Первичные новообразования ЦНС — наиболее распространённые солидные опухоли детского возраста (16-20%). По частоте встречаемости они уступают только лейкозам. В 95% случаев новообразования поражают головной мозг.
Опухоли головного мозга у детей по сравнению со взрослыми, имеют ряд особенностей. В первую очередь это высокая частота инфратенториально расположенных образований (2/3, или 42-70%, опухолей мозга у детей) с преимущественным поражением (до 35-65%) структур задней черепной ямки. Среди нозологических форм по частоте преобладают астроцитомы различной степени дифференцировки. медуллобластома, эпендимомы и глиомы ствола мозга.
КЛАССИФИКАЦИЯ
В 1926 году Бейли и Кушинг разработали классификацию опухолей головного мозга, основанную на общей концепции онкологии. Согласно данной концепции, опухоли развиваются из клеток, находящихся на различных стадиях морфологического и функционального развития. Авторы предположили, что каждой стадии развития глиальной клетки соответствует своя опухоль. На модификации работы Бейли и Кушинга основано большинство современных морфологических и гистологических классификаций.
Современная гистологическая классификация опухолей ЦНС (ВОЗ. 1999 год) полнее отражает гистогенез и степень злокачественности ряда новообразований благодаря использованию в нейроморфологии новейших методов, в том числе иммуногистохимии и молекулярно-генетического анализа. Опухоли ЦНС у детей характеризуются гетерогенностью клеточного состава. Они содержат нейроэктодермальный, эпителиальный, глиальный и мезенхимальный компоненты. Определение гистологического вида опухоли основано на выявлении преобладающего компонента клеток. Ниже приведена классификация ВОЗ 1999 года с сокращениями.
Гистологические варианты опухолей ЦНС
• Нейроэпителиальные опухоли.
❖ Астроцитарные опухоли.
❖ Олигодендроглиальные опухоли.
❖ Эпендимарные опухоли.
❖ Смешанные глиомы.
❖ Опухоли сосудистого сплетения.
❖ Глиальные опухоли неясного происхождения.
❖ Нейрональные и смешанные нейронально-глиальные опухоли.
❖ Паренхиматозные опухоли шишковидной железы.
❖ Эмбриональные опухоли.
• Опухоли черепных и спинальных нервов.
❖ Шваннома.
❖ Нейрофиброма.
❖ Злокачественная опухоль периферического нервного ствола.
• Опухоли мозговых оболочек.
❖ Опухоли из менингоэпителиальных клеток.
❖ Мезенхимальные неменингоэпителиальные опухоли.
❖ Первичные меланоцитарные поражения.
❖ Опухоли неясного гистогенеза.
• Лимфомы и опухоли кроветворной ткани.
❖ Злокачественные лимфомы.
❖ Плазмоцитома.
❖ Гранулоклеточная саркома.
• Опухоли из зародышевых клеток (герминогенные).
❖ Герминома.
❖ Эмбриональный рак.
❖ Опухоль желточного мешка.
❖ Хориокарцинома.
❖ Тератома.
❖ Смешанные герминогенные опухоли.
• Опухоли области турецкого седла.
❖ Краниофарингиома.
❖ Гранулярная клеточная опухоль.
• Метастатические опухоли.
Данная классификация предусматривает определение нескольких степеней злокачественности астроцитарных и эпендимарных опухолей. Используют следующие критерии:
❖ клеточный плеоморфизм;
• митотический индекс:
• атипия ядер;
❖ некрозы.
Степень злокачественности определяют как сумму четырёх перечисленных гистологических признаков.
