Педиатрия: национальное руководство, том 1

Глава 60. Острый миелобластный лейкоз

Острый миелобластный лейкоз составляет пятую часть всех острых лейкозов у детей. Распространённость острого миелобласт- ного лейкоза в мире приблизительно одинакова и составляет 5.6 случаев на 1 000 000 детей.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Дебют острого миелобластного лейкоза почти лишён специфических черт. Наиболее частые проявления — лихорадка, геморрагический синдром, анемия, вторичные инфекции. Несмотря на инфильтрацию костного мозга, боль в костях появляется не всегда. Инфильтрацию печени, селезёнки и лимфатических узлов регистрируют у 30-50% пациентов. Поражение ЦНС отмечено в 5-10% случаев, при этом у большинства детей неврологические симптомы отсутствуют.

Поражение кожи наиболее характерно для моноцитарного варианта острого миелобластного лейкоза. Крайне редко изолированная кожная инфильтрация возникает при манифестации заболевания, чаще наблюдают экстрамедуллярные хлоромы в сочетании с типичной инфильтрацией костного мозга. В дебюте острого миелобластного лейкоза у 3-5% детей выявляют гиперлейкоцитоз, наиболее характерный для миеломоноцитарного и моноцитарного вариантов. Проявлениями гиперлейкоцитоза могут быть респираторный дистресс-синдром вследствие нарушения перфузии лёгочных капилляров и прогрессирующая неврологическая симптоматика (головная боль, сонливость, кома) вследствие гипоксии ЦНС. Промиелоцитарный вариант лейкоза может манифестировать в форме ДВС-синдрома с развитием массивных кровотечений и тромбозов.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Исторически диагностика острого миелобластного лейкоза основана на цитоморфологии. Заболевание представляет собой морфологически гетерогенную группу.

В настоящее время общепризнана классификация по критериям FAB (French-American-British Cooperative Group). Основа этой классификации — соответствие морфологического субстрата лейкоза определённому ряду и уровню дифференцировки нормальных гемопоэтических клеток (табл. 60-1).

Таблица 60-1. FAB-классификация острого миелобластного лейкоза

Обозначение

Название

Характеристика

AML-M0

ОМЛ с минимальной дифференцировкой

Отсутствие созревания, активность миелопероксидазы менее 3%, есть иммунологические маркёры миелоидной дифференцировки

AML-M,

ОМЛ без созревания

Количество бластов превышает или равно 90% неэритро- идных клеток, активность миелопероксидазы менее 3%

aml-m2

ОМЛ с созреванием

Более 10% миелоидных клеток имеют признаки созревания до промиелоцитов, количество моноцитов менее 20%

AML-M,

Острый промиелоцитарный лейкоз

Доминирующие клетки — промиелоциты с выраженной атипией

AML-M^

Острый промиелоцитарный лейкоз

Доминирующие клетки — промиелоциты с микрогрануляцией и резко положительной реакцией на миелопероксидазу

AML-M4

Острый миеломоноцитарный лейкоз

Количество миеломоноцитарных бластных клеток с моно- цитарным компонентом более 20% и менее 80%

AML-МД

Острый миеломоноцитарный лейкоз

Вариант М, с атипичными эозинофилами (>5%)

AML-M,,

Острый монобластный лейкоз

Количество монобластов в костном мозге ≥80%

AML-M^

Острый монобластный лейкоз

Количество монобластов и моноцитов в костном мозге ≥80%

AML-M6

Острый эритроидный лейкоз

Доля эритробластов среди нуклеаров в костном мозге ≥50%, доля бластов среди неэритроидных клеток — более 30%

AML-M,

Острый мегакариоцитарный лейкоз

Морфологические черты мегакариобластов, CD4V, CD6V

Морфологические и иммунологические признаки

Морфологическая находка, высокоспецифичная для острого миелобластного лейкоза. — так называемые палочки Ауэра. Если реакция на миелопероксидазу отрицательна, что характерно для варианта М0, и обнаруживают палочки Ауэра, необходимо выставить диагноз острого лейкоза варианта М1 При вариантах М1 и М2 с t(8:21) часто наблюдают длинные нежные нитеподобные палочки Ауэра; при варианте М3 в цитоплазме можно увидеть пучки этих палочек.

