Иммунная система объединяет органы, ткани и клетки, обеспечивающие иммунитет, т.е. защиту организма от генетически чужеродных агентов (антигенов), поступающих извне или образующихся в организме.
Антигены — чужеродные агенты и вещества, распознаваемые лимфоцитами. Свойствами антигенов обладают многие агенты: бактерии, вирусы, паразиты. Антигенными свойствами могут обладать и продукты жизнедеятельности перечисленных организмов (белки, полисахариды), а также мутантные клетки (раковые) и искусственные полимерные соединения.
Иммунный ответ — ответ организма на проникновение антигена. Функция иммунной системы — распознавание антигенов, специфическая реакция на них, нейтрализация, разрушение и выведение из организма. Иммунитет — невосприимчивость к чужеродным агентам (антигенам).
• Врожденный (естественный) иммунитет. Его функция — дезинтеграция чужеродных веществ, своих погибших клеток, антигенных комплексов.
• Приобретенный (адаптивный) иммунитет. Функция приобретенного иммунитета— образование антител или цитотоксических клеток, которые специфически связывают и разрушают распознанные Т- и В-лимфоцитами объекты.
По отношению к патогену иммунитет может быть специфическим и неспецифическим (рис. 13-1).
Неспецифические механизмы защиты
Защита организма зависит не только от компетентности специфической (иммунной) системы, но и от полноценности неспецифической защиты. Ее обеспечивают естественные барьеры и неспецифические гуморальные факторы защиты.
Естественные барьеры:
— кожа;
— слизистые оболочки;
— реснитчатый эпителий;
— кислая среда желудка;
— гематоэнцефалический барьер.
Гуморальные факторы неспецифической защиты: белки и клетки, присутствующие во многих органах, тканях и жидкостях организма (лизоцим, пропердин, интерферон, система комплемента). Гуморальные факторы неспецифической защиты филогенетически древнее и обеспечивают защиту новорожденного до созревания более совершенных иммунных механизмов.
Рис. 13-1. Механизм действия иммунной системы
Фагоцитоз и система комплемента участвуют как в неспецифической, так и в специфической защите организма.
Фагоцитоз — распознавание, поглощение и переваривание антигенов тканевыми макрофагами и нейтрофилами (рис. 13-2). Фагоцитирующие клетки первыми входят в контакт с экзогенными и эндогенными антигенами. Нейтрофилы после внутриклеточного переваривания антигена погибают. Продукты лизиса клеток усваивают макрофаги. Они передают информацию об антигене Т- и В-лимфоцитам, индуцируя специфический иммунный ответ — образование антител.
Рис. 13-2. Гуморальные факторы неспецифической защиты (фагоцитоз и система комплемента)
Фагоцитарная функция нейтрофилов начинает формироваться с первого месяца внутриутробного развития плода, макрофагальная реакция — несколько позже. У новорожденного фагоцитарная активность лейкоцитов выражена так же, как и у взрослого, но завершающая фаза фагоцитоза — переваривание поглощенных микробов — несовершенна и достигает уровня взрослого к 6—12 мес жизни. Фагоцитоз некоторых микроорганизмов (пневмококк, клебсиелла, гемофильная палочка) незавершенный, что определяет высокую заболеваемость детей раннего возраста данными инфекциями, склонность к тяжелому течению и генерализации процесса.
Комплемент — ферментная система, состоящая из белков глобулиновой фракции крови. Основная функция комплемента — лизис клеточных антигенов (бактерий, микоплазм, простейших, клеток, содержащих вирусные частицы и т.д.). Система комплемента включает 11 компонентов комплемента и 3 ингибитора.
Существует два пути активации комплемента.
• Классический путь — активация иммунными комплексами (антиген + антитело).
• Альтернативный путь — спонтанная активация микроорганизмами.
В результате активации комплемента происходит либо непосредственная гибель клетки, либо опсонизация белками комплемента и удаление путем фагоцитоза. Механизм активации комплемента — каскад реакций, ведущий к образованию ферментов, субстрат которых — следующий компонент комплемента. Ключевые ферменты: С3-конвертазаи С5-конвертаза. Образуемые после расщепления конвертазами С3- и С5-фрагменты комплемента обладают высокой биологической активностью. Вне зависимости от пути активации образуется мембраноатакующий комплекс, проникающий через клеточную мембрану и осуществляющий лизис. Контролируют все этапы каскадного механизма активации белки-регуляторы. Они ингибируют и расщепляют активированные компоненты комплемента, предохраняя организм от нежелательных последствий.
Функции компонентов комплемента
• Связывание комплекса антиген-антитело (компонент Clq).
• Активация ферментов С3- и С5-конвертаз (компоненты Clr, Cls, С2Ь, Bb, D).
• Связывание с поверхностными мембранами микроорганизмов, опсонизация (компоненты С3b, С4b).
• Стимуляция хемотаксиса фагоцитирующих клеток (компоненты С5а, СЗа, С4а).
• Индукция дегрануляции тучных клеток (компоненты С5а, С3а, С4а).
• Индукция выброса гранулоцитов из костного мозга.
• Индукция цитотоксичности Т-клеток.
• Формирование комплекса мембранной атаки (компоненты C5b, С6, С7, С8, С9).
• Осуществление рецепции для компонентов комплемента и их фрагментов — CR1, CR2, CR3, CR4, ClqR.
Ребенок рождается с низкой активностью системы комплемента (до 50% уровня активности взрослого). Уровня взрослого система достигает к концу первого месяца жизни.
Пропердин — белок
глобули новых фракций сыворотки крови.
Участвует в активации комплемента и (совместно с последним) обеспечивает элиминацию бактерий и вирусов из организма. При рождении уровень пропердина низкий. Он нарастает к 1—3 нед жизни и остается высоким в течение всего периода детства.