Фенотипическая классификация
Помимо исключительно морфологических и гистогенетических концепций, существует фенотипический подход к классификации опухолей ЦНС. Иммуногистохимические и молекулярные методы используют как дополнение к стандартной световой и электронной микроскопии, что позволяет более точно и объективно определить тип клеток опухоли головного мозга. Ряд опухолей фенотипически полиморфны, поскольку состоят из тканей различного генеза. При иммуногистохимическом исследовании атипичной тератоид-рабдоидной опухоли выявлено, что рабдоидные клетки часто экспрессируют эпителиальный мембранный антиген и виментин, реже — актин гладкомышечных клеток. Эти клетки также могут экспрессировать глиальный фибриллярный кислый белок, нейрофиламенты и цитокератины, но никогда не экспрессируют десмин и маркёры герминативно-клеточных опухолей. Мелкие эмбриональные клетки экспрессируют маркёры нейроэктодермальной дифференцировки и десмин непостоянно. Мезенхимальная ткань экспрессирует виментин, а эпителий — цитокератины различной молекулярной массы. Тератоид-рабдоидные опухоли имеют значительную пролиферативную активность, индекс мечения пролиферативного маркёра Ki-67 в подавляющем большинстве случаев превышает 20%.
Классификация опухолей головного мозга у детей
Опухоли головного мозга у детей отличаются от таковых у взрослых. Среди взрослых существенно преобладают супратенториальные опухоли, преимущественно глиомы. Большинство новообразований у детей расположены инфра- тенториально, около 20% составляют недифференцированные эмбриональные опухоли. Прогноз определяют биологическая природа опухоли и хирургическая доступность, поэтому при разном расположении сходных по гистологическому виду опухолей прогноз может быть различным.
Из множества гистологических типов опухолей головного мозга среди детей наиболее распространена группа эмбриональных опухолей, состоящих из низкодифференцированных нейроэпителиальных клеток. Согласно классификации ВОЗ 1999 года, эта группа включает медуллобластому, супратенториальную примитивную нейроэктодермальную опухоль, атипичную тератоид-рабдоидную опухоль, медуллоэпителиому и эпендимобластому. Подавляющее большинство опухолей представлено первыми тремя гистологическими типами.
Выделение эмбриональных опухолей основано на следующем:
❖ они возникают исключительно в детском возрасте;
❖ имеют однотипное клиническое течение, характеризуемое выраженной склонностью к лептоменингеальному распространению, что обусловливает необходимость профилактического краниоспинального облучения;
❖ большинство опухолей этой группы (медуллобластома, супратенториальная примитивная нейроэктодермальная опухоль и эпендимобластома) состоят преимущественно из примитивных или недифференцированных нейроэпителиальных клеток, хотя содержат также клетки, морфологически напоминающие неопластические астроциты, олигодендроциты. эпендимарные клетки, нейроны или меланоциты (некоторые опухоли могут содержать гладкие или поперечноисчерченные миофибриллы, фиброзно-коллагенозную ткань).
Опухоли с вышеперечисленными чертами типичны для мозжечка (медуллобластома). Однако гистологически идентичные опухоли могут также возникать в полушариях мозга, гипофизе, стволе мозга, в спинном мозге. В этом случае их обозначают термином «супратенториальная примитивная нейроэктодермальная опухоль». Разделение медуллобластомы и примитивной нейроэктодермальной опухолей основано на их молекулярных и биологических свойствах. В группу эмбриональных опухолей включены, ввиду высокого риска их лептоменингеального распространения, и недавно выделенные в отдельный гистологический вариант атипичные тератоид-рабдоидные опухоли. Гистологически эти новообразования отличаются от эмбриональных опухолей ЦНС. они состоят из тканей различного генеза — крупных рабдоидных клеток в сочетании с участками нейроэктодермального, мезенхимного и эпителиального происхождения. В отдельных случаях опухоль может состоять только из рабдоидных клеток, две трети опухолей имеют выраженный мелкоклеточный эмбриональный компонент.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Опухоли головного мозга
Наиболее частые клинические проявления опухолей головного мозга — повышение внутричерепного давления и очаговая неврологическая симптоматика.
Неврологические симптомы у детей с опухолями головного мозга больше зависят от локализации опухоли, чем от гистологической структуры новообразования. Возраст ребёнка к моменту заболевания также влияет на клиническую картину.