Иммунологические признаки миелоидной дифференцировки включают нелинейные маркёры гемопоэтических предшественников CD34 и HLA-DR, панмиелоидные маркёры CD13, CD33 и CD65; маркёры, ассоциированные с моноцитами и гранулоцитами CD14 и CD15; линейные мегакариоцитарные маркёры CD41 и CD61; внутриклеточную миелопероксидазу.

Значение проточной цитофлюорометрии в диагностике острого миелобластного лейкоза существенно в случаях, когда необходима верификация вариантов Ми М7, а также в диагностике бифенотипического лейкоза. Кроме того, метод позволяет разграничить варианты М0 и М,, а также варианты с гранулоцитарной дифференцировкой — М2 и М3.

Для определения стратегии лечения важно выделение так называемого острого бифенотипического лейкоза (biphenotypic acute leukemia, BAL). Критерии диагностики бифенотипического лейкоза основаны на оценке соотношения специфических лимфоидных и миелоидных маркёров, экспрессируемых властными клетками.

Цитогенетическая характеристика

Значение современных лабораторных исследований в диагностике острого миелобластного лейкоза многократно возросло в течение двух последних десятилетий. Наибольшую важность приобрели цитогенетические характеристики, именно они признаны решающими прогностическими факторами. До начала 1990-х годов исследования проводили на клеточном уровне: оценивали структуру и число хромосом, наличие хромосомных аберраций в опухолевых клетках. Позднее исследования были дополнены молекулярно-биологическими методами, объектом изучения при этом стали химерные гены, появившиеся в результате аберраций хромосом, и белки — продукты их экспрессии. Цитогенетические изменения в лейкемических клетках обнаруживают у 55-78% взрослых пациентов и у 77-85% детей. Ниже приведено описание наиболее частых и значимых в клиническом отношении хромосомных аберраций при остром миелобластном лейкозе и их прогностическое значение.

Самая частая хромосомная аберрация — t(8;21)(q22;q22), идентифицированная в 1973 году. В 90% случаев t(8;21) ассоциирована с вариантом М„ в 10% — с М,. Транслокацию t(8;21) относят к числу аберраций «благоприятного прогноза». Её обнаруживают у 10—15% детей с острым миелобластным лейкозом.

Транслокация, ассоциированная с острым промиелоцитарным лейкозом, — t(15;17)(q22;ql2) с образованием химерного гена PML-RARa. Частота обнаружения этой аномалии составляет 6-12% всех случаев острого миелобласт- ного лейкоза у детей, при варианте М.( она равна 100%. Транскрипт PML-RARa — маркёр лейкемии, то есть у пациентов, достигших ремиссии, его не обнаруживают, а повторное его выявление во время морфологической ремиссии — предвестник клинического рецидива острого промиелоцитарного лейкоза.

Инверсия хромосомы 16 — inv(16)(pl3;q22) — и её вариант t(16;16) характерны для миеломоноцитарного лейкоза с эозинофилией М4Е0, хотя наблюдаются и при других вариантах острого миелобластного лейкоза.

Реаранжировка 1 Iq23/MLL. Регион 23 длинного плеча одиннадцатой хромосомы достаточно часто становится участком структурных реаранжировок у детей с острым лейкозом — как лимфобластным, так и миелобластным. При первичном остром миелобластном лейкозе аномалию llq23 обнаруживают у 6-8% больных, при вторичном — у 85%, что связано с воздействием эпиподофиллотоксинов — ингибиторов топоизомеразы.

Инверсия inv(3)(q21q26)/t(3;3)(q21;q26) описана при всех вариантах острого миелобластного лейкоза, за исключением M3/M3vи М4Е0. Несмотря на отсутствие связи между определённым FAB-вариантом и инверсией хромосомы 3, у большинства больных в костном мозге обнаруживают общие морфологические признаки: увеличение числа мегакариоцитов и многочисленные микро- мегакариоциты.

Транслокация t(6;9)(p23;q34) описана более чем у 50 пациентов с острым миелобластным лейкозом. В большинстве случаев это единственная хромосомная аномалия. Несколько чаще t(6;9) выявляют у пациентов с М2 и М4 вариантами, хотя встречается она при всех формах острого миелобластного лейкоза.

Транслокация t(8;16)(pll;pl3) описана у 30 больных острым миелолейкозом, преимущественно при вариантах М4 и М5. Чаще аномалию обнаруживают у юных пациентов, в том числе у детей до года.

Моносомия (-5) и делеция del(5)(q-). Потеря участка длинного плеча или всей пятой хромосомы не связана с каким-либо определённым вариантом острого миелобластного лейкоза. Часто это дополнительная аномалия при сложных аберрациях.

