Педиатрия: национальное руководство, том 1

Глава 33. Наследственные тубулопатии

Тубулопатии — гетерогенная группа болезней, объединённых наличием нарушений в канальцевом эпителии нефрона функций одного или нескольких белков-ферментов, которые перестают выполнять функцию реабсорбции одного или нескольких профильтровавшихся из крови через гломерулы в тубулы веществ, что и определяет развитие заболевания. Различают первичные и вторичные тубулопатии. Первичные предусматривают наследственный дефект генов, регулирующих функцию того или иного фермента канальцев, вследствие чего развивается патология обычно с первых месяцев или лет жизни ребёнка. В настоящее время известны далеко не все гены, мутация которых приводит к развитию наследственных тубулопатий.

Существует несколько классификаций первичных (наследственных) тубулопатий.

Один из вариантов — выделение заболеваний, при которых преимущественно страдает реабсорбционная способность проксимального и дистального участков, собирательных трубочек или всех участков канальцев.

Классификация первичных тубулопатий по локализации дефекта.

• С преимущественным поражением проксимальных канальцев (болезнь и синдром де Тони-Дебре-Фанкони, глицинурия, цистинурия, фосфат-диабет, почечный тубулярный ацидоз II типа (младенческий), почечная глюкозурия и др.).

• С преимущественным поражением дистального канальца (почечный тубулярный ацидоз I типа, нефрогенный несахарный диабет, псевдогипоальдостеронизм).

• С нарушением реабсорбции натрия в эпителиальном натриевом канале кортикальной части собирательных трубочек с ранним развитием:

❖ АГ (синдром Лиддла, гиперальдостеронизм и др.);

❖ артериальной гипотензии (синдромы Барттера, Гительмана).

• С повреждением всего канальцевого аппарата (нефронофтиз).

Оптимальной для практического врача считают классификацию,

основанную на выделении ведущего клинического симптомоком- плекса. В настоящее время известно более 30 различных первичных тубулопатий, количество их увеличивается по мере дальнейшего изучения патофизиологии почек. По мнению некоторых авторов,

целесообразно классифицировать тубулопатии по ведущему клиническому проявлению. Приведённая ниже классификация не претендует на представление всех существующих наследственных тубулопатий и ограничена наиболее распространёнными заболеваниями.

Классификация наследственных тубулопатий по ведущему клиническому симптому (синдрому).

• Наследственные тубулопатии, протекающие с полиурией.

❖ Почечная глюкозурия.

❖ Почечный несахарный диабет (псевдогипоальдостеронизм):

- Х-сцепленный рецессивный;

- аутосомно-доминантный;

- аутосомно-рецеесивный.

• Наследственные тубулопатии, протекающие с деформацией скелета.

❖ Болезнь де-Тони-Дебре-Фанкони (аутосомно-доминантный, аутосомно- рецессивный, Х-сцепленный тип наследования).

❖ Почечный дистальный тубулярный метаболический ацидоз I типа:

- классический, аутосомно-доминантный;

- аутосомно-рецессивный.

• Фосфат-диабет (гипофосфатемический рахит, витамин D-резистентный):

- гипофосфатемический рахит Х-сцепленный доминантный;

- гипофосфатемический рахит аутосомно-доминантный;

- гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией аутосомно-рецессивный.

• Почечный дистальный канальцевый метаболический ацидоз I типа (аутосомно- доминантный, аутосомно-рецессивный).

• Почечный проксимальный канальцевый метаболический ацидоз II типа (аутосомно-рецессивный с задержкой умственного развития и поражением глаз).

• Комбинированный дистальный и проксимальный почечный канальцевый метаболический ацидоз III типа (аутосомно-рецессивный с остеопорозом).

• Наследственные тубулопатии, протекающие с нефролитиазом:

- цистинурия;

- первичная гипероксалурия;

- глицинурия;

- ксантнурия;

- алкаптонурия;

- синдром Дента;

- другие (см. «Наследственные тубулопатии, протекающие с деформацией скелета»).

• Наследственные тубулопатии, протекающие с АГ:

- синдром Лиддла (аутосомно-доминантный);

- псевдогипоальдостеронизм (синдром Гордона);

- «мнимый» избыток минералокортикоидов.

• Наследственные тубулопатии, протекающие с артериальной гипотензией:

- синдром Барттера тип I (неонатальный);

- синдром Барттера тип II (неонатальный);

- синдром Барттера тип III (классический);

- синдром Барттера с глухотой.

