Педиатрия: национальное руководство, том 1

Глава 9. Врождённые дефекты и генетические синдромы в педиатрии

Удельный вес врождённой и наследственной патологии в структуре заболеваемости и смертности новорождённых и детей раннего возраста в начале XXI в. неуклонно растёт.

• 3-5% живорождённых появляются на свет с врождёнными пороками развития.

• 20-30% новорождённых умирают вследствие генетических заболеваний.

• 30-50% детской смертности постнеонатального периода обусловлено врождёнными пороками развития.

КЛАССИФИКАЦИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Современная классификация наследственных заболеваний по этиологическому принципу основана на изучении родословных, клиническом обследовании, основании последних достижений биохимической и молекулярной генетики (табл. 9-1).

Таблица 9-1. Классификация наследственных заболеваний и методы их диагностики

Тип патологии

Методы диагностики

Примеры

Хромосомные заболевания

Цитогенетическое исследование

Синдром Дауна

Моногенные заболевания

Генеалогический анализ

Фенилкетонурия

Клиническое обследование

Врождённый гипотиреоз

Биохимический анализ

Синдром Нунан

Анализ ДНК

TAP-синдром, муковисцидоз

Мультифакториальные заболевания

Клиническое обследование

Пилоростеноз

Биохимический анализ

Врождённые пороки сердца

Анализ ДНК

Сахарный диабет

Параклинические методы обследования (ЭКГ, ЭЭГ и т.д.)

Новообразования

Гистологическое исследование

Цитогенетическое исследование опухолевых клеток

Митохондриальные болезни

Генеалогический анализ

Лактат-ацидоз

Клиническое обследование

Младенческая миопатия

Анализ ДНК

ХРОМОСОМНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Хромосомные заболевания включают все состояния, характеризующиеся видимыми (под световым микроскопом) нарушениями структуры или числа хромосом. Такие нарушения обнаруживают не менее чем в 7,5% зачатий человека; 60% спонтанных абортов ранних сроков и 5% мертворождений обусловлены хромосомными аберрациями. Однако уже среди живорождённых эта частота снижается до 0,6%.

Показания для цитогенетического исследования (кариотипирования) новорождённого или его родителей.

• Необычный фенотип, предполагающий известный хромосомный синдром, например, синдромы Дауна, Эдвардса, Патау, Шерешевского-Тёрнера и др.

• Множественные врождённые пороки развития.

• Сочетание внутриутробной задержки физического развития и необычного фенотипа.

• Сочетание микроцефалии и необычного фенотипа у новорождённого.

• Нарушение половой дифференцировки (гермафродитизм).

• Гипоспадия с необычным фенотипом.

• Случаи мертворождения в семье (при неуточнённой причине).

• Повторные спонтанные выкидыши в семье.

Все эти состояния могут быть следствием разнообразных структурных перестроек хромосом (сбалансированных и несбалансированных транслокаций, инверсий, делеций) и изменений количества хромосом (трисомий, моносомий), встречающихся у новорождённых с различной частотой (табл. 9-2).

Таблица 9-2. Хромосомные заболевания новорождённых

Хромосомное нарушение

Частота при рождении

Сбалансированная транслокация

1:500

Несбалансированная транслокация

1:2000

Перицентрическая инверсия

1:100

Трисомия 21 (синдром Дауна)

1:700

Трисомия 18 (синдром Эдвардса)

1:3000

Трисомия 13 (синдром Патау)

1:5000

47 XXY (синдром Клайнфельтера)

1:1000 (мальчики)

47 XYY

1:1000 (мальчики)

47 XXX

1:1000 (девочки)

45 X (синдром Шерешевского-Тёрнера)

1:10 000 (девочки)

У многих новорождённых с несбалансированным хромосомным набором обнаруживают видимые в микроскоп делеции (потеря участка хромосомны), дупликации (увеличение участка хромосомы) или комбинации этих 2 нарушений. Такие хромосомные заболевания встречаются с частотой 1 на 2000 родов. Они возникают в результате сбалансированной структурной перестройки кариотипа одного из родителей или являются новой мутацией. Практически все несбалансированные перестройки аутосом (т.е. не половых X- и Y-хромосом) характеризуются необычным фенотипом и комплексом множественных врождённых пороков развития.

Синдром Дауна

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Наиболее часто диагностируемый хромосомный синдром. Благодаря распространению программ скрининга беременных во I или II триместре число новорождённых с синдромом Дауна стало уменьшаться.