Моносомия (-7) и делеция del(7)(q-). Моносомия в седьмой паре хромосом — вторая по частоте, после трисомии (+8), аберрация среди количественных транслокаций (то есть транслокаций, изменяющих число хромосом).

Трисомия (+8) — наиболее частая количественная аберрация, составляющая 5% всех цитогенетических изменений при остром миелобластном лейкозе.

Делеция del(9)(q-). Потеря длинного плеча девятой хромосомы часто сопровождает благоприятные аберрации t(8;21), реже inv(16) и t(15;17), не оказывая влияния на прогноз.

Трисомия (+11), подобно другим трисомиям, может быть солитарной аномалией, но чаще встречается совместно с другими численными или структурными хромосомными аберрациями.

Трисомия (+13) в 25% бывает солитарной аберрацией, чаще наблюдаемой у пациентов в возрасте 60 лет. Она ассоциирована с хорошим ответом на терапию. однако рецидивы отмечаются часто и общая выживаемость невысока.

Трисомия (+21). Данную аномалию обнаруживают у 5% больных острым миелобластным лейкозом, менее чем в 1% случаев она является солитарной. Связи с каким-либо вариантом FAB не обнаружено.

Помимо перечисленных выше, существуют описанные у очень небольшого числа пациентов транслокации, роль которых в развитии заболевания и прогностическое значение не ясны. Это количественные аберрации четвёртой, девятой и двадцать второй пар хромосом, а также структурные транслокации t(l;3) (p36;q21), t(l;22)(pl3;ql3), t(3;21)(q26;q22), t(7;ll)(pl5;pl5), t(ll;17)(q23;q25) и t(16;21)(pll;q22).

ЛЕЧЕНИЕ

Общая стратегия лечения

В современной гематологии терапию лейкозов, в том числе и острого миелобластного, необходимо проводить в специализированных стационарах по строгим программам. Программа (протокол) включает перечень необходимых для диагностики исследований и жёсткий график их проведения. После завершения диагностического этапа пациент получает лечение, предусмотренное этим протоколом, с жёстким соблюдением сроков и порядка элементов терапии. В настоящее время в мире существуют несколько ведущих исследовательских групп, анализирующих диагностику и лечение острого миелобластного лейкоза у детей в мультицентровых исследованиях. Это американские исследовательские группы CCG (Children's. Cancer Group) и POG (Pediatric Oncology Group), английская группа MRC (Medical Research Council), немецкая группа BFM (Berlin-Frankfurt-Münster), японская CCLG (Children's Cancer and Leukemia Study Group), французская LAME (Leucémie Aiquë Myéloïde Enfant), итальянская AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatric) и др. Результаты их исследований — основные источники современных знаний о диагностике, прогнозе и лечении острого миелобластного лейкоза у детей.

Основная цель лечения — эрадикация лейкемического клона с последующим восстановлением нормального гемопоэза.

Первый этап — индукция ремиссии. Для прогноза важна оценка чувствительности к терапии после проведения индукционного курса. Окончательную оценку, согласно большинству протоколов, проводят после двух курсов лечения.

Постремиссионная терапия должна состоять не менее чем из трёх блоков. Это может быть только химиотерапия или химиотерапия с последующей аутологичной или аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Некоторые терапевтические режимы включают поддерживающую терапию. Важный элемент — профилактика и лечение поражений ЦНС путём интратекального введения цитостатических препаратов, системной высокодозной терапии, а иногда и краниального облучения. Основной препарат для интратекальной терапии при остром миелобластном лейкозе — цитозин-арабинозид, в некоторых протоколах дополнительно используют предниэолон и метотрексат.

Современная терапия острого миелобластного лейкоза должна быть дифференцированной, т.е. различной по интенсивности (а значит, и по токсичности) в зависимости от группы риска. Кроме того, лечение должно быть настолько специфичным, насколько это возможно.

Терапия индукции

Цитотоксическая терапия острого миелобластного лейкоза вызывает транзиторную, но тяжёлую миелосупрессию с высоким риском инфекций и геморрагических осложнений. Спектр цитостатических препаратов, эффективных в отношении острого миелобластного лейкоза, достаточно невелик. Базовые препараты — цитозин-арабинозид, антрациклины (даунорубицин, митоксантрон, идарубицин), этопозид, тиогуанин.

