Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) — группа клинически гетерогенных клональных злокачественных новообразований из клеток-предшественников лимфоцитов, обычно имеющих определённые генетические и иммунофенотипические характеристики. Вторичные аномалии клеточной дифференцировки и/или пролиферации приводят к увеличению продукции и накоплению лимфобластов в костном мозге и инфильтрации лимфатических узлов и паренхиматозных органов. При отсутствии лечения ОЛЛ быстро становится фатальным заболеванием.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Более 80% всех лейкозов у детей имеют лимфоидное происхождение, из них 80% составляют опухоли из предшественников В-лимфоцитов, 1% — опухоли из зрелых В-клеток. около 15% происходят из Т-лимфоцитов, менее 5% имеют неопределённое клеточное происхождение.
ОЛЛ — самое частое онкологическое заболевание детского возраста, составляющее около 25% всех злокачественных новообразований в педиатрии. Заболеваемость в развитых странах равна 30-40 случаев на 1 000 000 детского населения.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Основные клинические признаки ОЛЛ — слабость, лихорадка, недомогание, боли в костях и/или суставах, геморрагический синдром (кровоточивость слизистых оболочек ротовой полости, кожные геморрагии), бледность. Лихорадка обычно связана с бактериальной, вирусной, грибковой или протозойной (реже) инфекцией, особенно у детей с выраженной нейтропенией (менее 500 нейтрофилов в мкл). Слабость возникает в результате анемии и интоксикации.
Геморрагический синдром связан как с тромбоцитопенией, так и с внутрисосудистым тромбозом (особенно при гиперлейкоцитозе). Он приводит к появлению петехий и экхимозов, мелены, рвоты с кровью. Кровотечение из ЖКТ обычно вызвано тромбоцитопенией, коагулопатией или токсическим воздействием химиотерапевтических препаратов на слизистую оболочку.
Лейкемическая инфильтрация надкостницы и суставной капсулы, инфаркты кости и опухолевое увеличение объёма костного мозга приводят к появлению болей. Рентгенографически обнаруживают характерные изменения, особенно в трубчатых костях, около крупных суставов. Боли могут возникать и позже, в результате остеопороза или асептического некроза. В процессе длительного лечения преднизолоном и метотрексатом могут возникать патологические переломы, в том числе переломы позвоночника. Боли и отёки суставов могут быть приняты за симптомы ревматоидного артрита или других заболеваний.
Распространение бластов в лимфатические узлы и паренхиматозные органы приводит к лимфаденопатии, увеличению печени и селезёнки. Клинически органные поражения проявляются болями в животе, расширением средостения с развитием синдрома сдавления, увеличением яичек у мальчиков. Инициальное увеличение яичек в виде безболезненных плотных одно- или двусторонних инфильтратов отмечено в 5 -30% случаев первичного ОЛЛ. Истинная частота поражения яичников неизвестна, по данным некоторых исследований, она составляет от 17 до 35%. Яичники особенно часто поражаются при гиперлейкоцитозе и Т-клеточном варианте ОЛЛ.
Известны случаи значительного увеличения почек в результате лейкемической инфильтрации, при этом клинические симптомы могут отсутствовать. В процессе лечения почки могут увеличиваться вследствие повышения в плазме крови концентрации мочевой кислоты и других продуктов метаболизма пуринов, закупоривающих почечные канальцы.
Редкие осложнения — инфильтрация миокарда и выпотной перикардит вследствие обструкции путей лимфооттока между эндокардом и эпикардом. Кардиомиопатия может развиться позже в результате инфекционных осложнений и применения кардиотоксичных антрациклиновых антибиотиков.
Нарушения со стороны дыхательной системы могут быть связаны с увеличением лимфатических узлов средостения или с увеличением тимуса (характерно для Т-клеточного лейкоза), с лейкемической инфильтрацией лёгочной ткани или кровоизлияниями в неё. Иногда сложно дифференцировать эти осложнения с инфекционным процессом.