Лизоцим — белок, обладающий ферментативными свойствами. Он разрушает мукополисахариды белковых оболочек микробных клеток и наиболее активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов. Его действие усиливают секреторные Ig класса А. Лизоцим содержат слюна, слеза, лейкоциты, сыворотка крови, грудное молоко, клетки печени и сердца, секрет слизистых оболочек дыхательных путей и кишечника. Уровень лизоцима высок у новорожденных, но в дальнейшем несколько снижается.
Интерфероны — (
— альфа,
— бета,
— гамма) белки, обладающие противовирусными свойствами, эффективны в период репликации вируса. Его способны вырабатывать все клетки, но наиболее активно они продуцируются лейкоцитами. Действует практически на все вирусы. Кроме того, интерфероны:
— подавляют внутриклеточное размножение хламидий, малярийного плазмодия, риккетсий;
— повышают устойчивость клеток к действию экзо- и эндотоксинов;
— усиливают фагоцитоз;
— повышают цитотоксичность лимфоцитов;
— тормозят рост опухолевых клеток;
— регулируют синтез антител (стимулируют в малых дозах и подавляют в больших).
У новорожденных способность к выработке интерферонов низкая, достигает максимума к пубертатному периоду.
Специфические иммунные механизмы защиты
Иммунная система осуществляет специфическую защиту организма. Иммунная система — совокупность всех лимфоидных органов и скоплений лимфоидных клеток. Существуют центральные (красный костный мозг, вилочковая железа и селезенка) и периферические органы иммунной системы (табл. 13-1). В них происходит дифференцировка лимфоцитов, их созревание и формирование иммунного ответа.
Таблица 13-1. Органы иммунной системы
|
Центральные |
Периферические |
|
Костный мозг, тимус, селезенка |
Лимфатические узлы, миндалины, кожа (клетки Лангерганса), печень (клетки Купфера), кишечник (пейе- рова бляшка), кровь и ткани (макрофаги) |
Костный мозг — источник стволовых кроветворных клеток, предшественников всех клеток крови, в том числе Т- и В-лимфоцитов.
Вилочковая железа. Закладка тимуса происходит в конце первого месяца эмбрионального развития из энтодермы. Расположена железа в верхнем отделе переднего средостения, имеет соединительнотканную капсулу. От капсулы внутрь отходят перегородки, разделяющие орган на дольки. В каждой дольке различают мозговое и корковое вещество. Корковое вещество содержит Т-лимфоциты, обладающие высокой митотической активностью. В подкапсульной зоне расположены лимфобласты (предшественники Т-лимфоцитов).
Тимус выполняет следующие функции:
— участие в дифференцировке Т-лимфоцитов (в том числе в выработке необходимых для этого процесса гормонов: тимозина, тимопоэтина, тимического фактора);
— выработка инсулиноподобных факторов роста;
— выработка кальцитониноподобного фактора.
Максимального развития вилочковая железа достигает в раннем детском возрасте. Возрастная инволюция происходит после пубертатного периода. В редких случаях железа не претерпевает возрастной инволюции, что может быть связано с дефицитом глюкокортикоидов. У детей с тимомегалией снижен иммунитет, они больше подвержены опухолевым заболеваниям.
Селезенка. В этом органе различают красную и белую пульпу. Белая пульпа содержит Т- и В- лимфоциты, здесь происходит синтез IgM и IgG в ответ на попадание антигена в кровь или лимфу. В красной пульпе происходит задержка моноцитов и дифференцировка их в макрофаги.
Миндалины и лимфатические узлы относят к периферическим органам иммунной системы (рис. 13-3, 13-4).
Иммунокомпетентные клетки
По способу уничтожения антигена различают два звена иммунологической защиты организма.
Рис. 13-3. Нормальные миндалины
Рис. 13-4. Гипертрофия миндалин
• Клеточный иммунный ответ обеспечивают Т-лимфоциты (тимус-зави- симые).
• Т-клетки. Пре-Т-лимфоциты из костного мозга попадают в тимус, где проходят «обучение», позитивную и негативную селекцию, дифференцировку. Затем они мигрируют в периферические лимфоидные зоны, где занимают Т-зависимые зоны. Т-лимфоциты — неоднородная популяцию клеток. Они различны по генетическим и функциональным особенностям. Для их систематизации предложена классификация CD (от cluster ofdifferentiation — кластеры дифференциации), в основу которой положены различия в поверхностных дифференцировочных маркерах.
• Виды Т-клеток. В ответ на появление антигена происходит дифференцировка Т-клеток либо в цитотоксические лимфоциты (CD8), либо в Т-хелперы (CD4). Первые осуществляют киллерную функцию: уничтожают клетки, несущие антиген; вторые активируют цитотоксичность макрофагов. При антигенной стимуляции происходит также образование Т-супрессоров, которые блокируют Т-хелперы. Это, в свою очередь, подавляет способность В-лимфоцитов к выработке антител, т.е. создает условия для иммунологической толерантности (нечувствительности) к определенным антигенам. Существует два класса Т-хелперов — Т-хелперы 1 и Т-хелперы 2.
• Гуморальный иммунный ответ обеспечивают В-лимфоциты (бурса-зави- симые, бурса — неизвестный у человека аналог бурсы Фабриция птиц, где происходит дифференцировка иммунокомпетентных клеток).
В процессе дифференцировки В-клетки проходят селекцию.
— Позитивная селекция: клетки, несущие наиболее аффинные В-кле- точные рецепторы, функционируют.
— Негативная селекция: клетки, реагирующие на антигены собственных тканей, элиминируются.
• В-клетки. После позитивной селекции В-клетки выходят из костного мозга и мигрируют в периферические лимфоидные органы (лимфатические узлы, миндалины, пейеровы бляшки), занимая в них В-клеточ- нозависимые зоны.
