько преобладает в костях туловища (около 25-45% в костях таза и 20% в ребрах), крайне редко наблюдается в позвоночнике и черепно-лицевом скелете, когда опухоль возникала в верхнечелюстной пазухе, нижней челюсти, полости носа, носоглотке, орбите и основании черепа.
Хондросаркома длинных трубчатых костей. Примерно 45% ХС возникает в длинных трубчатых костях конечностей. Наиболее частым местом поражения является проксимальный отдел бедренной кости (около 12% всех случаев), затем дистальный отдел бедра (8%), проксимальный отдел плечевой кости (8%) и проксимальный отдел большеберцовой кости.
Хондросаркома плоских костей. Таз — одна из самых частых локализаций ХС (около 25% всех случаев). Чаще всего поражается подвздошная кость (около 15 % всех случаев), затем следуют лонные и седалищные кости (9%). Второй частой локализацией среди плоских костей является лопатка (5 %).
Хондросаркома ребер и грудины. Ребра и грудина являются частой локализацией (около 12% всех случаев). ХС ребер и грудины могут быть иногда диагностированы случайно при рентгенографии грудной клетки по другому поводу, возрастной пик частоты для опухолей этой локализации ниже, чем для ХС других отделов скелета. В типичных случаях это расширяющееся просветление на рентгенограмме с пятнами кальцификатов, что гораздо лучше различимо при КТ-сканировании. Широкое en bloc иссечение этих опухолей с прилежащими отделами грудной стенки требует последующего местного контроля на предмет рецидива. ХС данной локализации обычно имеют I или 11 степень гистологической зрелости. Клинические отличия, связанные с опухолями данной локализации, создают впечатление, что патогенетически они могут представлять собой отдельную группу ХС. С практической точки зрения все хрящевые поражения ребер и грудины с энхондромоподобной морфологией, превышающие в диметре 2-3 см, должны рассматриваться как потенциально злокачественные, т. е. ХС.
Хондросаркома черепно-лицевых костей. Встречаются редко, составляя около 2% всех случаев. Чаще они обнаруживаются в основании черепа, но могут возникнуть в орбите, полости носа, околоносовых пазухах или в области глотки. Гистологически ХС этой локализации обычно имеют строение, соответствующее низким степеням злокачественности с четкими очагами кальцификации, которые лучше видны на компьютерных томограммах.
Хондросаркома позвоночника. Встречаются редко (около 5% всех случаев). Как правило, они возникают в теле позвонков и распространяются па прилежащие мягкие ткани и позвоночный канал. С некоторым преобладанием ХС локализуются в нижних грудных, поясничных позвонках и в крестце. Реже они встречаются в верхних грудных и шейных отделах позвоночника. Рентгенологически ХС выглядит как рентгенопрозрачный дефект. Если имеются типичные очаги кальцификации, то уже по рентгенограммам может быть высказано предположение о наличии ХС. Степень распространенности лучше выявляется при аксиальной КТ или МРТ.
Хондросаркома мелких костей кистей и стоп. Очень редко (в 1 % всех случаев) ХС все же обнаруживается и в этой локализации.