• Наследственные тубулопатии, протекающие с синдромом гипомагниемии:

- синдром Гительмана;

- синдром семейной гипомагниемии с гиперкальциурией, метаболическим ацидозом и нефрокальцинозом (аутосомно-рецессивный);

- гипомагниемии с вторичной гипокальциемией (аутомсомно-рецессивная);

- изолированная семейная гипомагниемии (аутосомно-рецессивная, аутосомно-доминантная).

Среди многочисленных наследственных тубулопатий особое внимание привлекает синдром и болезнь де-Тони-Дебре-Фанкони в связи с тяжестью и достаточной распространённостью этой патологии.

Болезнь де-Тони-Дебре-Фанкони

Болезнь де-Тони-Дебре-Фанкони — первичная наследственная тубулопатия, для которой характерна триада симптомов: глюкозурия, генерализованная гипераминоацидурия и гиперфосфатурия.

Болезнь де-Тони-Дебре-Фанкони чаще рассматривают как синдром, связанный с цистинозом, галактоземией, гликогенозами, тирозинемией, непереносимостью фруктозы, болезнью Коновалова-Вильсона, метахроматической лейкодистрофией, недостаточностью пируваткарбоксилазы, недостаточностью митохондриальной фосфоенолпируваткарбоксикиназы, воздействием токсических веществ (ифосфамида, аминогликозидов, просроченных тетрациклинов, тяжёлых металлов) или развивающийся в связи с такими приобретёнными болезнями, как амилоидоз, дефицит витамина и др. Однако, по мнению ряда авторов, болезнь де-Тони-Дебре-Фанкони может быть самостоятельной болезнью, относящейся к наиболее тяжёлым рахитоподобным заболеваниям.

В отечественной литературе чаще употребляются термин «синдром де-Тони- Дебре-Фанкони» или «Дебре-де-Тони-Фанкони синдром», также распространены термины: «глюкоаминофосфатдиабет», «глюкофосфаминный диабет», «почечный нанизм с витамин D-резистентным рахитом», «идиопатический ренальный синдром Фанкони», «наследственный синдром де-Тони-Дебре-Фанкони». В зарубежной литературе наиболее распространены термины: «Renal Fanconi syndrome», «Fanconi syndrome», «primary de-Toni-Debre-Fanconi syndrome», «Inherited Fanconi syndrome» и др.

КОД ПО МКБ 10

Е72.0. Нарушения транспорта аминокислот.

ОМШ - 134 600.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Заболевание встречается в различных регионах мира. Частота болезни составляет, по современным данным, 1 на 350 000 новорождённых. По-видимому, учитывают не только болезнь де-Тони-Дебре-Фанкони, но и развившийся в периоде новорождённости синдром де-Тони-Дебре-Фанкони.

ПРОФИЛАКТИКА

Профилактика первичной наследственной тубулопатии — болезни де-Тони- Дебре-Фанкони — своевременное медико-генетическое консультирование при наличии подобного заболевания в семье. Генетический риск для сибсов (братьев и сестёр) составляет 25%.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Болезнь де-Тони-Дебре-Фанкони классифицируют по типу передачи заболевания:

• аутосомно-рецессивное;

• аутосомно-доминантное с картированием гена на хромосоме 15 в локусе 15ql5;

• спорадические случаи, при которых не исключена мутация de novo.

ЭТИОЛОГИЯ

Характер генетического дефекта и первичного биохимического продукта остаются малоизученными. Предполагают, что в основе лежит либо аномалия транспортных белков почечных канальцев, либо мутация гена, обеспечивающая неполноценность ферментов, определяющих реабсорбцию глюкозы, аминокислот и фосфора. Существуют данные о первичных нарушениях митохондрий при болезни де-Тони-Дебре-Фанкони. Генетический дефект определяет степень выраженности болезни. Различают полный и неполный синдром де-Тони-Дебре-Фанкони, то есть могут быть все 3 основных биохимических дефекта или только 2 из них.