• Распознавание антигена. Основное различие между Т- и В-лимфоцита- ми — способ распознавания антигена. В-лимфоцит распознает антиген в натуральном виде, тогда как Т-лимфоцит распознает низкомолекулярные пептиды, образованные в результате расщепления антигена и процессируемые антигенпредставляющими (презентирующими) клетками (рис 13-5, 13-6).
• Первичный иммунный ответ. При первой встрече с антигеном происходит трансформация лимфоцитов в бластные формы и дальнейшая их пролиферация и специализация. Возрастает число лимфоцитов, «распознавших» антиген (сенсибилизированных лимфоцитов), появляется два типа клеток: клетки памяти и эффекторные. Первичный иммунный ответ возникает на внедрение патогена: происходит формирование цитотоксических клеток и антител, направленных на его удаление, а также формирование клеток памяти.
— Клетки памяти — лимфоциты, переходящие в неактивное состояние, но сохраняющие информацию (память) об антигене. Они поступают в кровь и лимфу и «патрулируют» организм. При повторной встрече организма с патогеном они обеспечивают быстрый и более интенсивный ответ. Клетки памяти могут существовать как в течение всей жизни человека, так и более короткое время, что зависит от силы и продолжительности антигенного воздействия.
- Эффекторные клетки непосредственно участвуют в ликвидации антигена. В реализации клеточного иммунитета ими становятся цитотоксические Т-лимфоциты (Т-киллеры). В-клетки трансформируются в плазматические клетки, продуцирующие антитела — Ig, способные к специфическому соединению с антигенами. При повторной встрече организма с патогеном клетки памяти обеспечивают быстрый и интенсивный ответ. Клетки памяти могут существовать как в течение всей жизни человека, так и более короткое время, что зависит от силы и продолжительности антигенного воздействия.
Рис. 13-5. Клетки, принимающие участие в иммунном ответе
• Рецепторы лимфоцитов. Распознавание бесконечного числа антигенов происходит с помощью Т- и В-клеточных рецепторов на поверхности лимфоцитов. Разнообразие рецепторов контролируется перестройкой (реарранжировкой) генов, отвечающих за структуру антигенных рецепторов и их экспрессию на поверхности лимфоцитов (рис. 13-6).
— Т-клеточный рецептор расположен на поверхностной мембране Т-лимфоцитов. Состоит из двух полипептидных цепей, по структуре относящихся к Ig. Т-клеточный рецептор имеет один сайт для распознавания антигена. Т-клеточный рецептор распознает антигены только после их переработки (процессинга) в макрофагах. Т-лимфоциты распознают «внутренние» антигены: злокачественные клетки, внутриклеточные вирусы, патогены внутри макрофагов.
— В-клеточный рецептор состоит из молекулы поверхностного Ig, который чаще представлен IgD или IgM.
Иммуноглобулины
Иммуноглобулины — молекулы, способные распознавать антиген (рис. 13-7). Часть молекулы Ig, связывающая антиген — Fab-фрагмент (от antigen-binding fragment) — расположен снаружи клетки, а другая часть — Fc-фрагмент (отfragment crystallizable) — внутри клетки (отвечает за передачу информации внутрь клетки). Fab-фрагмент вариабельный, Fc-фрагмент константный. Ig состоят из легких (light) и тяжелых (heavy) цепей.
В-клетки синтезируют пять классов Ig.
• Ig класса G (IgG):
— составляют 70—80% всех сывороточных Ig;
— составляют основную часть противовирусных антител, антител против грамположительных бактерий, риккетсий;
— включают антитоксины (дифтерийный, стафилококковый);
— включают антирезусные гемолизины;
— связывают комплемент в реакции антиген—антитело;
— обеспечивают иммунологическую память;
— проникают через плаценту, обеспечивают пассивный иммунитет новорожденного.
Уровень материнских IgG снижается у ребенка к 6—9 мес. Продукция собственных IgG нарастает к 1-му году до 50% уровня взрослого, а к 4—6 годам достигает его.
• Ig класса М (IgM):
— составляют 5—10% всех сывороточных Ig;
Рис. 13-6. Распознавание антигена иммунной системой
Рис. 13-7. Структура и механизм действия иммуноглобулинов
— включают антитела к грамотрицательным бактериям, часть противовирусных антител, антитоксинов, антитела против полисахаридных антигенов;
— включают гемолизины системы АВ0;
— включают ревматоидный фактор, аутоантитела;
— активируют комплемент по классическому пути;
— обладают способностью к лизису клеток, агглютинации и опсони- зации антигенов;
— иммунологическую память не формируют.
Уровень IgM быстро повышается после рождения, достигая уровня взрослого к 2 годам.
• Ig класса A (IgA):
— составляют 10—15% всех сывороточных Ig;
— синтезируются плазмоцитами в слизистых оболочках дыхательных путей, кишечника, присутствуют в секретах экскреторных желез, молозиве (секреторные IgA);
— обладают бактерицидностью (секреторные);
— опсонизируют бактерии;
— активируют комплемент по альтернативному пути.
Уровень секреторных IgA у новорожденных низкий, нарастает медленно, достигает уровня взрослых к 5—6 годам.
• Ig класса D (IgD):
— составляют 0,2% всех сывороточных Ig;
— принадлежат к эмбриональному типу глобулинов;
— активируют комплемент по альтернативному пути;
— способны инактивировать вирусы.
• Ig класса Е (IgE):
— составляют 0,01% всех сывороточных Ig;
— включают реагины — антитела, запускающие аллергические реакции;
— способны к фиксации на тучных клетках и базофилах, создавая состояние сенсибилизации; повторное попадание аллергена приводит к выбросу тучными клетками и базофилами биологически активных веществ, обладающих как защитными, так и повреждающими свойствами.
Уровень IgE у новорожденных почти не определяется, достигает уровня взрослых к 12—13 годам.