Наиболее частые признаки поражения глаз при ОЛЛ — кровоизлияния в сетчатку, инфильтрация сосудов и отёк соска зрительного нерва, возникающие в результате нейролейкоза, тромбоцитопении, коагулопатии.
Проявлениями нейролейкемии могут быть поражения черепных нервов, общемозговые и менингеальные симптомы.
Возможно появление лейкемидов — синюшных плотных безболезненных инфильтративных элементов на коже. Любое повреждение кожных покровов становится входными воротами для инфекции, поэтому часто обнаруживают паронихии, панариции, целлюлит или инфицированные укусы насекомых и следы инъекций.
ДИАГНОСТИКА
Диагноз ОЛЛ ставят на основании данных анамнеза, физикального обследования и лабораторных исследований.
Лабораторная диагностика
Общий анализ крови: количество лейкоцитов может быть нормальным, сниженным или повышенным; часто, хотя и не всегда, обнаруживают бластные клетки: характерны гипорегенераторная нормохромная анемия и тромбоцитопения.
Биохимический анализ крови: характерно повышение активности ЛДГ; определяют также показатели функций почек и печени.
Миелограмма: костномозговую пункцию необходимо проводить минимум из двух точек (у детей до 2 лет это пяточные кости или бугристости большеберцовых костей, у детей старшего возраста — задние и передние ости подвздошных костей) для забора достаточного количества диагностического материала. Забор материала желательно проводить под общей анестезией. Необходимо сделать 8-10 мазков из каждой точки, а также собрать материал для иммунофенотипирования, цитогенетического и молекулярно-генетического исследований.
Спинномозговая пункция — обязательное диагностическое мероприятие, проводимое специалистом в условиях седации и при наличии в периферической крови тромбоцитов в количестве не менее 30 000 в мкл (при необходимости перед пункцией проводят трансфузии тромбоцитарной массы). Для приготовления цитопрепарата необходимо не менее 2 мл спинномозговой жидкости.
Инструментальная диагностика
Желательно (а при наличии неврологической симптоматики — обязательно) проведение КТ головного мозга.
Ультразвуковое исследование позволяет определить размеры инфильтрированных паренхиматозных органов и увеличенных лимфатических узлов брюшной полости, малого таза и забрюшинного пространства, размеры и структуру яичек.
Рентгенография грудной клетки позволяет обнаружить увеличение средостения, выпотной плеврит. Рентгенографию костей и суставов выполняют по показаниям.
Чтобы уточнить диагноз и исключить поражения сердца, проводят электрокардиографию и эхокардиографию. Показаны консультации окулиста, оториноларинголога (осмотр глазного дна, придаточных пазух носа).
Специальные методы диагностики
Диагностика ОЛЛ основана на оценке опухолевого субстрата — костного мозга, ликвора.
Цитологическое исследование костного мозга позволяет обнаружить гипер- клеточность, сужение ростков нормального кроветворения и инфильтрацию бласт- ными клетками — от 25% до тотального замещения костного мозга опухолью.
Морфологическое сходство злокачественных лимфобластов и нормальных клеток-предшественников требует определения процентного соотношения лимфобластов в мазках костного мозга, окрашенных по Романовскому-Гймзе. Морфологическая классификация ОЛЛ, согласно критериям группы FAB (Франко- Американо-Британская кооперативная группа), предусматривает на основании определения размеров, строения ядра, наличия включений и других признаков подразделение бластов на группы L,, Ц и Ц. Более 90% случаев ОЛЛ у детей относят к варианту L,, 5-15% — к Ц, менее 1% — к Ц. В настоящее время острый лейкоз СО зрелым В-феНОТИПОМ (Lj) относят к группе неходжкинских лимфом (в данном разделе этот вариант не рассматривается).