ЭТИОЛОГИЯ

Основные факторы и причины возникновения синдрома Дауна.

• Возраст матери старше 35 лет.

• Регулярная трисомия по хромосоме 21 (47, t21).

• Транслокация (обмен участками хромосом) хромосом 14 и 21 (46, tl4/21).

• Транслокация хромосом 21/21 (46,121/21).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Характерны уплощённое лицо с монголоидным разрезом глаз и уменьшенными ушными раковинами (<3 см вертикальной длины у новорождённых) в сочетании с генерализованной мышечной гипотонией, клинодактилия мизинцев кисти с единственной сгибательной складкой на ладонях и мизинцах кисти. Из врождённых пороков развития специфичны атрезия двенадцатиперстной кишки, кольцевидная поджелудочная железа и дефекты межжелудочковой перегородки сердца. Реже встречаются болезнь Гиршпрунга и врождённый гипотиреоз. Практически всегда у детей с болезнью Дауна отмечают дефицит интеллектуального развития.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ

Диагностика не вызывает затруднений, однако у новорождённых с недоношенностью (ранее 34 нед гестации) может быть запоздалой.

Лабораторные исследования

• Цитогенетическое исследование.

• Пренатальная диагностика с исследованием кариотипа будущего ребёнка (биопсия хориона, кордо- или амниоцентез).

ПРОГНОЗ

При регулярной трисомии по хромосоме 21 повторный риск рождения ребёнка с синдромом Дауна низкий и не является противопоказанием для деторождения. У женщин старше 35 лет вероятность возникновения регулярной трисомии по хромосоме 21 повышается.

При транслокации повторный риск рождения ребёнка с болезнью Дауна колеблется от 1 до 10% и зависит от типа транслокации и пола носителя этой сбалансированной перестройки кариотипа. При транслокации 21/21 у одного из родителей повторный риск рождения ребёнка с синдромом Дауна составляет 100%.

Иногда не все цитогенетически исследуемые клетки ребёнка содержат лишнюю хромосому 21. Эти случаи мозаицизма наиболее сложны в процессе медикогенетического консультирования родителей в плане прогноза будущего интеллектуального развития ребёнка с синдромом Дауна.

Синдром трисомии по хромосоме 13

синонимы

Синдром Патау.

этиология

Дети с синдромом чаще рождаются у женщин старше 35 лет.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Для синдрома Патау характерны врождённые дефекты глаз (колобома радужки, микрофтальм и анофтальм), незаращение верхней губы и/или нёба, аплазия кожи волосистой части головы, постаксиальная полидактилия, врождённые пороки сердца и голопрозэнцефалия. Характерно наличие множественных врождённых пороков головного мозга и глубокой умственной отсталости. Высокая летальность — не более 10% детей доживают до 1 года.

ПРОГНОЗ

Вероятность повторного рождения ребёнка с трисомией по хромосоме 13 в семьях не превышает 1% и не является противопоказанием для повторного деторождения.

Синдром трисомии по хромосоме 18

синонимы

Синдром Эдвардса.

этиология

Дети с синдромом Эдвардса чаще рождаются у женщин старше 35 лет.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Для синдрома Эдвардса, или трисомии по хромосоме 18, характерно сочетание внутриутробной задержки физического развития и многоводия. Из врождённых пороков развития более часты дефекты невральной трубки (спинномозговая грыжа, врождённая гидроцефалия) и редукционные дефекты конечностей. Специфичен лицевой фенотип с мелкими чертами лица (короткие глазные щели, микростомия, микрогения) и вытянутыми ушными раковинами. Характерная дерматоглифика (наличие 5 и более дуг на кончиках пальцев кисти). У больных с таким диагнозом отмечают глубокую умственную отсталость и высокую летальность — не более 10% детей доживают до 1 года.

ПРОГНОЗ

Вероятность повторного рождения ребёнка с трисомией 18 в семьях не превышает 1%, что не является противопоказанием для повторного деторождения.

Синдром делеции короткого плеча хромосомы 4 синонимы

Синдром 4р-, синдром Вольфа-Хиршхорна.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Заболевание описано более чем в 150 публикациях.

ЭТИОЛОГИЯ

Делеция короткого плеча хромосомы 4 чаще возникает спорадически, в 13% случаев становится результатом транслокации у одного из родителей.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

• Необычное строение черепа («шлем древнего воина»).

• Прямая переносица и гипертелоризм.

• Постнатальная задержка физического развития.

• Задержка психомоторного развития.