Взаимодействие в иммунологических реакциях
Для осуществления иммунологических реакций необходимо взаимодействие между Т- и В-лимфоцитами. Этому способствуют:
— антигенпредставляющие клетки (моноциты/макрофаги);
— распознающие антиген молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС — от major histocompatibility complex)',
— цитокины:
- интерлейкины;
- интерфероны;
- фактор некроза опухолей;
- колониестимулирующие факторы;
- факторы роста.
Молекулы главного комплекса гистосовместимости (HLA — от human leukocyte antigens) принадлежат семейству Ig, различны у каждого организма и представлены двумя классами.
• Молекулы главного комплекса гистосовместимости класса I расположены на поверхности всехядерных клеток и тромбоцитов, они необходимы для представления антигена CD8+ Т-лимфоцитам. Клетки, несущие антиген, связанный с молекулами комплекса гистосовместимости класса I, подвергаются непосредственному уничтожению. Пример: реакция отторжения трансплантата у гистонесовместимого реципиента.
• Молекулы главного комплекса гистосовместимости класса II расположены на поверхностной мембране клеток, участвующих в воспалении (моноцитов/макрофагов, В-лимфоцитов и других лейкоцитов) для представления антигена CD4+Т-лимфоцитам. СЦ4+Т-лимфо- циты участвуют в активации либо гуморального иммунитета, либо макрофагов и способствуют иммунному воспалению. При пересадке костного мозга Т-хелперы в составе трансплантата способствуют образованию антител против реципиента и возникновению реакции «трансплантат против хозяина».
Цитокины — факторы, активирующие пролиферацию и дифференцировку клеток организма. Выделяют несколько семейств цитокинов с различными функциями (табл. 13-2).
Таким образом, межклеточные взаимодействия в иммунологических реакциях возможны благодаря множеству посредников, а клеточный и гуморальный иммунитет имеют определенные различия (табл. 13-3).
Реакции гиперчувствительности
Гиперчувствительность — повышенная реактивность клеток на антигены. Классификацию реакций гиперчувствительности предложили Джелл и Кумбс. Существует четыре типа реакций. Первые три осуществляют антитела, четвертый тип — Т-лимфоциты.
• Гиперчувствительность типаї— гиперчувствительность немедленного типа (анафилаксия). Комплекс антиген—IgE связывается посредством Fc-рецепторов с мембраной тучных клеток или базофилов, что приводит к выбросу гистамина, хемотаксических факторов, простагландинов, лей- котриенов. Вследствие дилатации сосудов и выхода плазмы из сосудов в ткани развивается быстрый отек. Время развития реакции — 5—15 мин. Возможно и быстрое исчезновение симптомов. Реакции немедленного типа: крапивница, сенная лихорадка, реакции на медикаменты.
Таблица 13-2. Функции цитокинов
|
Цитокины |
Функции |
|
Интерлейкины |
Гуморальная связь между лейкоцитами |
|
Интерфероны |
Противовирусная защита |
|
Колониестимулирующие факторы |
Способствуют пролиферации клеток крови |
|
Фактор некроза опухолей |
Провоспалительная, гемопоэтическая, иммуностимулирующая |
|
Факторы, трансформирующие рост клеток |
Уменьшают воспаление, ингибируют антителообразование и дифференциров- ку цитотоксических клеток |
|
Факторы роста (фибробластный, эпидермальный, тромбоцитарный) |
Регенерация тканей |
Таблица 13-3. Различия клеточного и гуморального иммунного ответа
|
Клеточный иммунный ответ |
Гуморальный иммунный ответ |
|
Внутриклеточный |
Внеклеточный |
|
Непосредственная киллерная функция цитотоксических клеток (Т-киллеров CD8) |
Образование антиген-зависимых антител плазматическими клетками |
|
Распознавание антигена с помощью молекул главного комплекса гистосовместимости классов I и II |
Распознавание антигенов и их эпитопов в натуральном виде |
|
Непосредственное формирование Т-киллеров (CD8) |
Необходимость участия Т-хелперов (CD4) для активации В-лимфоцитов |
|
Отсутствие иммунологической памяти |
Формирование иммунологической памяти |
|
Участие комплемента не обязательно |
Необходимо участие комплемента |
• Гиперчувствительность типа II. Эти реакции осуществляют антитела (IgM и IgG), действие которых направлено против антигенов собственных клеток. Цитолитический процесс происходит путем фиксации комплемента к IgG или IgM. Это ведет либо к образованию цитолитического комплекса, либо к опсонизации клетки IgG и СЗЬ и поглощению ее макрофагами или нейтрофилами, либо к уничтожению путем антителозависимой цитотоксичности. Реакции типа II: резус-конфликт, гемолитическая анемия, реакция при переливании несовместимой крови.
• Гиперчувствительность типа III опосредована иммунными комплексами — комплексами IgG и IgM с антигенами. Иммунные комплексы могут фиксироваться в тканях или циркулировать в крови. В норме иммунные комплексы лизирует комплемент или их поглощают макрофаги. Активация комплемента приводит к повреждению тканей. Активные компоненты СЗа и С5а участвуют в выбросе гистамина из базофилов, а также привлекают в область концентрации иммунных комплексов нейтрофилы, секретирующие ферменты и усугубляющие повреждение тканей. Сопутствующая агрегация тромбоцитов приводит к тромбозу и некрозу тканей. К реакциям типа III относят аутоиммунные заболевания и феномен Артюса.
•Гиперчувствительность типа IV — клеточно-опосредованная реакция — гиперчувствительность замедленного типа. Развивается через 24—48 ч после внедрения антигена. Механизм реакции — взаимодействие Т-лимфоцита, сенсибилизированного ранее антигеном, с этим же антигеном. Происходит активация Т-лимфоцитов и секреция ими цитокинов. Последние увеличивают проницаемость сосудов, что приводит к проникновению лейкоцитов, моноцитов и макрофагов к месту внедрения антигена. Выделяемые ими ферменты способствуют воспалению в примыкающих к очагу тканях. К реакциям гиперчувствительности замедленного типа относят туберкулиновый тест, контактные дерматиты.