Цитохимическое исследование — следующий обязательный этап диагностики. С помощью цитохимического окрашивания выявляют принадлежность клеток к определённой линии дифференцировки. Обязательно используют окрашивание на миелопероксидазу (реакция клеток, принадлежащих к лимфоидной линии дифференцировки, отрицательна). ШИК-реакция на гликоген помогает дифференцировать лимфоидные бласты вследствие характерного гранулярного окрашивания цитоплазмы. Окраска Суданом чёрным положительна в миелоидных клетках с типичным расположением гранул. Кислую фосфатазу обнаруживают при Т-клеточном лейкозе.
Иммунофенотипирование — одно из основных исследований, определяющее клеточную принадлежность бластной популяции и прогноз заболевания. Специфические поверхностные и цитоплазматические антигены Т- и В-лимфоцитов используют в качестве маркёров для идентификации, определения происхождения и стадии дифференцировки лимфоидных клеток. Использование панели моноклональных антител к кластерам дифференцировки и определение процентного соотношения их экспрессии в бластной популяции позволяет указать, к Т- или В-линии относится лейкемический клон у данного больного. На результатах иммунофенотипирования бластных клеток, согласно современной классификации, основан диагноз ОЛЛ (табл. 59-1).
Таблица 59-1. Иммунологическая классификация острого лимфобластного лейкоза
|
Вариант лейкоза |
Иммунологические маркёры |
|
Острый лимфобластный лейкоз В-дании |
|
|
CD19+и/или С079а+ и/или CD22+цитоплазматический |
|
|
Экспрессия не менее чем двух из трех пан-В-клеточных маркёров |
|
|
Большинство случаев ТдТ+ и HLA-DFT; при зрелом В-ОЛЛ часто обнаруживают ТдТ |
|
|
Про-В-ОЛЛ (BI) |
Нет экспрессии других маркёров |
|
«Общий»-ОЛЛ (Bit) |
CD10+ |
|
Пре-В-ОЛЛ (ВІН) |
Цитоплазматический IgM+ |
|
Зрелый В-ОЛЛ (BIV) |
Цитоплазматические или поверхностные к+ или λ+ |
|
Острый лимфобластный лейкоз Т-линии |
|
CD3' цитоплазматический или мембранный; большинство случаев ТдТ*, HLA-DR-, CD34-(эти маркёры не играют роли в диагностике и классификации)
|
Про-Т-ОЛЛ (ТІ) |
CD7+ |
|
Пре-Т-ОЛЛ (ТІІ) |
CD2+ и/или CD5+ и/или С08+ |
|
Кортикальный Т-ОЛЛ (Till) |
CD 1а+ |
|
Зрелый Т-ОЛЛ (TIV) |
CD3+ мембранный, CD1a- |
|
α/β+-Т-ОЛЛ (а) |
Анти-TCR α/β+ |
|
γ/δ+-Т-ОЛЛ (b) ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз. |
Анти-TCR γ/δ+ |
Цитогенетические и молекулярно-генетические методы в последние годы широко применяют для изучения лейкемических клеток. Методы позволяют оценить состояние хромосомного аппарата — количество хромосом и их структурные изменения (транслокации, инверсии, делеции). Цитогенетические аномалии и ДНК-индекс (соотношение количества ДНК в лейкемических клетках и в клетках с нормальным диплоидным кариотипом) — значимые прогностические факторы. Выявление клональных аномалий, характерных для клеток опухоли данного пациента, позволяет отслеживать количество этих клеток в динамике заболевания на молекулярно-генетическом уровне и определять минимальную резидуальную клеточную популяцию. Идентификация и молекулярная характеристика генов, регуляция или функция которых может быть повреждена в результате хромосомных изменений, способствует пониманию молекулярных основ злокачественной трансформации.
Цитогенетические характеристики включены в критерии определения прогноза заболевания (табл. 59-2).