• Судорожный синдром.

Часто диагностируют множественные пороки развития: микроцефалию, гипоспадию у мальчиков и гипоплазию мюллеровых производных у девочек, незара- щение верхней губы, нёба или язычка, преаурикулярные фистулы ушных раковин, дефекты развития дермальной кожи, врождённые пороки сердца и почек.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ

Лабораторные исследования

Цитогенетическое исследование верифицирует делению короткого плеча хромосомы 4.

ЛЕЧЕНИЕ

Симптоматическое лечение. Показано генетическое консультирование. ПРОГНОЗ

Заболевание с высокой летальностью на первом году жизни. У выживших детей отмечают глубокую умственную отсталость.

Синдром делеции короткого плеча хромосомы 5 синонимы

Синдром 5р-, синдром Нежена, синдром «крика котёнка».

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Популяционная частота неизвестна. Не более чем у 1% пациентов с глубокой умственной отсталостью обнаруживается делеция 5р-.

ЭТИОЛОГИЯ

Простая делеция короткого плеча хромосомы 5 возникает при гаметогенезе и присутствует во всех исследуемых клетках, однако изредка обнаруживают мозаи- цизм. Иногда делеция возникает при формировании кольцевой хромосомы 5 или возникает de novo в результате несбалансированной транслокации. В 10-15% случаев делеция 5р- обнаруживается у ребёнка от родителя — носителя реципрокной транслокации.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

• Задержка физического и психомоторного развития.

• Микроцефалия.

• Гипертелоризм.

• Монголоидный разрез глаз и микрогения.

• Выраженные дыхательные нарушения с рождения.

• Трудности вскармливания в период новорождённости.

• Врождённые пороки сердца (15-30%, чаще открытый артериальный проток).

• Паховые грыжи (25-30%).

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ

Физическое обследование

Диагноз ставят на основании клинических признаков и характерного «крика котёнка».

Лабораторные исследования

Цитогенетическое исследование верифицирует делецию короткого плеча хромосомы 5.

ЛЕЧЕНИЕ

Симптоматическое лечение. Показано генетическое консультирование.

ПРОГНОЗ

Прогноз для жизни благоприятный при отсутствии тяжёлых врождённых пороков сердца. Умственная отсталость разной степени тяжести.

Синдром Шерешевского-Тёрнера

синонимы

Синдром 45, ХО.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Частота встречаемости — 1 на 5000 новорождённых.

ЭТИОЛОГИЯ

У большинства пациентов отсутствует одна Х-хромосома. При мозаицизме с Y-хромосомой (кариотип 45, Х/46, XY) в 4% случаев отмечают повышенный риск малигнизации рудиментарных гонад, что требует раннего хирургического вмешательства.

Моносомия по Х-хромосоме возникает в течение гаметогенеза (нерасхождение хромосом) у одного из родителей или возникает в результате ошибки митоза после оплодотворения. Структурные изменения Х-хромосомы возникают в 10% случаев.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

• Задержка роста, часто с рождения (100%).

• Гонадальный дисгенез с аменореей и стерильностью.

• Лимфатический отёк тыла кистей и стоп (40%).

• Широкая грудная клетка с комбинированной деформацией грудины.

• Широко расставленные, гипоплазированные и инвертированные соски (80%).

• Аномальные по форме и оттопыренные ушные раковины (80%).

• Низкий уровень роста волос.

• Короткая шея с избытком кожи и крыловидными складками (80%).

• Cubitus valgus (70%).

• Узкие, гипервогнутые и вдавленные ногти (70%).

• Врождённые пороки почек (60%).

• Тугоухость (50%).

• Врождённые пороки сердца и аорты (коарктация аорты и патология клапанов, расширение и расслоение аорты) (20-40%).

• Идиопатическая артериальная гипертензия (АГ) (27%).

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ Физическое обследование

Диагноз ставят на основании характерной клинической картины: короткая шея с избытком кожи и крыловидными складками у новорождённых девочек, лимфатический отёк кистей и/или стоп, врождённые пороки левого сердца или аорты (особенно коарктация аорты), задержка роста и полового развития в пубертатный период у девочек.

Лабораторные исследования

Цитогенетическое исследование верифицирует отсутствие Х-хромосомы или её структурные изменения.

ПРОГНОЗ

Благоприятный для жизни и интеллектуального развития. Неблагоприятный для деторождения.

МОНОГЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Моногенные заболевания характеризуются сходными генеалогическими признаками: определяются одним геном и наследуются согласно законам Менделя. Доминантные и рецессивные гены могут локализоваться на аутосомах или на половых хромосомах (практически всегда на Х-хромосоме). Соответственно типу гена (доминантный или рецессивный) и его локализации (аутосома или Х-хромосома) существуют различные типы наследования.

• Аутосомно-доминантный тип наследования характеризуется «вертикальной» передачей патологического гена от одного из родителей. Вероятность передачи — 50%. Спорадические случаи (единственный поражённый в семье) аутосомно-доминантных заболеваний в семье трактуются как вновь возникшая «новая мутация» с чрезвычайно низким риском повторения в семье.

• Аутосомно-рецессивный тип наследования характеризуется наличием в геноме обоих родителей одинаковых рецессивных генов (гетерозиготное состояние). Вероятность передачи для сибсов (братьев, сестёр) составляет 25%. Наличие в геноме ребёнка таких родителей 2 одинаковых генов (гомозиготное состояние) обусловливает развитие заболевания. Встреча 2 супругов с одинаковыми аутосомно-рецессивными генами — случайное событие. Однако если будущие родители состоят в родстве, вероятность наличия у них одинаковых рецессивных генов резко возрастает, поэтому родственные отношения супругов при наличии у них ребёнка с редким заболеванием с высокой вероятностью указывают на аутосомно-рецессивную природу этой патологии.

• Рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой тип наследования. При этом типе наследования рецессивный ген располагается на Х-хромосоме и это никак не проявляется в фенотипе лиц женского пола, имеющих набор 46, XX (2 половые Х-хромосомы). Однако у лиц мужского пола при кариотипе 47, XY этот ген всегда будет проявляться в виде признака или определённого заболевания, например гемофилии. Таким образом, здоровые женщины являются кондукторами (носителями) патологического гена и могут с вероятностью 50% передать этот ген своим дочерям и с той же вероятностью своим сыновьям. Однако при этом дочери будут здоровыми (кондукторы), а сыновья больными.

• Доминантный, сцепленный с Х-хромосомой тип наследования.

Доминантный ген располагается на Х-хромосоме и, следовательно, может проявляться как у мальчиков, так и у девочек. Однако наличие 2 половых хромосом у женщин обусловливает менее выраженное проявление признака или болезни у девочек и значительное его проявление у мальчиков. Часто проявление Х-сцепленного доминантного гена смертельно для лиц мужского пола (летальный эффект патологического гена). Матери с доминантным Х-сцепленным геном с вероятностью 50% передают этот ген своим дочерям и сыновьям. Поражённый отец может передать Х-сцепленный доминантный ген только всем своим дочерям, сыновья такого отца никогда не могут наследовать этот признак.

Некоторые примеры моногенных заболеваний у новорождённых приведены в табл. 9-3.

Таблица 9-3. Моногенные заболевания у новорождённых

Заболевание

Частота на 1000 родов

Нейрофиброматоз Реклингаузена

0,4

Миотоническая дистрофия

0,2

Окончание табл. 9-3

Врождённый сфероцитоз

0,2

Туберозный склероз

0,1

Доминантная врождённая тугоухость

0,1

Синдром Нунан

0,4

Муковисцидоз

0,5

Рецессивная врождённая тугоухость

0,2

Фенилкетонурия

0,1

Спинальная амиотрофия

0,1

Адреногенитальный синдром

0,1

Мукополисахаридозы

0,1

МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Митохондрии как цитоплазматические органеллы передаются от матери всему потомству (сперматозоиды содержат практически только ядерную ДНК). Репарация кольцевых молекул митохондриальной ДНК (мтДНК) менее интенсивна и приводит к накоплению мутаций. Такие мутации демонстрируют характерное наследование от поражённой матери всему потомству, поражённый отец не может передать заболевание своим детям. Классический пример митохондриальной патологии — наследственная оптическая нейропатия Лебера. Современные исследования показывают влияние мутаций мтДНК на самую разнообразную патологию — от врождённых заболеваний нервной системы (табл. 9-4) с клиникой судорожных проявлений, нарушений мозгового кровообращения, атаксий, нейропатий и миопатий до процессов старения.

Более подробно см. главу «Митохондриальные болезни».