Клиническая картина. Клинические проявления ХС зависят от особенностей морфологического строения. Для высокодифференцированных опухолей характерен длительный анамнез с малой выраженностью симптомов. Опухоли могут достигать больших размеров. Местные симптомы в основном сводятся к классической триаде: боль, припухлость и нарушение функции. Степень выраженности симптомов различна в зависимости от возраста пациента, а также продолжительности анамнеза и локализации процесса. Общие симптомы в виде недомогания, постоянной гипертермии, слабости, похудания, нарушения сна наблюдаются, как правило, в поздних стадиях заболевания. Несмотря на боли, пациенты иногда в течение продолжительного времени не обращаются к врачу. При осмотре определяется припухлость соответственно месту поражения. Возможен отек нижней конечности с признаками тромбофлебита, если опухоль локализуется в верхней трети бедренной кости или тазовых костях. Клинические симптомы поражения тазовых органов наблюдаются при прорастании ХС в полость таза. Клинически озлокачествление ХС проявляется усилением болей и прогрессивным ростом образования. Одной из особенностей ХС является ее позднее метастазирование. Нарушение функции органов при ХС грудной стенки отмечается по нескольким вариантам в зависимости от локализации и течения заболевания. В 1-м варианте при расположении опухоли в верхних ребрах (1-4) может поражаться плечевое сплетение, что приводит к развитию синдрома Горнера (птоз, миоз, энофтальм) и/или развитию мышечной слабости в верхней конечности. При локализации опухоли в заднем отрезке ребра не исключена возможность врастания в позвонки, прорастания в позвоночный канал с развитием компрессии спинного мозга и соответствующими неврологическими нарушениями, такими как болевой синдром, парез или паралич нижних конечностей, нарушение функций тазовых органов. В некоторых случаях вследствие сдавления массивным внутригрудным внекостным компонентом опухоли органов средостения и крупных сосудов, раздражения нервных окончаний возможны одышка, симптомы дыхательной недостаточности и/или синдром сдавления верхней полой вены, возможны случаи спонтанного пневмоторакса. Иногда спонтанный пневмоторакс и дыхательная недостаточность возникают вследствие массивного метастатического поражения легочной ткани с распадом. ХС — злокачественная опухоль, склонная к быстрому гематогенному метастазированию. Наиболее часто метастазы возникают в легких.
Диагностика ХС, так же как и описанные выше остеосаркома и ОССЮ, требует комплексного мониторирования, включающего клинико-лабораторные, патоморфологические исследования и методы лучевой диагностики (многопроекционная рентгенография, томография, РКТ, МРТ, ангиография, УЗТ, РИИ).
В комплексной лучевой диагностике рентгенологический метод сохраняет ведущее положение и определяет последовательность и объем уточняющих исследований.
Уточнение рентгенсемиотики центральной ХС позволило выделить 3 основных типа.
Первый тип проявляется очаговой или диффузной деструкцией, умеренным вздутием, разрушением замыкающей пластинки и образованием внекостного компонента. В последнем, а также в очагах деструкции, как правило, содержатся множественные известковые включения. При данном типе ХС возможен реактивный остеосклероз на границе очага деструкции, сочетающийся с периостозами.
Второй тип характеризуется почти аналогичными признаками, однако вздутие, обызвествления, реактивный остеосклероз и периостоз слабо выражены либо вовсе отсутствуют.
Третий тип ХС рентгенологически проявляется умеренным вздутием кости и ячеистой структурой. В поздней фазе развития корковый слой разрушается и возникает внекостный компонент. Этот тип ХС — самый сложный для диагностики. При эксцентрическом варианте роста ХС выявляется краевая деструкция кости различной протяженности и глубины. На уровне деструкции располагается внекостный компонент с четкими бугристыми контурами, на фоне которого, как и в очаге деструкции, определяются обызвествления различной степени выраженности. Иногда среди конгломератов обызвествления прослеживаются участки окостенения. Как правило, встречаются разнообразные периосты: линейные, многослойные, козырьковые и, очень редко, спикулы. Указанные периостозы локализуются на границе с очагом деструкции. Большие трудности для рентгенодиагностики представляет ХС, растущая из реберного хряща. На рентгенограммах, выполненных по касательной, определяется добавочное образование; гомогенное или с известковыми включениями. Костная часть ребра не изменена. Описанные изменения абсолютно тождественны рентгенологическим проявлениям хондромы этого же отдела ребра.