Неврологические расстройства связаны с непосредственной инфильтрацией или сдавлением нормальных структур головного мозга, либо с опосредованной задержкой оттока спинномозговой жидкости и повышением внутричерепного давления.
Основные клинические симптомы опухолей головного мозга у детей
• Головная боль (у детей младшего возраста может проявляться в виде повышенной раздражительности).
• Рвота.
• Увеличение размеров головы у новорождённых и детей младшего возраста вследствие повышения внутричерепного давления.
• Зрительные расстройства:
❖ снижение остроты зрения;
❖ диплопия вследствие паралича VI пары черепных нервов (у детей младшего возраста диплопия проявляется частым морганием или интермиттирующим страбизмом);
❖ отёк диска зрительного нерва вследствие повышения внутричерепного давления;
❖ синдром Парино (сочетание пареза или паралича взора вверх с параличом конвергенции);
❖ выпадение полей зрения вследствие поражения зрительных путей.
• Судороги.
• Психические расстройства (сомнолентность, раздражительность, изменения личности).
• Нарушение походки и равновесия.
• Эндокринологические расстройства.
• Диэнцефальный синдром (отставание в развитии, кахексия или прибавка в весе).
Повышение внутричерепного давления
Повышение внутричерепного давления — одно из ранних клинических проявлений опухоли головного мозга, характеризуемое классической триадой симптомов: утренние головные боли, рвота без тошноты, косоглазие или другие расстройства зрения. Появление симптомов и синдромов зависит от скорости роста опухоли. Медленно растущие опухоли вызывают значительные смещения нормальных структур мозга и ко времени появления первых симптомов могут достигать больших размеров. Быстро растущие опухоли клинически проявляются раньше, когда их размер ещё невелик.
Первые признаки повышения внутричерепного давления чаще неспецифичны и не локализованы, развиваются подостро. Для детей школьного возраста типичны снижение успеваемости, усталость, жалобы на острые приступообразные головные боли. Классическая головная боль при повышении внутричерепного давления возникает при вставании с постели, облегчается рвотой, уменьшается в течение дня. Продолжительность головных болей до установления диагноза обычно составляет менее 4-6 мес, к этому времени появляются дополнительные связанные с опухолью симптомы - раздражительность, анорексия, задержка развития; позже — снижение интеллектуальных и физических возможностей (иногда эти признаки возникают уже в начале заболевания). Важно измерять окружность головы ребёнка, поскольку черепные швы остаются незакрытыми на протяжении первых нескольких лет жизни, а хроническое повышение внутричерепного давления приводит к макроцефалии. Осмотр глазного дна позволяет выявить признаки отёка диска зрительного нерва, клинически проявляющегося периодической «смазанностью» зрения. У детей с повышенным внутричерепным давлением можно наблюдать и симптом «заходящего солнца» (нарушение взгляда вверх).
Симптомы инфратенториальных опухолей
При опухолях, расположенных в задней черепной ямке, очаговые симптомы могут отсутствовать, в клинической картине доминируют симптомы повышения внутричерепного давления (опухоли, локализованные в полушариях мозга, на ранних стадиях развития часто характеризуются очаговыми симптомами — судорогами, выпадением полей зрения, нейропатией или дисфункцией кортикоспинального тракта). Для опухолей мозжечка характерны нарушения походки и равновесия.
Симптомы супратенториальных опухолей
У детей проявления супратенториальных опухолей могут не зависеть от их размера и расположения. Очаговые симптомы обычно предшествуют повышению внутричерепного давления. Неспецифические головные боли могут быть связаны с ранними корковыми симптомами и наличием судорожных эпизодов. Возможны большие судорожные припадки, а также более лёгкие эпизоды с неполной потерей сознания (комплексные частичные припадки) или преходящие местные симптомы без потери сознания (частичные припадки). Возможно развитие гемипарезов и гемианестезии, выпадение полей зрения. У некоторых пациентов с опухолевыми процессом в лобных или теменно-затылочных долях, при поражении III желудочка отмечают только повышение внутричерепного давления.