Важный прогностический фактор — оценка минимальной резидуальной болезни, то есть оценка количества остаточных лейкемических клеток у пациента в ремиссии. Техника выявления минимальной резидуальной болезни заключена в определении клеток с аномалиями кариотипа с помощью цитогенетических методов (можно обнаружить одну аномальную клетку на 100 нормальных) или полимеразной цепной реакции (ПЦР позволяет обнаружить одну патологическую клетку из 105 нормальных). Очень чувствительный метод — проточная цитофлюо- риметрия, позволяющая обнаружить клетки с аномальным иммунофенотипом. Высокий уровень минимальной резидуальной болезни после индукции ремиссии или перед поддерживающей терапией коррелирует с плохим прогнозом.
Таблица 59-2. Прогностические факторы исхода терапии острого лимфобластного лейкоза
|
Факторы |
Благоприятный прогноз |
Неблагоприятный прогноз |
|
Возраст |
Старше 1 года и младше 9 лет |
Младше 1 года и старше 9 лет |
|
Пол |
Женский |
Мужской |
|
Лейкоцитоз |
<50 000 в мкл |
>50 000 в мкл |
|
ДНК-индекс |
>1,16 |
<1,16 |
|
Количество хромосом в бластных клетках |
>50 |
<45 (особенно 24-38) |
|
Ответ на 8-й день лечения |
Нет бластов в крови |
Есть бласты в крови |
|
ЦНС-статус |
ЦНС 1* |
ЦНС 2 или ЦНС 3* |
|
Цитогенетика |
Трисомия (+4) или (+10) |
t(4; 11), t(9;22) |
|
Молекулярная генетика |
та /АМН |
Реаранжировка MLL |
|
Иммунофенотип |
В-предшественники |
Т-клеточный |
ЦНС — центральная нервная система, ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота.
* ЦНС 1 — отсутствие бластных клеток в ликворе. ЦНС 2 - бластные клетки в ликворе при отсутствии цитоза (<5 клеток в мкл). ЦНС 3 — бластные клетки и цитоз в ликворе (≥5 клеток в мкл).
Нейролейкемия
Лейкемические клетки могут попадать в ЦНС из системного кровотока, путём миграции через венозный эндотелий и из петехиальных геморрагий (глубокая тромбоцитопения в момент диагностики заболевания ассоциирована с высокой частотой нейролейкемии). Согласно альтернативной гипотезе, лейкемические клетки могут распространяться напрямую из костного мозга костей черепа в субдуральное пространство и далее в ЦНС по адвентиции венул и оболочкам нервов. Знание конкретного механизма проникновения клеток может иметь клиническое приложение: в случаях прямого проникновения клеток из костного мозга в ЦНС наиболее эффективно локальное лечение, причём не только краниальное облучение, но и интратекальное введение химиопрепаратов. В случае распространения лейкемических клеток из системной циркуляции большее значение имеет системная полихимиотерапия. Механизм проникновения опухолевых клеток в ЦНС зависит от типа лейкемических клеток, от количества их в системном кровотоке и наличия геморрагического синдрома, от возраста пациента и зрелости гематоэнцефалического барьера. Именно в ЦНС подавляющее большинство опухолевых клеток находится вне митотического цикла, эти клетки могут персистировать в ликворе очень долго — в течение десятков лет. Наличие всего одной бластной клетки в 1 мкл спинномозговой жидкости означает, что количество этих клеток во всём ликворном пространстве равно, по меньшей мере, 105
ЛЕЧЕНИЕ
Основные принципы лечения ОЛЛ у детей разработаны в США ещё в конце 1960-х годов. По сути, они не претерпели изменений до настоящего времени. Современное лечение ОЛЛ состоит из нескольких основных фаз: индукция ремиссии с использованием трёх и более агентов, вводимых в течение 4-6 нед, муль- тиагентная консолидация («закрепление») ремиссии и поддерживающая терапия, как правило, с использованием антиметаболитов в течение 2-3 лет. Обязательный компонент - профилактика и лечение нейролейкемии. Учитывая плохое проникновение препаратов через гематоэнцефалический барьер, ещё в 1965 году было предложено обязательное использование специфической терапии, направленной на санацию ЦНС. Детей с Т-клеточным вариантом ОЛЛ. высоким лейкоцитозом и детей в возрасте до года относят к группе высокого риска по развитию нейролейкемии. Основные методы профилактики и лечения нейролейкоза — интратекальное введение химиопрепаратов (метотрексат, цитарабин, преднизолон) в возрастных дозах и краниальное облучение в ранние сроки от начала лечения.