ПАТОГЕНЕЗ

Клинические и экспериментальные данные подтверждают нарушение трансмембранного транспорта в проксимальных извитых канальцах нефрона. До сих пор не выяснено, структурный или биохимический дефект лежит в основе болезни. Рахитоподобные изменения развиваются либо в связи с сочетанным влиянием ацидоза и гипофосфатемии, либо только гипофосфатемии. По мнению ряда исследователей, в основе патологии лежит снижение внутриклеточных запасов АТФ.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Как правило, первые проявления болезни манифестируют на первом году жизни ребёнка. Правда, у наблюдаемых нами 10 детей с болезнью до-Тони-Дебре-Фанкони первые симптомы появились после полутора лет жизни. Сначала обращают на себя внимание полиурия и полидипсия, субфебрилитет, рвота, упорные запоры. Ребёнок начинает отставать в физическом развитии, появляются костные деформации преимущественно нижних конечностей вальгусного или варусного типа. Развивается мышечная гипотония, и в 5-6 лет дети не могут самостоятельно ходить. При прогрессировании тубулярных расстройств к 10—12 годам жизни возможно развитие ХПН. Кроме вышеперечисленных симптомов выявляют патологические изменения и со стороны других органов. Среди 10 упомянутых выше детей, находившихся под нашим наблюдением, у 7 были выявлены офтальмологические отклонения, у 6 — патология ЦНС, у 5 — патология сердечно-сосудистой системы и анатомические аномалии органов мочевой системы, у 4 — патология ЛОР-органов и ЖКТ, в единичных случаях — эндокринные нарушения и иммунодефицитные состояния.

ДИАГНОСТИКА

Для подтверждения диагноза необходимы рентгеноконтрастные исследования костей и расширенные лабораторные исследования крови и мочи.

Лабораторная диагностика

В биохимическом анализе крови характерными признаками считают снижение содержания кальция (<2,1 ммоль/л), фосфора (<0,9 ммоль/л), повышение активности щелочной фосфатазы, метаболический ацидоз (ВЕ=10-12 ммоль/л). Выявляют глюкозурию, фосфатурию, генерализованную гипераминоцидурию (до 2-2,5 г/24 ч). При этом отмечают потерю глицина, аланина, пролина, глютаминовой кислоты, то есть нарушение всех транспортных систем мембранного переноса в канальцах. Характерна протеинурия тубулярного типа — наличие в моче лёгких цепей иммуноглобулинов, лизоцима, β2-микроглобулинов. Отмечают снижение концентрации натрия и калия в крови, повышение клиренса мочевой кислоты с уменьшением её содержания в крови. Чрезмерная потеря бикарбонатов с мочой приводит к выраженной картине метаболического ацидоза. Выявлено нарушение биоэнергетики в виде снижения активности ферментов энергетического обмена: α-глицерофосфатдегидрогеназы, глутаматдегидрогеназы, сукцинатдегидрогеназы. При этом практически у всех больных отмечено нарушение пероксидации в виде повышения в крови содержания молочной и пировиноградной кислот.

Инструментальные методы

В качестве обязательных инструментальных исследований в диагностике болезни де-Тони-Дебре-Фанкони широко используют рентгенографию костей скелета для обнаружения деформации конечностей и нарушений структуры костной ткани — остеопороза (как правило, системного) и отставания темпов роста костной ткани от календарного возраста ребёнка. Для костной ткани характерна грубоволокнистая структура, нередко обнаруживают эпифизиолиз. В дистальных отделах бедренных и проксимальных отделах большеберцовых костей обнаруживают ячеистую структуру костной ткани и шпороподобные образования. На поздних стадиях болезни выявляют остеопороз, возможны переломы трубчатых костей. Для определения степени выраженности остеопороза используют рентгеноденситометрию.

При радиоизотопном исследовании обнаруживают накопление радиоизотопа в костных зонах интенсивного роста больного.

При морфологическом исследовании биоптатов костной ткани структура костных балок нарушена, выявляют лакуны и слабую минерализацию кости.

При нефробиопсии отмечают своеобразную картину проксимальных канальцев (по форме напоминают «лебединую шею»), выявляют атрофию эпителия, фиброз интерстиция. Клубочки вовлекаются в процесс на самых конечных стадиях заболевания. При электронно-микроскопическом исследовании в эпителии выявляют большое количество митохиндрий.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику проводят со всеми заболеваниями, при которых развивается синдром де-Тони-Дебре-Фанкони. К ним относят следующие наследственные болезни:

• галактоземию;

• гликогеноз I типа;

• тирозинемию;

• цистиноз;

• несовершенный остеогенез;

• болезнь Коновалова-Вильсона;

• талассемию;

• врождённый нефротический синдром;

• почечный тубулярный ацидоз.

Кроме наследственных болезней дифференциальный диагноз проводят с приобретёнными патологическими состояниями:

• отравлениями тяжёлыми металлами, химическими веществами и лекарственными средствами, особенно с просроченным сроком действия;

• вторичным гиперпаратиреозом;

• тяжёлыми ожогами;

• множественной миеломой;

• сахарным диабетом.