Исследование полей зрения показано с целью картирования и отслеживания любого поражения зрительного пути.
Срединнорасположённые супратенториальные опухоли вследствие воздействия на гипоталамус и гипофиз могут вызывать эндокринные нарушения. Диэнцефальный синдром у пациентов в возрасте от 6 мес до 3 лет с опухолями гипоталамуса или III желудочка проявляется отставанием в развитии и кахексией.
Около 15-45% первичных опухолей головного мозга, особенно эмбриональных и опухолей из герминогенных клеток, к моменту диагностики диссеминируют в другие отделы ЦНС. Неврологические нарушения при этом иногда затеняют симптомы первичной опухоли.
Опухоли спинного мозга
Опухоли спинного мозга у детей составляют 5% всех опухолей ЦНС. Они могут располагаться в любом отделе, вызывая компрессию мозгового вещества.
Характерны жалобы на боли в спине (в 50% случаев), усиливающиеся в лежачем положении и уменьшающиеся в положении сидя. Большинству опухолей спинного мозга сопутствует мышечная слабость, вовлечение определённых групп мышц зависит от уровня поражения спинного мозга.
Наиболее частые симптомы и синдромы опухолей спинного мозга: резистентность при сгибании туловища, спазм паравертебральных мышц, деформация спины (прогрессирующий сколиоз), нарушение походки, изменения рефлексов в виде снижения в верхних конечностях и оживления в нижних, нарушения чувствительности соответственно уровню поражения (в 30% случаев), положительный симптом Бабинского, нарушение функции сфинктеров мочевого пузыря и/или ануса, нистагм (при поражении верхних отделов шейного отдела спинного мозга).
Опухоли спинного мозга делят на две группы.
• Интрамедуллярные опухоли (астроцитомы, эпендимомы и олигодендроглиомы).
• Экстрамедуллярные опухоли:
❖ интрадуральные, ассоциированные с болезнью Реклингхаузена (у девочек- подростков более вероятны менингиомы):
❖ экстрадуральные — чаще нейробластомы, прорастающие через межпозвоночное отверстие, и лимфомы.
Опухоли позвонков могут прорастать в спинномозговой канал, вызывая эпидуральную компрессию спинного мозга и параплегии (например, гистиоцитоз из клеток Лангерганса, поражающий грудной или шейный отдел позвоночника, саркома Юинга).
ДИАГНОСТИКА
Гистологическое исследование — решающий метод верификации диагноза, определяющий как тактику (объём оперативного вмешательства), так и стратегию (прогноз, использование лучевой терапии, химиотерапии, повторные оперативные вмешательства) лечения опухолей ЦНС.
ЛЕЧЕНИЕ
Хирургическое лечение
Стандартный и ключевой метод лечения опухолей ЦНС — хирургическое удаление. За последние три десятилетия выживаемость больных опухолями ЦНС значительно улучшилась благодаря появлению современных методов диагностики (широкое распространение магнитно-резонансной терапии с контрастным усилением), совершенствованию нейрохирургической техники, нейроанестезиологии и реаниматологии, улучшению сопроводительной терапии.
Ведущую роль в лечении пациентов с опухолями головного мозга играет нейрохирургия. Операция позволяет максимально удалить опухоль и разрешить проблемы, связанные с масс-эффектом (симптомы внутричерепной гипертензии и неврологический дефицит), то есть устранить непосредственную угрозу жизни больного, а также получить материал для определения гистологического вида опухоли. Особое значение имеет макроскопически полное удаление опухоли, поскольку результаты лечения пациентов с тотально удалённым новообразованием лучше, чем результаты лечения больных с большой резидуальной опухолью. Полнота удаления опухоли определяется на основании протокола операции и сравнения данных КТ и МРТ до хирургического вмешательства и спустя 24-72 ч после его завершения.