Особенности иммунологической реактивности у детей в зависимости от возраста
Особенности иммунной системы плода
• Иммунная система беременной толерантна к антигенам плода (супрессорные факторы женского организма — хорионический гонадотропин, альфа-фетопротеин, стероидные гормоны).
• Зачатки тимуса можно определить у плода с 6 нед гестации.
• Через плаценту проникают только материнские IgG.
• Синтез собственных Ig у плода начинается с 12—13 нед гестации.
• Нарастание уровня IgM (>0,3 г/л) происходит только при внутриутробном инфицировании.
• Появление IgE свидетельствует о внутриутробной сенсибилизации.
• IgA синтезируются после рождения.
Особенности иммунной системы новорожденных
• После рождения иммунная система пребывает в состоянии физиологической депрессии.
• Низкая продукция у-интерферонов определяет низкую противовирусную защиту.
• Низкая активность фагоцитоза и системы комплемента определяет низкую противомикробную защиту, слабую резистентность к гноеродной флоре.
• Новорожденные склонны к генерализации инфекции.
• В период новорожденности на 4—5-й день жизни происходит первый перекрест в лейкоцитарной формуле.
Особенности иммунной системы в первом полугодии жизни
• Элиминация материнских IgG к 4—6 мес жизни.
• При первом контакте с инфекцией нарастает синтез IgM, но не происходит формирования иммунологической памяти.
• Атипичность течения коклюша, кори; стойкий иммунитет не формируется.
• Недостаточность системы местного иммунитета.
• Появление секреторных IgA.
• Появление аллергических реакций.
Особенности иммунитета ребенка второго года жизни
• Недостаточность местного иммунитета.
• Отсутствие иммунологической памяти к пневмококку, гемофильной палочке.
• Проявление первичных иммунодефицитов, аномалий конституции.
• Склонность к повторным заболеваниям органов дыхания, ЛОР-органов.
Особенности иммунитета детей дошкольного периода
• Второй перекрест в лейкоцитарной формуле в 4—5 лет.
• Уровень секреторных IgA не достигает значений взрослых.
• Склонность к паразитарным инфекциям.
• Нарастание частоты поздних иммунодефицитов, атопических и иммунокомплексных заболеваний.
Особенности иммунитета в пубертатном периоде
• Инволюция тимуса.
• Уменьшение массы лимфоидных органов.
• Нарастание частоты аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваний.
Методы исследования иммунной системы
Исследование клеточного иммунитета
• Определение общего числа лимфоцитов и количества Т-клеток (в норме у детей 7—14 лет Т-клетки составляют 70% всех лимфоцитов, абсолютное число их равно 1400 клеток/мкл).
• Определение относительного и абсолютного числа CD3 (зрелых) Т-лимфоцитов и двух основных их популяций — CD4+ (хелперов) и CD8+ (киллеров/супрессоров).
• Определение ответа Т-лимфоцитов на фитогемагглютинин в реакции бластной трансформации лейкоцитов.
• Определение «активационных маркеров» CD25 и HLAII (от human leukocyte antigens — человеческие лейкоцитарные антигены) на Т-лим- фоцитах.
• Исследование продукции цитокинов—
интерферона, интерлейкинов-2,-4,-6, фактора некроза опухолей in vivo и in vitro.
• Исследование пролиферативного ответа в реакции бластной трансформации лейкоцитов на специфический антиген.
Рентгенография органов грудной клетки в прямой и боковой проекциях для исключения малых размеров тимуса и тимомегалии.
Исследование гуморального иммунитета
• Определение количества В-лимфоцитов в периферической крови (в норме у детей 7—14 лет В-клетки составляют 25% всех лимфоцитов, абсолютное число их равно 500 клеток/мкл).
• Определение уровня специфических иммуноглобулинов Ig классов А, М, G, Е и D в сыворотке.
• Определение уровня секреторного IgA.
• Определение циркулирующих иммунных комплексов.
• Исследование ответа в реакции бластной трансформации лейкоцитов на В-клеточный митоген.
Исследование системы комплемента
• Определение гемолитической активности комплемента СН50.
• Определение СЗа-фрагмента.
• Определение Clq, СЗ, С4, С5а, Cl-ингибитора в сыворотке крови.
Исследование системы фагоцитоза (исследование функции нейтрофилов)
• Определение общего числа нейтрофилов. Нейтропения — снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 1500/мкл.
• Исследование интенсивности поглощения микроорганизмов фагоцитами (процент клеток-фагоцитов и средняя способность каждого фагоцита к поглощению).
• Бактерицидность фагоцитов по тесту с нитросиним тетразолием.
• Интенсивность миграции нейтрофилов.
• Исследование адгезионной способности нейтрофилов и определение числа клеток с адгезионными молекулами CD11/CD18 на мембране.
Семиотика поражения иммунной системы
Выделяют три типа нарушений в иммунной системе.
• Количественная, или функциональная, недостаточность одного из звеньев иммунной системы (первичные и вторичные иммунодефициты).
• Нарушение в распознавании собственных антигенов (аутоиммунные заболевания).
• Гиперреактивный иммунный ответ (аллергические реакции).
Первичные иммунодефицитные состояния 10 настораживающих признаков
• Частые отиты (6—8 раз в год).
• Тяжелые синуситы (4—6 раз в год).
• Более двух подтвержденных тяжелых пневмоний в течение года.
• Повторные глубокие абсцессы кожи или внутренних органов.
• Не менее двух тяжелых инфекций — остеомиелит, сепсис, менингит.
• Персистирующий кандидоз или грибковые поражения кожи у детей старше года.
• Потребность в длительной антибактериальной терапии (2 мес).