Примеры формулировки диагноза

Болезнь де-Тони-Дебре-Фанкони. ОМІМ-134 600. Хроническая почечная недостаточность, терминальная стадия. Вторичный гиперпаратиреоз. Системный остеопороз. Варусная деформация конечностей.

Гликогеноз I типа. Синдром де-Тони-Дебре-Фанкони. Хроническая почечная недостаточность I степени.

ЛЕЧЕНИЕ

Цели лечения

Немедикаментозное и медикаментозное лечение пациентов с болезнью де-Тони- Дебре-Фанкони очень близко по сути, так как предусматривает коррекцию электролитных нарушений (устранение дефицита калия и бикарбонатов), сдвигов в кислотно-основном равновесии. Необходимо назначение и симптоматической терапии.

Немедикаментозное лечение Диетотерапия

Поскольку необходимо ограничить выведение серосодержащих аминокислот, в качестве диетических средств подходит картофельная и капустная пища. Лечение активными препаратами витамина целесообразно проводить при диете с ограничением соли, включением продуктов, оказывающих ощелачивающее действие: молока, фруктовых соков. Необходимо широко использовать препараты, содержащие калий, следует употреблять чернослив, курагу, изюм. При резко выраженном дефиците калия целесообразно добавлять панангин или аспаркам*. Если резко выражен ацидоз, то одной диеты недостаточно, следует применять гидрокарбонат натрия, цитратные смеси.

Медикаментозное лечение

Для ликвидации нарушений фосфорно-кальциевого обмена широко используются активные препараты витамина D: l,25(OH)D3или l(OH)D3Начальные дозы витамина D3 составляют 10 000-15 000 ME в сут, затем дозу постепенно увеличивают до максимальной — 100 000 ME в сут. Повышение дозы витамина D3проводят под контролем содержания в крови кальция и фосфора и прекращают его при нормализации этих показателей. Обязательно назначение препаратов кальция, фитина. Лечение проводят повторными курсами для предотвращения рецидива. При нормализации фосфорно-кальциевого обмена и исчезновении признаков ацидоза показаны массаж и солёно-хвойные ванны.

Хирургическое лечение

При выраженных костных деформациях показана хирургическая коррекция, которую проводят при стойкой клинико-лабораторной ремиссии длительностью не менее 1,5 лет.

ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ

При выраженных изменениях со стороны почек: высокая протеинурия, гипертензия, анатомические аномалии — показаны консультации нефролога и уролога. При явлениях гиперпаратиреоидизма обязательна консультация эндокринолога. В случаях офтальмологических расстройств — окулиста.

ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Показания к госпитализации: резко выраженные обменные нарушения и деформация скелета.

ПРОГНОЗ

Прогноз заболевания обычно связан с тяжёлыми изменениями почечной паренхимы: пиелонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, ХПН. Развитие ХПН требует заместительной терапии.

СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Вельтищев Ю.Е. Тубулопатии / Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е. Детская нефрология: Руководство для врачей. — Л.: Медицина, 1989. — С. 257-276.

Баум М. Детская нефрология. — М.: Практика, 2000. — С. 225-228.

Кирилина С.А. Характеристика нарушений клеточной биоэнергетики и возможности их коррекции янтавитом при поликистозной болезни почек и болезни де-Тони-Дебре-Фанкони у детей: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — М., 2005. — 28 с.

Наточин Ю.В. Клиническая физиология почек у детей / Папаян А.В., Савенкова Н.Д. Клиническая нефрология детского возраста. — СПб.: СОТИС, 1997. — С. 9-42.

Новиков П.В. Рахит и наследственные рахитоподобные заболевания у детей. — М.: Триада X, 2006. — 336 с.

Lichter-Konecki U., Broman K.W., Blau Е. et al. Genetic and physical mapping of the locus for autosomal dominant Fanconi syndrome, on chromosome 15ql5.3 // Am. J. Hum. Genet. - 2001. - Vol. 68. - P. 264-268.

Morris A.M., Tailor R., Brich-Vfchin M. Neonatal Fanconi Syndrome due to deficiency of complex 3 of the respiratory chain // Pediatr. Nephrol. — 1995. — Vol. 9. — P. 407-411.

Tfivedi B., Tannen R. Effect of respiratory acidosis on intracellular pH // Am. J. Physiol. — 1986. - Vol. 250. - P. 2.

Willoughby C., Laing C. Mapping of autosomal dominant renal Fanconi syndrome in two families supports linkage to chromosome 15ql5.3 // Abstract book from the World Congress of Nephrology. 8-12 June 2003. — Berlin. — P. 638.