Цитогенетические исследования. Последнее время широкое внедрение в клиническую практику метода проточной цитофлюорометрии позволило изучить одну из основных характеристик злокачественных опухолей: степень плоидности ДНК и пролиферативную активность их клеток. Для большинства доброкачественных опухолей и опухолеподобных поражений костей характерно диплоидное содержание ДНК. Клетки остеохондром содержат диплоидный набор хромосом, хотя редко может отмечаться анеуплоидия. Хондрома и хондробластома являются преимущественно диплоидными. Частота анеуплодии при ХС варьирует от 33 до 100%. Нарушения содержания ДНК могут заключаться в наличии диплоидных опухолей с высокой пролиферативной активностью, эуплоидпополиплоидных опухолей и четко анеуплоидных, особенно в низкодифференцированных опухолях. В исследовании, в котором все ХС были анеуплоидными, в половине случаев отмечен широкий G0-G1 пик; кроме этого, наблюдалась гиподиплоидность и выраженная анеуплоидия. Показано существование корреляции между анеуплоидностью и степенью дифференцировки опухоли. При опухолях низкой степени злокачественности частота и степень анеуплодии значительно ниже. Содержание ДНК в этих опухолях оказалось важным фактором прогноза. Больные с диплоидными опухолями имели лучший прогноз, чем больные с гипоплоидными ХС, при этом независимо от локализации, размеров, степени дифференцировки и лечения. Авторы полагают, что плоидность более информативна для прогноза и лечения (XT), чем гистологическая типификация ХС.
«Пограничная» группа хрящевых поражений является причиной большинства проблем в диагностике и лечении. Едва уловимые, но значительные гистологические изменения убирают эти опухоли из ряда явно доброкачественной категории. Опыт многих авторов показал, что те «атипичные» или «пограничные» хрящевые поражения, которые вызывают затруднения в интерпретации у патологоанатома, почти несомненно окажутся и будут вести себя как низкозлокачественная ХС. Вторичные ХС имеют потенциал пониженного роста и медленное прогрессирование в отличие от первичных ХС, которые могут расти быстро и прогрессивно, с более злокачественным клиническим течением.
Лечение. Программа лечения для светлоклеточной ХС, ХС I степени злокачественности, ХС II степени злокачественности с высокой степенью плоидности включает только оперативное лечение.
Риск-адаптированная программа лечения проводится при мезенхимальной ХС, ХС III степени злокачественности, ХС II степени злокачественности с низкой степенью плоидности состоит из трех этапов (индуктивной ПХТ, локального контроля и консолидационной ПХТ) и зависит от степени риска.
При локализованной стадии ХС II и III степени злокачественности (группа стандартного риска) ПХТ проводится препаратами доксорубицин, цисплатин, ифосфамид, этопозид в альтернирующих режимах (по программе лечения остеосаркомы в НИИ ДОГ без включения метотрексата).
При диссеминированной стадии ХС II и III степени злокачественности, мезенхимальной ХС (группа высокого риска) с дополнительным применением высоких доз метотрексата (по программе лечения остеосаркомы в НИИ ДОГ).
Выживаемость. Безрецидивная 5-летняя выживаемость пациентов составляет 75—80% при условии применения риск-адаптированной программы лечения, основанной на определении степени злокачественности опухоли (с помощью метода проточной цитофлюорометрии).
Факторы прогноза. Был произведен анализ факторов прогноза при ХС костей у детей. Установлено, что достоверно влияют на результаты лечения следующие факторы.
1. Интенсивность ПХТ: применение более интенсивного режима позволило повысить 5-летнюю безрецидивную выживаемость с 50,6 ± 8,3 до 75,4 ± 7,8% (р = 0,023).
2. Наличие оперативного лечения: 5-летняя безрецидивная выживаемость пациентов при наличии операции составила 80,5 ± 5,8%, при отсутствии операции — 23,8 ± 9,2 % (р = 0,0001).
3. Степень лечебного патоморфоза: 5-летняя безрецидивная выживаемость при четвертой степени лечебного патоморфоза составила 100%, при третьей — 88,4 ± 10,4%, при второй — 52,5 ± 13,3%, при первой — 48 ± 11,2% (р = 0,0086).