• Потребность во внутривенном введении антибиотиков для купирования инфекции.
• Наличие в семейном анамнезе фактов ранних смертей от инфекций.
• Отставание грудного ребенка в физическом развитии.
Точно диагностировать патогенез иммунологической недостаточности по клинической картине сложно, но можно выделить некоторые клинические особенности для каждого дефекта.
• Больным с первичным дефектом Т-клеточного звена иммунитета свойственна склонность к грибковым инфекциям (хронические и рецидивирующие кандидозы кожи и слизистых оболочек), бактериальным внутриклеточным инфекциям (туберкулез, сальмонеллез), вирусным инфекциям, тяжелые системные реакции в ответ на вакцинацию живыми вакцинами.
• Больные с первичной недостаточностью гуморального иммунитета подвержены тяжелым бактериальным инфекциям дыхательных путей и кожи, вызванным условно патогенной флорой.
Наиболее тяжело протекают комбинированные иммунодефициты (табл. 13-4).
Таблица 13-4. Первичные иммунодефициты
|
Название |
Генетический дефект |
Возраст дебюта |
Клиническая картина |
Патогенез |
Дополнительные признаки |
|
Преимущественный дефект продукции антител |
|||||
|
Агаммаглобулине- мия, Х-сцепленная (болезнь Брутона) |
Xq22 |
6-9 мес |
Синуситы, пневмонии, менингиты |
Блок дифференцировки В-лимфоцитов |
Лимфоидная гипоплазия |
|
Общий вариабельный иммунодефицит |
Аутосомный, рецессивный и доминантный |
2—3-є десятилетие |
Синуситы, бронхиты, пневмонии, хроническая диарея |
Блок дифференцировки В-лимфоцитов |
Аутоиммунные заболевания, СКВ, ювенильный ревматоидный артрит, опухоли |
|
Транзиторная ги погаммаглобу- линемия новорожденных |
3—7 мес |
Рецидивирующие вирусные и гнойные бактериальные инфекции |
Замедленная дифферен- цировка Т- и В-лимфо- цитов |
Семейные иммунодефициты |
|
|
Селективный дефицит IgA |
Х-сцеплен- ный, рецессивный |
Любой |
Синуситы, легочные инфекции |
Снижение продукции IgA |
Дефицит IgG, общий вариабельный иммунодефицит |
|
Дефицит IgG: IgG2 (+IgA), lgG4, IgG2+IgG3 |
Аутосомно- рецессивный (2р11) |
Любой |
Рецидивирующие синуситы,бронхо- эктазы |
Снижение продукции IgG |
СД типа 1, СКВ |
|
Дефицит IgM |
Аутосомно- рецессивный |
Первый год |
Кишечные, бронхо-легочные инфекции, синуситы |
Нарушение взаимодействия Т-хелперов и В-лимфоцитов |
Болезнь Уиппла, энтериты, лимфоидная гиперплазия |
|
Гипер-^М-синд- ром |
Х-сцеплен- ный, рецессивный |
Первый год |
Пиогенные, оппортунистические инфекции Pneumocystis carinii |
Нет экспрессии CD40 на В-лимфоцитах и CD40- лигандов на Т-лимфо- цитах |
Нейтропения,увеличение лимфоузлов, инфильтрация плазматическими клетками |
|
Название |
Генетический дефект |
Возраст дебюта |
Клиническая картина |
Патогенез |
Дополнительные признаки |
|
Лимфопролиферативный синдром, Х-сцепленный |
Х-сцеплен- ный (Xq25) |
Любой |
Неспособоность отвечать на инфицирование, вирусом Эпстайна-Барр |
Блокирование белка, контролирующего пролиферацию Т-лимфоцитов |
Инфекционный мононуклеоз. Гипогаммагло- булинемия в сочетании с апластической анемией |
|
Дефект клеточного иммунитета |
|||||
|
Хронический с л изисто - кож н ы й кандидоз |
Аутосомно- рецессивный |
3—5 лет |
Кандидозы кожи, ногтей, слизистых оболочек |
Не известен |
Аутоиммунные эндо- кринопатии |
|
Синдром «коротконогих карликов» |
Аутосомно- рецессивный (9р 13.21) |
С рождения |
Клиническая картина вариабельна |
Не известен |
Метафизальная дисплазия, короткие конечности |
|
Синдром Ди Джорджи |
22ql 1.2 |
Ранний возраст |
Рецидивирующие гнойные инфекции (пневмонии, отиты, синуситы) |
Дефицит Т-лимфоцитов |
Гипопаратиреоидизм, аномалии дуги аорты, микрогнатия,гипертелоризм |
|
Множественные комбинированные иммунодефициты |
|||||
|
Сцепленный с X- хромосомой |
Аутосомно- рецессивный (ХЧ13Л) |
1—3 мес |
Кандидозы; бактериальные, вирусные, грибковые, протозойные инфекции; тяжелые диареи |
Нарушение кодирования рецептора для интерлейкина-2, снижение количества Т-клеток |
|
|
Недостаточность аденозиндезами- назы |
Аутосомно- рецессивный (20ql3.ll) |
1—3 мес |
Упорные кандидозы, бактериальные, вирусные, грибковые, протозойные инфекции |
Дефект генов, контролирующих синтез ферментов деградации пуринов; снижение числа Т-лимфоцитов |
Рахитоподобные деформации скелета. Остеохондральная дисплазия |
|
Дефект экспрессии молекул HLA I (синдром «голых лимфоцитов») |
Аутосомно- рецессивный |
Первое десятилетие |
Хронические бронхолегоч н ые инфекции |
Отсутствие экспрессии HLA класса I на поверхности Т- и В-лимфо- цитов |
|
|
Название |
Генетический дефект |
Возраст дебюта |
Клиническая картина |
Патогенез |
Дополнительные признаки |
|
Дефект экспрессии молекул HLA II (синдром «голых лимфоцитов») |
Аутосомно- рецессивный |