Таблица 9-4. Митохондриальные заболевания у новорождённых

 

Заболевание

Клинические проявления

Синдром Пирсона

Вялость, сонливость, гипопластическая анемия с нейтро- и тромбо- цитопенией, диарея, стеаторея, отставание в физическом развитии, нарушение функции поджелудочной железы

Фатальная младенческая миопатия

Тяжёлая общая слабость, вялость, нарушения дыхания, требующие ИВЛ, кардиомиопатия, почечные тубулярные расстройства

Врождённый лактат-ацидоз

Летаргия, судороги, дыхательные расстройства, рвота, нарушения развития

Синдром Барта

Мышечная слабость, гипотония, кардиомиопатия, задержка роста, нейтропения

ДИСМОРФОЛОГИЯ

Значительную часть патологии детского возраста занимают врождённые дефекты, то есть заболевания, обусловленные нарушением развития эмбриона или плода. При этом всегда нарушается морфология, то есть структура или форма клеток, тканей, органов, что стало основанием для обозначения этой области медицины дисморфологией.

Изменение может возникнуть в одной ткани или в одном органе, такие случаи трактуются как изолированные врождённые дефекты. Возникают наиболее часто, причиной их возникновения в большинстве случаев становится взаимодействие генетических факторов и факторов внешней среды, что позволило обозначать их как мультифакториальные заболевания.

В тех случаях, когда нарушение морфогенеза возникает в 2 и более тканях или органах, то есть возникает множественное поражение, речь идёт об особой и наиболее сложной области дисморфологии — множественных врождённых дефектах развития. В основе этиологии этих поражений часто лежат моногенные и хромосомные мутации или тератогенные воздействия.

Соотношение различных типов врождённой и наследственной патологии у новорождённых хорошо иллюстрирует специальное исследование, проведённое с участием 70 000 новорождённых в 1986 г. (табл. 9-5).

Таблица 9-5. Этиология врождённых дефектов

Этиология

%

Генетические болезни:

 

• хромосомные

10

• моногенные

3

• семейные

15

Мультифакториальные дефекты

23

Тератогенные дефекты

3

Внутриутробные факторы

2,5

Близнецовость

0,5

Этиология (причина) неизвестна

43

Согласно международной классификации (Spranger J. et al., 1982), все врождённые дефекты развития подразделяют на 4 группы.

• Врождённые пороки развития — морфологический или анатомический дефект органа, части органа или области тела в результате генетически детерминированного нарушения эмбриональной дифференцировки.

• Дизрупции — морфологический или анатомический дефект органа, части органа или области тела в результате воздействия факторов внешней среды на эмбриональное развитие.

• Деформации — анатомическое нарушение формы или положения органа или части тела в результате механических воздействий на плод без нарушений эмбриональной дифференцировки.

• Дисплазии — морфологический дефект клеток или тканевых структур в результате генетически детерминированного нарушения дифференцировки клеток или тканей.

Врождённые пороки развития

Приблизительно 2-3% новорождённых имеют серьёзные врождённые пороки развития. Эмбриологически такие дефекты делят на 3 основных класса (табл. 9-6):

• в результате незавершённого морфогенеза.

• в результате повторяющегося морфогенеза.

• в результате аберрантного морфогенеза.

Незавершённый морфогенез — самая частая патология, аберрантный — самая редкая.

Таблица 9-6. Патология морфогенеза как причина врождённых пороков развития

Тип патологии морфогенеза

Примеры врождённых пороков развития

Незавершённый морфогенез

 

Недостаточное развитие

Отсутствие носовых ходов, агенезия почки

Гипоплазия

Микроцефалия, микрогнатия

Незавершённое закрытие

Незаращение нёба, колобома радужки

Незавершённое разделение

Синдактилия

Незавершённое формирование перегородки

Дефект межжелудочковой перегородки

Незавершённая миграция

Экстрофия клоаки

Незавершённая ротация

Незавершённый поворот кишечника

Незавершённая деструкция ранней формы

Атрезия хоан, меккелев дивертикул

Персистенция ранней локализации

Крипторхизм, низкорасположенные ушные раковины

Повторяющийся морфогенез

Преаурикулярные выступы-придатки, полидактилия

Аберрантный морфогенез

Медиастинальная щитовидная железа, паратестику- лярная селезёнка

Практически все врождённые пороки развития возникают в эмбриональный период (3-10-я нед гестации), в период дифференцировки органов (табл. 9-7).