Теоретически терапия должна длиться до тех пор, пока не будет разрушена вся популяция лейкемических клеток, но не дольше. К сожалению, до настоящего времени нет надёжного метода определения остаточной опухоли, однако в рандомизированных клинических исследованиях показано, что оптимальная длительность терапии — 2-3 года. Как правило, лечение состоит из ежедневного приёма меркаптопурина и еженедельного введения метотрексата, дозы модифицируют в зависимости от количества лейкоцитов.
К концу 1970-х годов стало ясно, что подобная терапия позволяет вылечить лишь половину детей с ОЛЛ. Дальнейший прогресс связан с определением биологической гетерогенности лимфобластного лейкоза, введением международной цитологической классификации (FAB) и системы прогностических факторов, разделением больных на группы риска и разработкой дифференцированных программ лечения, организацией мультицентровых исследований и кооперативных клинических групп, развитием исследований в области фармакокинетики различных цитостатических препаратов (с целью создания более эффективных режимов химиотерапии) и интенсивным развитием сопроводительной терапии.
Всё это привело к созданию следующего поколения программ химиотерапии ОЛЛ. Большинство современных протоколов построено на принципах интенсивной инициальной нолихимиотерапии для максимального разрушения пула лейкемических клеток. Их основа — использование цитостатических препаратов в виде сменяющих друг друга комбинаций (ротация), применение высокодозных режимов химиотерапии, а также интенсивная профилактика нейролейкемии с применением в большинстве случаев краниального облучения. Эти достижения позволили в США и странах Западной Европы к концу 1980-х годов преодолеть 70% барьер 5-летней безрецидивной выживаемости при ОЛЛ. К лучшим протоколам, применяемым в настоящее время, относят программы групп BFM и COALL (Германия), а также целый ряд протоколов американских исследовательских групп - DFCI 81-01, POG, CCSG.
На основании результатов лечения по данным протоколам, а также на опыте, накопленном группой BFM, в России была разработана новая программа лечения ОЛЛ у детей, названная Москва-Берлин 91 (ALL-MB-91). Основная идея данной программы химиотерапии — представление о ключевой роли оккультной (скрытой) нейролейкемии в происхождении рецидивов и, следовательно, неудач в лечении острого лимфолейкоза у детей. В данном протоколе предниэолон заменён на дексаметазон, введён режим длительного (в течение нескольких месяцев) применения аспарагиназы. Локальную химиопрофилактику нейролейкемии проводят в течение первого года лечения тремя препаратами. Специальные требования нового протокола — отказ от применения высокодозной интенсивной химиотерапии и лечение пациентов в амбулаторных условиях, уменьшение потребности в сопроводительной терапии и трансфузиях компонентов крови, а также отказ от краниального облучения у большей части пациентов.
Результаты лечения оказались полностью сопоставимы с программой ALL- BFM-90 (рис. 59-1-59-3).
Рис. 59-1. Сравнение общей выживаемости детей с острым лимфобластным лейкозом, получавших лечение по программам ALL-BFM-90, ALL-MB-91 и ALL-MB-2002.
Рис. 59-2. Сравнение бессобытийной выживаемости детей с острым лимфобластным лейкозом, получавших лечение по программам ALL-BFM-90, ALL-MB-91 и ALL-MB-2002.
Рис. 59-3. Сравнение безрецидивной выживаемости детей с острым лимфобластным лейкозом, получавших лечение по программам ALL-BFM-90, ALL-MB-91 и ALL-MB-2002.