Ранний возраст |
Хроническая диарея, бронхолегочные инфекции |
Отсутствие экспрессии HLA класса II на поверхности Т- и В-лимфоцитов |
|
|
Клеточный иммунодефицит с нормальным содержанием Ig(синдром Незелова) |
Ранний возраст |
Герпетическая инфекция,хронические бронхолегочные инфекции, инфекции мочевыводящих путей |
Уменьшение числа CD4 и CD8 лимфоцитов |
Нарушение гистологической структуры тимуса, лимфоидных фолликулов, лимфоузлов |
|
|
Атаксия—телеангиоэктазия |
llq22.3 |
Ранний возраст |
Телеангиоэктазии кожи и конъюнктивы, прогрессирующая атаксия с дегенерацией клеток Пуркинье |
Нарушение кодирования фосфатидилинози- толкиназы-3, снижение уровня IgA, IgG2, IgE, дисфункция Т-лимфо- цитов |
Лимфомы, лейкемии, сд |
|
Синдром Вискотта—Олдрича |
Х-сцеп- ленный (Хр 11.22) |
Ранний возраст |
Тромбоцитопения, экзема, склонность к лимфопролиферативным заболеваниям |
Мутация гена р53 |
Повышение уровня IgE и IgA, снижение уровня IgM, снижение ответа на полисахаридные антигены, выраженная тромбоцитопения, оппортунистические инфекции |
|
Гипер-1§Е-синд- ром |
Аутосомно- доминанат- ный |
Любой |
Кожные и легочные абсцессы, грибковые инфекции, атопический дерматит |
Не известен |
Нарушение прорезывания молочных зубов, частые переломы, снижение гуморального иммунитета при почти нормальном уровне Ig |
Клиническая характеристика первичных иммунодефицитов
• Недостаточность количества и функции Т-лимфоцитов.
— Рецидивирующие инфекции, вызываемые низковирулентной и оппортунистической флорой (грибы, микобактерии, вирусы, простейшие).
— Задержка роста, мальабсорбция, диарея.
— Фатальные инфекции при вакцинации бациллами Кальметта- Герена, живыми вирусными вакцинами.
- Высокий риск развития опухолей.
- Анергия.
• Недостаточность количества и функции В-лимфоцитов.
— Рецидивирующие гнойные инфекции внеклеточными капсульными микроорганизмами (пневмококки, гемофильная палочка, стрептококки).
— Рецидивирующие гнойные отиты, синуситы, пневмонии, бронхо- эктазы.
— Частые грибковые и вирусные инфекции.
— Снижение уровня Ig в сыворотке и секретах.
• Нарушения в системе комплемента.
— Рецидивирующие бактериальные инфекции.
— Необычайно высокая чувствительность к гонококкам и менингококкам.
— Тяжелые рецидивирующие кожные и респираторные инфекции.
— Высокий риск развития аутоиммунных заболеваний.
• Недостаточность количества и функции нейтрофилов.
— Рецидивирующие бактериальные и грибковые кожные инфекции.
— Подкожные абсцессы, гнойные лимфадениты, абсцессы селезенки.
— Остеомиелиты.
— Гнойные инфекции дыхательных путей.
Вторичные иммунодефицитные состояния
Вторичные иммунодефициты обусловлены патологическими процессами, развивающимися вне лимфоидной ткани.
• Дистрофии, авитаминозы.
• Вирусные инфекции (корь, краснуха, ветряная оспа и др.).
• Бактериальные, грибковые инфекции (кандидоз).
• Злокачественные новообразования.
• Патологические процессы с потерей белка (нефротический синдром, обширные ожоги, экссудативные энтеропатии).
• Тяжелые хирургические вмешательства.
• Радиация, химиотерапия, кортикостероидная и цитостатическая терапия.
• Чрезмерные физические нагрузки, стрессы.
• Синдром приобретенного иммунодефицита.
Недостаточность системы комплемента
Нарушения в системе комплемента предопределяют развитие у пациента возвратных инфекций, аутоиммунных заболеваний, ангионевротического отека (табл. 13-5).
Таблица 13-5. Дефицит компонентов системы комплемента и ассоциированные с ним болезни
|
Clq, Clr |
СКВ, гломерулонефрит, эпизодическая пневмококковая инфекция |
|
C2 |
СКВ, ювенильный ревматоидный артрит, артриты, реже гломерулонефрит |
|
C3 |
Рецидивирующие инфекции, реже гломерулонефрит, СКВ |
|
C4 |
Волчаночно-подобный синдром, гнойные инфекции |
|
C5 |
Повторная менингококковая или гонококковая инфекция, реже гломерулонефрит, СКВ |
|
C6 |
Повторная менингококковая или гонококковая инфекция, реже гломерулонефрит, СКВ |
|
C7 |
Повторная менингококковая или гонококковая инфекция, синдром Рейно |
|
C8 |
Повторная менингококковая или гонококковая инфекция |
|
C9 |
Эпизодическая менингококковая или гонококковая инфекция, аутоиммунные заболевания |
|
Пропердин |
Возвратные инфекции, менингококковая инфекция (часто фатальная) |
|
Фактор H |
Гломерулонефрит, менингококковая инфекция |
|
Фактор I |
Возвратные инфекции |
|
С4-связывающий протеин |
Васкулиты |
|
С5а-ингибитор |
Семейная средиземноморская лихорадка |
|
С3b-рецептор |
СКВ |
|
С1-ингибитор |
Врожденный ангионевротический отек |
Недостаточность количества и функции нейтрофилов
Нарушение фагоцитоза возникает вследствие уменьшения количества нейтрофилов или снижения их функции, а также изменения хемотаксиса (табл. 13-6).