Стереотаксическая биопсия показана при неоперабельных опухолях с целью установления гистологического типа новообразования.
Лучевая терапия
Лучевая терапия — ещё один важнейший компонент лечения детей с опухолями мозга. Определение оптимальной дозы и полей облучения зависит от размера и расположения опухоли, а также от ожидаемого её распространения. Тотальное облучение ЦНС применяют при высокой вероятности распространения опухоли с током ликвора.
При большинстве опухолей доза облучения определяется необходимостью контроля опухоли и толерантностью нормальной мозговой ткани. Толерантность зависит от ряда факторов, в том числе от анатомического расположения (ствол мозга и гипоталамус наиболее чувствительны к облучению), дозы облучения и возраста ребёнка. Дозы в 54 Гр, 45 Гр и 35 Гр, назначаемые 5 дней в неделю ежедневно фракционно (от 1.6 до 1,8 Гр для локальных полей головного и спинного мозга соответственно), применяют у детей старше 3 лет, то есть при практически завершённом развитии мозга. У детей младшего возраста такие дозы могут вызвать повреждение нервных клеток, задержку умственного и физического развития. Именно поэтому лучевую терапию детям младше 3 лет не проводят.
Полихимиотерапия
Полихимиотерапия играет важную роль в комплексном лечении опухолей головного мозга у детей. Благодаря её применению за последние 20 лет результаты лечения существенно улучшились. Она особенно актуальна при определённых гистологических видах опухолей у детей раннего возраста, которым проведение лучевой терапии желательно отложить или исключить полностью, а также при неоперабельных новообразованиях и при метастазировании.
В течение длительного времени применение системной химиотерапии при опухолях головного мозга считали нецелесообразным и малоэффективным. Среди обоснований такой точки зрения на первом месте выступало наличие гематоэнцефалического барьера. Гематоэнцефалический барьер замедляет проникновение высокомолекулярных водорастворимых препаратов из крови в ткани мозга, тогда как низкомолекулярные жирорастворимые вещества легко его преодолевают. На самом деле гематоэнцефалический барьер не является серьёзным препятствием для обычных химиотерапевтических препаратов, так как при многих опухолях мозга его функция нарушена. Гетерогенность опухолей, клеточная кинетика, методы введения и пути элиминации лекарственных препаратов играют более значительную, чем гематоэнцефалический барьер, роль в определении чувствительности конкретной опухоли к химиопрепаратам. Менее чувствительны к химиотерапии опухоли с низким митотическим индексом и медленным ростом, более чувствительны быстрорастущие опухоли с высоким митотическим индексом.
С 1979 года в рамках SIOP были начаты экспериментально-клинические разработки методов комплексного лечения опухолей головного мозга у детей с применением химиотерапии. Показано, что в данной ситуации эффективны более 20 современных цитостатиков, в том числе производные нитрозомочевины (CCNU, BCNU, ACNU), метотрексат, циклофосфамид, ифосфамид, этопозид, тенипозид, тиотепа, темозоломид, а также алкалоиды растения барвинок розовый (винкристин, винбластин) и препараты платины. Введение химиопрепаратов непосредственно в спинномозговую жидкость позволяет получить значительно более высокую концентрацию препаратов как в спинномозговой жидкости, так и в окружающих тканях мозга. Такой способ введения наиболее применим у детей младшего возраста при высоком риске метастазирования по ликворным путям и невозможности проведения лучевой терапии.
Традиционно химиотерапию применяют в качестве адъювантной после оперативно-лучевого лечения.
До недавнего времени применение химиотерапии при рецидивах было ограничено (использовались только некоторые препараты). В настоящее время практически все авторы указывают на высокую непосредственную эффективность комбинации химиопрепаратов при рецидивной медуллобластоме (эффективность лечения в первые 3 мес составляет 80%).