Классически индукцию ремиссии острого миелобластного лейкоза проводят семидневным курсом. В течение всех 7 дней пациент получает цитозин-арабинозид в дозе 100-200 мг/(м2хсут), который в течение трёх дней комбинируют с дауно- рубицином в дозе 45-60 мг/(м2хсут). Большинство протоколов основано на этой классической схеме «7+3», к которой могут быть добавлены тиогуанин, этопозид или другие препараты. При применении таких терапевтических схем ремиссии достигают у 90% больных.

В 1989-1993 годах группа CCG провела исследование 589 детей с острым миелобластным лейкозом. Исследование показало преимущество индукции в режиме интенсивного тайминга. Суть этого режима в том, что больные получают индукционную терапию, состоящую из двух одинаковых 4-дневных курсов с интервалом 6 дней. Каждый курс лечения включает цитозин-арабинозид, даунорубицин, этопозид и тиогуанин. Необходимость повторения курса лечения строго через фиксированный интервал, независимо от показателей гемопоэза, обусловлена тем, что лейкемические клетки, которые находились во время первого курса вне митотической фазы, войдут в неё ко времени начала второго курса и подвергнутся цитотоксическому воздействию химиопрепаратов. Преимущество интенсивного тайминга в достоверном увеличении EFSc 27% у больных, получавших ту же терапию в стандартном режиме, до 42%. В настоящее время группа CCG опубликовала данные о пилотном исследовании индукции интенсивного тайминга с использованием идарубицина, показаны преимущества этого препарата в терапии индукции у детей.

Группа MRC в исследовании AML-9 (1986 год) показала преимущества продлённой терапии индукции (5-дневную индукцию с применением даунорубицина, цитозин-арабинозида и тиогуанина сравнивали с 10-дневной). Несмотря на более высокий уровень смертности от токсичности (21 против 16%), уровень достижения ремиссии был выше в группе продлённой терапии. Следующее исследование этой группы — AML-10 — включало 341 ребёнка. Индукционная терапия в AML-10 была основана на стандартных дозах цитозин-арабинозида и даунорубицина с добавлением третьего препарата — этопозида или тиогуанина, в зависимости от группы рандомизации. Индукция в AML-12 (в исследование включены 529 детей) состояла из схемы ADE (цитозин-арабинозид + даунорубицин + этопозид), в другой группе рандомизации — из схемы АМЕ (цитозин-арабинозид + митоксантрон + этопозид). Ремиссия в обоих исследованиях составила 92%, смерть в индукции и резистентные острые миелобластные лейкозы — по 4%. Уровень ремиссии в обеих ветвях протокола AML-12 (ADE и АМЕ) был практически одинаковым — 90 и 92%. В начале 1990-х годов DFS при остром миелобластном лейкозе увеличилась с 30 до 50%; с 1995 года (протокол AML-12) значение данного показателя составляет 66%.

Индукция по протоколу исследовательской группы LAME состоит из стандартных доз цитозин-арабинозида и митоксантрона (суммарная доза 60 мг/м2), ремиссия достигнута у 90% больных.

В России наиболее хорошо известны протоколы группы BFM. До 1993 года индукционная терапия состояла из курса ADE (цитозин-арабинозид + даунору-

бицин + этопозид). Согласно протоколу AML-BFM-93 (исследование включает 471 ребёнка), индукционная терапия в одной группе рандомизации была прежней — ADE, в другой группе — состояла из цитозин-арабинозида, этопозида и ида-рубицина. Уровень достижения ремиссии среди всех пациентов составил 82,2%. Показано, что введение идарубицина достоверно увеличило редукцию бластов у пациентов к 15-му дню от начала индукционной терапии, однако это не повлияло на частоту достижения ремиссии и DFS, которая в этих группах была сходной.

Постиндукционная терапия

Большинство протоколов в качестве постремиссионной терапии предполагает два или более курса цитостатиков. Как правило, не менее одного курса полихимиотерапии основано на высоких дозах цитозин-арабинозида (1-3 г/м2 в одно введение). Дополнительные препараты - этопозид и/или антрациклины (идарубицин или митоксантрон).