РЕЦИДИВЫ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА
Победную точку в лечении ОЛЛ у детей можно будет поставить только после значительного улучшения результатов лечения рецидивов. По сравнению с результатами лечения первичных больных, выживаемость детей с рецидивами острого лимфолейкоза остаётся низкой. 5-летняя выживаемость этих пациентов не превышает 35-40%. Шансы на выздоровление напрямую зависят от разработки новых подходов в полихимиотерапии, вариантов проведения трансплантации костного мозга и др. Выделяют изолированные и комбинированные, костномозговые и экстрамедуллярные (с поражением ЦНС, тестикулярные, с инфильтрацией других органов), очень ранние (в течение 6 мес от установления диагноза), ранние (до 18 мес после установления диагноза) и поздние (через 18 мес после установления диагноза) рецидивы. В отличие от лечения первичного ОЛЛ, мировой опыт химиотерапевтического лечения рецидивов крайне ограничен. В немногочисленных публикациях проанализированы группы, включающие не более 50-100 пациентов. Единственное исключение — серия исследований германской группы BFM, начавшихся в 1983 году. К марту 1997 года в рамках этих исследований проанализированы результаты лечения свыше тысячи больных с первым рецидивом ОЛЛ. Пациентов распределяли на группы риска только в зависимости от локализации рецидива. Программы химиотерапии для лечения рецидивов были разработаны с учётом знаний, полученных в ходе лечения первичных больных острым лимфо- лейкозом как по протоколам серии ALL-BFM, так и по другим международным протоколам, а также с учётом мирового опыта проведения интенсивной химиотерапии в онкологии. Лечение было основано на применении двух различных высокодозных комбинаций цитостатиков — терапевтических элементов (блоков), чередуемых друг с другом с интервалом в 2-3 нед от начала одного до начала другого. Каждый блок химиотерапии включал высокие дозы метотрексата (HD МТХ) в сочетании с 4-5 другими химиопрепаратами (так называемые терапевтические элементы R1 и R2). В исследовании ALL-REZ-BFM-90 добавлен новый терапевтический элемент R3 (высокие дозы цитарабина). Результаты этих исследований опубликованы. Ниже приведены основные их положения.
• Важнейшие факторы, определяющие прогноз при первом рецидиве ОЛЛ, - временная точка возникновения рецидива по отношению к инициальному диагнозу и к моменту окончания поддерживающей терапии (очень ранний, ранний и поздний рецидив), локализация (изолированная костномозговая, экстрамедуллярная и комбинированная) и иммунофенотип лейкемических клеток.
• В зависимости от момента возникновения 10-летняя выживаемость составляет при позднем рецидиве — 38%. при раннем — 17%, при очень раннем — 10%.
• В зависимости от локализации 10-летняя выживаемость составляет при экстрамедуллярном рецидиве — 44%, при комбинированном - 34%. при изолированном костномозговом — 15%.
• При рецидиве Т-клеточного острого лимфолейкоза долгосрочная выживаемость составляет 9%, при рецидиве острого лимфолейкоза с любым другим иммунофенотипом — 26%.
• Различий в результатах лечения при использовании разных режимов применения высокодозного метотрексата (1 г/м2 в течение 36 ч и 5 г/м2 в течение 24 ч) не обнаружено.
• Введение терапевтического элемента R, (высокие дозы цитарабина) в исследовании ALL-REZ-BFM-90 не улучшило результатов лечения.
• Профилактическое краниальное облучение при изолированных поздних костномозговых рецидивах достоверно увеличивает выживаемость на 20-25%.
В исследовании ALL-REZ-BFM-90 впервые достоверно показано влияние интенсивности химиотерапии, а именно длительности перерывов между блоками (между началом одного и началом следующего за ним терапевтического элемента, согласно протоколу, не должно проходить более 21 дня). У 66 пациентов с перерывом между первым и вторым блоком менее 21 дня выживаемость составила 40%, а у 65 больных с перерывом более 25 дней — 20%. Таким образом, интенсивность химиотерапии определяется не только модификацией доз, но и плотностью проведения терапевтических элементов.