Таблица 13-6. Нарушения фагоцитоза
|
Нозология |
Нарушенные функции нейтрофилов |
Ассоциированные состояния |
|
Хроническая гранулематозная болезнь |
Бактерицидная |
Тип наследования Х-сцепленный рецессивный (66%), аутосомно-рецессивный (33%). Характерно: гранулемы, остеомиелиты, абсцессы, вызванные Staphylococcus aureus, Aspergillus fumigatus; экзема |
|
Синдром Шедиака— Хигаси (1 q421.44) |
Бактерицидная, хемотаксическая; снижение кил- лерной функции |
Тип наследования аутосомно-рецессивный. Характерны: гигантские нейтрофильные цитоплазматические включения, нейтропения, альбинизм, нейропатия, малигнизация |
|
Гипер- IgE- синдром |
Хемотаксис, опсонизация |
Экзема, стафилококковые абсцессы, нарушение хемотаксиса гранулоцитов, моноцитов; антистафилококковые IgG |
|
Недостаточность миелопе- роксидазы |
Бактерицидная, фунгицидная |
Тип наследования аутосомно-рецессивный (заболеваемость 1:4000). Характерно: снижение хемолюминесценции, персис- тирующий кандидоз улице сахарным диабетом |
|
Недостаточность глюкозо- 6-фосфатде- гидгеназы |
Бактерицидная |
Фенотипически идентично хронической гранулематозной болезни |
|
Синдром «ленивых лейкоцитов» |
Хемотаксис |
Нормальное представление в костном мозге при плохой миграции, гранулоцитопения |
|
Нарушение лейкоцитарной адгезии; дефицит CD18 (21q22.3) |
Хемотаксис, фиксация, фагоцитоз; снижение лимфоцитарной цитотоксичности |
Тип наследования аутосомно-рецессивный. Нейтрофилия, дефицит молекул адгезии лейкоцитов-1, мембраноатакующего комплекса-1, рецептора комплемента-3. Характерно нарушение отделения и инфекции пупочного канатика, летальные негнойные бактериальные инфекции |
|
Синдром Швахмана— Даймонда |
Хемотаксис, ней- тропения |
Тип наследования аутосомно-рецессивный. Характерны метафизальная хонд- родисплазия, недостаточность функции поджелудочной железы |
Этиология
• Нарушение функции костного мозга (лекарственные воздействия, радиация, химические агенты, наследственные факторы, инфекции, опухоли, болезни накопления).
• Нарушение созревания нейтрофилов (дефицит фолиевой кислоты, витамина В,2, болезни накопления lb типа, синдром Швахмана— Даймонда, циклическая нейтропения).
• Внесосудистые механизмы нейтропении — повышение потребления (тяжелые инфекции, анафилаксия), деструкция (антитела к нейтрофилам, гиперспленизм).
• Внутрисосудистые механизмы нейтропении — деструкция (неонатальные изоиммунные, аутоиммунные нейтропении).
• Нарушения фагоцитоза, связанные с дефектом адгезии нейтрофилов. В норме лейкоциты вдоль эндотелия мигрируют в зону воспаления путем взаимодействия с мембранными протеинами — интегринами, селектинами и молекулами адгезии. Выделяют два типа нарушений миграции. I тип — нарушение функции
интегрина CD18. У новорожденных нарушается миграция лейкоцитов в зону пупочного кольца, что ведет к омфалиту и сепсису. II тип — нарушение способности лейкоцитов мигрировать сквозь сосудистую стенку.
— Хроническая гранулематозная болезнь. Нейтрофилы (из-за нарушений ферментативных функций) утрачивают способность к внутриклеточному перевариванию бактерий. Больные сверхчувствительны к золотистому стафилококку, грамотрицательным бактериям (сальмонеллам, клебсиеллам, кишечной палочке). Сходные механизмы характерны и для тяжелого дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, участвующей в ферментативных реакциях превращения кислорода в супероксид. В клинической картине: лимфаденопатия, гипергамма- глобулинемия, хроническая диарея, дерматиты, абсцессы. Возможно развитие бронхоэктазов, хронической инфекции мочевыводящих путей. Гранулемы могут вызвать обструкцию мочеточников.
— Синдром Шедиака—Хигаси — аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутацией генов, ответственных за синтез цитоплазматического протеина (CHS1). Предполагают, что он участвует в образовании гранул лейкоцитов. В лейкоцитах, лимфоцитах, тромбоцитах, меланоцитах больных присутствуют гигантские гранулы. Характерен частичный альбинизм, сверхчувствительность к стрептококкам и стафилококкам.
Тестовые задания к главе «Иммунная система»
1. Физиологическая особенность новорожденного:
A. низкое количество лейкоцитов;
B. низкая фагоцитирующая способность клеток;
C. низкая способность к синтезу Ig;
D. низкая активность системы комплемента.
2. Патологические процессы, приводящие к вторичным иммунодефицитам:
A. нефротический синдром;
B. частые ОРВИ;
C. ожоги большой площади;
D. энтеробиоз.
3. Методы исследования, позволяющие оценить функцию клеточного иммунитета:
A. подсчет количества лимфоцитов в периферической крови;
B. определение уровня Ig в сыворотке;
C. подсчет общего количества лейкоцитов в периферической крови;
D. подсчет количества В-лимфоцитов.
4. Системные реакции на вакцинацию живыми вакцинами характерны для больных:
A. с селективным дефицитом IgA;
B. с первичным дефицитом клеточного иммунитета;
C. с rHnep-IgE-синдромом;
D. с первичным дефицитом гуморального иммунитета.
5. Методы исследования, позволяющие оценить гуморальное звено иммунитета:
A. подсчет общего количества лейкоцитов периферической крови;
B. подсчет количества Т-лимфоцитов;
C. подсчет количества В-лимфоцитов;
D. определение уровня различных классов Ig.
Правильный ответ: 1 — В, С, D; 2 — А, С; 3 — А, С; 4 — В; 5 — С, D.