Наиболее успешны протоколы, предусматривающие три постремиссионных блока химиотерапии, часть которых проводят в режиме интенсивного тайминга и/или с использованием высоких доз цитозин-арабинозида.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Современная терапия острого миелобластного лейкоза предусматривает для определённых категорий пациентов трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Существуют два принципиально различных вида трансплантации — аллогенная и аутологичная.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток — эффективный, но высокотоксичный метод антилейкемической терапии. Антилейкемический эффект алло-ТГСК обеспечивается кондиционированием с аблативной химиотерапией и иммунологическим эффектом «трансплантат против лейкемии» — оборотной стороной синдрома «трансплантат против хозяина». С 1990 года отмечено улучшение результатов терапии у детей, получивших стандартную индукцию ремиссии, основанную на применении цитозин-арабинозида и антрациклинов, консолидирующую терапию и, при наличии родственного HLA-идентичного донора, аллогенную ТГСК. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток - наиболее эффективный метод профилактики рецидива, однако в первую ремиссию острого миелобластного лейкоза он показан только пациентам из группы высокого риска.

По сравнению с аллогенной, роль аутологичной трансплантации в профилактике рецидива не столь очевидна.

Терапия острого промиелоцитарного лейкоза

Вариант М3 по FAB — особый вид острого миелолейкоза. Его регистрируют во всех регионах мира, но в некоторых он существенно преобладает. Среди всех случаев острого миелобластного лейкоза в США и Европе на острый промиелоцитарный лейкоз приходится 10-15%, в то время как в Китае — около трети, а среди латиноамериканской популяции — до 46%. Основное звено патогенеза и диагностический признак острого промиелоцитарного лейкоза — транслокация t(15;17)(q22;ql2) с образованием химерного гена PML-RARαВ клинической картине лидирует коагулопатия (в равной степени вероятны ДВС и гиперфибринолиз), которая может усугубляться на фоне химиотерапии, формируя высокий уровень смертности от геморрагического синдрома в начале лечения (20%). Неблагоприятные в отношении прогноза факторы — инициальный лейкоцитоз (количество лейкоцитов превышает 10х109/л) и экспрессия CD56 на лейкемических промиелоцитах.

В течение последних 20 лет прогноз для пациентов с острым промиелоцитар- ным лейкозом изменился с «фатального в высокой вероятности» на «выздоровление в высокой вероятности». Наибольший вклад в эти перемены внесло введение в терапию аll-транс-ретиноевой кислоты (ATRA). ATRA — патогномоничный дифференцирующий агент, подавляющий транскрипцию PML-RARa, обрывающий путь лейкемогенеза и инициирующий дозревание атипичных промиелоцитов до гранулоцитов in vivo и in vitro. Применение ATRA в индукции позволяет достичь ремиссии у 80-90% пациентов с развившимся de novo острым промиелоцитарным лейкозом. ATRA нивелирует проявления коагулопатии и не вызывает аплазии кроветворения, что снижает вероятность кровотечений и сепсиса в раннем периоде лечения. Стандартная доза ATRA 45 мг/(м2хсут). Показана возможность снижения дозы препарата без изменения эффективности.

Большинству пациентов для достижения ремиссии достаточно применения ATRA в качестве монотерапии, однако без дополнительной терапии заболевание практически всегда рецидивирует в течение первого полугодия. Наилучшая стратегия — комбинирование ATRA с индукционной химиотерапией. Показано, что индукция с использованием а11-транс-ретиноевой кислоты в комбинации с антрациклинами, несколько курсов основанной на антрациклинах консолидации и поддерживающая низкодозная терапия с или без ATRA обеспечивает 75-85% EFS в течение 5 лет у взрослых. Применение ATRA в индукции одновременно с химиотерапией даёт более высокую безрецидивную выживаемость, чем последовательное использование препаратов. Применение поддерживающей терапии также уменьшает вероятность рецидива, а увеличение дозы антрациклинов в индукционной терапии и ATRA в консолидации может улучшить результаты лечения больных группы риска.

Результаты исследований эффективности лечения острого промиелоцитарного лейкоза у детей до настоящего времени не опубликованы, однако природа заболевания и принципы терапии одинаковы во всех возрастных группах.

ПРОГНОЗ

Современные представления о прогнозе острого миелобластного лейкоза выглядят следующим образом: в группе «хорошего прогноза» вероятность 5-летней выживаемости составляет 70% и более, вероятность рецидива меньше 25%; в группе «промежуточного прогноза» выживаемость составляет 40-50%, рецидив возникает у 50% пациентов: категория «плохого прогноза» характеризуется высокой вероятностью рецидива (более 70%) и низкой вероятностью 5-летней выживаемости — менее 25%.