Мультивариантный анализ результатов лечения более 1000 пациентов по протоколам ALL-REZ-BFM-83 и ALL-REZ-BFM-90 показал, что стратификация на группы риска и соответственно варианты лечения должны быть пересмотрены. Можно выделить небольшую группу больных с хорошим прогнозом (группа S, в новом исследовании ALL-REZ-BFM-95). Эго пациенты с поздними изолированными экстрамедуллярными рецидивами, составляющие не более 5-6% всех больных (60 из 1188) с первым рецидивом ОЛЛ. Выживаемость в этой группе составляет 77%. Около 15% (175 из 1188) составляют пациенты группы неблагоприятного прогноза с ранними изолированными костномозговыми рецидивами (группа S.(). От них необходимо отличать группу больных с особенно неблагоприятным прогнозом: с очень ранними костномозговыми (изолированными и комбинированными) рецидивами и костномозговыми рецидивами Т-клеточного лейкоза (25% всех пациентов — 301 из 1188). Это группа S4. Выживаемость в группах S3 и S4 составляет всего 1-4%. Хотя результаты лечения одинаково плохие в обеих группах, между ними значительны различия в уровне достижения ремиссии и уровне терапевтически обусловленной летальности в период индукции. Если в группе S3ремиссии достигают у 80% пациентов, то в группе S4- только у 50%. Помимо высокой частоты рефрактерных случаев и рецидивов, очень много больных в группе S4, в отличие от группы S3, погибают от токсического влияния терапевтических препаратов. В то же время в группе S3 низкая выживаемость связана с высоким уровнем повторных рецидивов и малой длительностью второй ремиссии, редко превышающей 8 мес. Наиболее многочисленную группу представляют больные с промежуточным прогнозом (группа S2). Это пациенты с поздними изолированными и комбинированными костномозговыми рецидивами, с ранними экстрамедуллярными рецидивами и с экстрамедуллярными рецидивами Т-клеточного лейкоза (652 из 1188 или 55% всех пациентов). Выживаемость в данной группе составляет в среднем 36% (от 30 до 50%).
Эта стратификация на группы риска лежит в основе протокола ALL-REZ-BFM- 95. Основная терапевтическая идея данного исследования для пациентов групп S3 и S4— более интенсивный тайминг химиотерапии в периоде индукции и уменьшение токсичности за счёт снижения суммарных дозовых нагрузок цитостатических препаратов. С этой целью произведена замена первых двух терапевтических элементов Rj и R, на менее интенсивные блоки F3 и F2 терапевтический элемент R3исключён. Лечение пациентов с особо неблагоприятным прогнозом (группа S4) также претерпело изменение. Суть его — попытка преодоления лекарственной резистентности опухолевых клеток с помощью новых тестовых комбинаций цитостатиков, включающих идарубицин и тиотепу. Высокодозную интенсивную химиотерапию у этих пациентов исключают полностью. Решение о целесообразности продолжения химиотерапии после каждого терапевтического элемента принимают индивидуально в каждом конкретном случае.
Разделение больных с рецидивами ОЛЛ на группы риска в соответствии с протоколом ALL-REZ-BFM-95 представлено в табл. 59-3.
Таблица 59-3. Определение групп S,-S4 в соответствии с терапевтическим протоколом ALL-REZ- BFM-95
|
Локализация |
Время |
||
|
Очень ранние рецидивы |
Ранние рецидивы |
Поздние рецидивы |
|
|
Не Т-клеточный иммунофенотип |
|||
|
ЭМ |
s2 |
s2 |
S1 |
|
КМ |
s4 |
s2 |
|
|
ЭМ+КМ |
S4 |
s2 |
|
|
Пре-Т-клеточный иммунофенотип |
|||
|
ЭМ |
S2 |
s2 |
s1 |
|
КМ |
S4 |
s4 |
s4 |
|
ЭМ+КМ |
s4 |
s4 |
|
КМ - костномозговые рецидивы, ЭМ - экстрамедуллярные рецидивы.
Разрабатываются новые подходы к терапии рецидивов ОЛЛ (трансплантация костного мозга, иммунотерапия и др.). Исследования группы BFM показали, что оптимальный метод лечения детей с поздним рецидивом — полихимиотерапия. Трансплантацию костного мозга лучше проводить при раннем (очень раннем) или повторном рецидиве, при условии чувствительности опухоли к терапии, так как хорошие результаты лечения поздних рецидивов с использованием полихимиотерапии имеют преимущество перед токсичностью режимов кондиционирования при трансплантации костного мозга.
ПЕРСПЕКТИВЫ
Каждый из современных протоколов лечения ОЛЛ ставит свои задачи, решение которых вливается в общее международное течение по оптимизации терапии этого заболевания. Например, в итальянской версии протокола группы BFM — AIEOP — исследователи оставили краниальное облучение только для детей с гиперлейкоцитозом, превышающим 100 000 клеток в мкл, и с Т-клеточным вариантом острого лимфолейкоза, добившись при этом адекватного контроля над возникновением нейрорецидивов. Германо-австрийская группа BFM обнаружила принципиальное значение раннего ответа (сокращение массы опухоли) на предфазу лечения преднизолоном и интратекальным метотрексатом и ввела этот показатель в качестве одного из наиболее информативных прогностических факторов. Основное достижение группы CCG (Children’s Cancer Group, США) — улучшение результатов терапии путём интенсификации лечения пациентов из группы среднего риска. Бессобытийная выживаемость — event-free survival (EFS) — при этом возросла с 75 до 84% (р<0,01), а замена преднизолона на дексаметазон снизила количество нейрорецидивов и повысила общую выживаемость. В протоколах группы DFCI (Dana-Farber Cancer Institute, США) внимание уделяется замене обычного краниального облучения на гиперфракционированное, что позволяет уменьшить вероятность поздних осложнений. Эта группа занимается также проблемой ангиогенеза лейкемии и возможности применения антиангиогенных препаратов в терапии заболевания. В настоящей версии протокола в качестве одного из прогностических факторов исследуют тест на лекарственную чувствительность in vitro (МТТ-тест — тест с метилтиазолилтетразолием) к основным антилейкемическим препаратам — преднизолону, винкристину, даунорубицину и аспарагиназе. Французские последователи протоколов группы BFM (FRALLE) показали одинаковую эффективность применения высокодозного и среднедозного метотрексата у пациентов из группы стандартного и среднего риска и отсутствие влияния колониестимулирующих факторов на выживаемость. Северное Общество по детской гематологии и онкологии (NOPHO; Норвегия, Дания, Швеция) исследует прогностическое и клиническое значение определения минимальной резидуальной болезни в процессе лечения ОЛЛ, а также занимается оптимизацией поддерживающей терапии по фармакологическим параметрам (измерение концентрации метаболитов меркаптопурина и метотрексата). POG (Pediatric Oncology Group, США) фокусирует своё внимание на минимизации терапии у детей с хорошими инициальными прогностическими факторами (лейкоцитоз менее 50 000 в мкл, возраст 1-9 лет, ДНК-индекс >1,16, трисомия хромосом 4 и 10), наблюдаемыми в 20% случаев В-линейного острого лимфолейкоза (выживаемость в этой группе составляет 95%). Si. Jude Children’s Research Hospital (SICRH, США) предлагает индивидуализировать терапию в зависимости от клиренса цитотоксических препаратов. Общая тенденция - уменьшение токсичности проводимой терапии (например, сокращение группы пациентов, нуждающихся в краниальном облучении за счёт интенсивной интратекальной и системной терапии). Разные исследователи предлагают свои варианты лечения пациентов группы высокого риска — от введения высокодозного цитарабина детям младше года до аллогенной трансплантации костного мозга всем детям с неблагоприятным прогнозом.