Таблица 9-7. Время формирования врождённых пороков развития

Врождённый порок развития

Начальный срок формирования

Гололрозэнцефалия

23-й день

Сиреномелия

23-й день

Анэнцефалия

26-й день

Менингомиелоцеле

28-й день

Транспозиция магистральных сосудов

36-й день

Аплазия лучевой кости

38-й день

Незаращение губы

6-я нед

Дефект межжелудочковой перегородки

6-я нед

Диафрагмальная грыжа

6-я нед

Синдактилия

6-я нед

Атрезия двенадцатиперстной кишки

7-8-я нед

Омфалоцеле (эмбриональная грыжа)

10-я нед

Двурогая матка

10-я нед

Незаращение нёба

10-я нед

Гипоспадия

12-я нед

Крипторхизм

7-9-й мес

Врождённые пороки могут быть простыми и сложными. Чем позже возникает врождённый порок, тем больше вероятность, что не появятся патогенетически связанные с ним дефекты рядом расположенных эмбриональных структур (простые врождённые пороки развития). Если дефект возникает на ранних сроках эмбриогенеза, вероятность вовлечения рядом расположенных структур достаточно высока, возникает каскад множественных врождённых пороков развития или секвенция (последовательность) врождённых пороков развития. В качестве примера можно привести последовательность Пьера Робина, когда первичный дефект в виде внутриутробной гипоплазии нижней челюсти вызывает нарушение процесса низведения языка, которое, в свою очередь, приводит к незаращению нёба.

Врождённый порок развития в клиническом проявлении может быть минимальным (раздвоение язычка) и максимально выраженным (незаращение нёба). В первом случае минимального проявления он будет определяться как малая аномалия развития. Сложный порок развития или последовательность также могут проявляться в минимальном клиническом варианте.

Так, например, последовательность голопрозэнцефалии в наиболее тяжёлой форме характеризуется врождённым пороком развития полушарий головного мозга и аномалиями лица (отсутствием носовых структур, гипотелоризмом, премаксиллярной агенезией с незаращением губы и альвеолярного отростка верхней челюсти), в минимальном клиническом варианте характеризуется сочетанием гипотелоризма с единственным резцом верхней челюсти. Знание этого чрезвычайно важно для семейного генетического прогноза ребёнка с голопрозэнцефалией — осмотр родителей на предмет минимальных клинических проявлений.

Деформации

Этот тип врождённых дефектов обнаруживают приблизительно у 1-2% новорождённых. Наиболее часто отмечают косолапость, врождённый вывих бедра и позиционный сколиоз {postural scoliosis). Деформации чаще всего возникают в поздний плодный период в результате воздействия 3 основных причин и предрасполагающих факторов (табл. 9-8).

• Механические причины.

• Врождённые пороки развития.

• Функциональные причины.

Таблица 9-8. Предрасполагающие факторы в развитии деформаций

Предрасполагающие факторы

Примеры

Механические причины

Ригидность матки и абдоминальной мускулатуры (сочетается с первыми родами)

Низкорослостъ и уменьшенные размеры тела беременной

Гипоплазия тазового кольца

Гипоплазия матки

Двурогая матка

Лейомиома матки

Необычное место имплантации

Хроническое подтекание амниотических вод

Маловодне (различной этиологии)

Необычное положение плода

Раннее тазовое вставление головки плода

Многоплодная беременность

Врождённые пороки плода

Большой плод (врождённая макросомия)

Макроцефалия или гидроцефалия плода

Окончание табл. 9-8

Врождённые пороки развития плода как причина деформаций

Spina bifida

Другие врождённые пороки развития нервной системы плода Агенезия почек плода (двусторонняя)

Выраженная гипоплазия почек Выраженный поликистоз почек Атрезия уретры

Функциональные причины

Неврологические нарушения (врождённая гипотония) Мышечные нарушения Дефекты соединительной ткани

Механические причины деформаций встречаются наиболее часто и возникают на фоне гипокинезии плода. При изучении 4500 новорождённых было показано, что среди всех новорождённых с деформациями у 1/3 детей можно выявить 2 и более деформации. Эту последовательность врождённых деформаций хорошо иллюстрирует следующий пример: ригидность матки становится причиной возникновения 3 деформаций — плагиоцефалии, асимметрии нижней челюсти и косолапости у одного новорождённого.

У 7,6% новорождённых причиной деформаций становятся врождённые пороки развития плода. Наиболее частые и прогностически неблагоприятные — врождённые пороки развития нервной системы, например, менингомиелоцеле (первичный дефект в виде spina bifida становится причиной врождённого вывиха бедра и врождённой косолапости).

Практически все тяжёлые врождённые пороки мочевой системы вызывают маловодне, которое, в свою очередь, приводит к развитию синдрома Поттера (необычное лицо плода, множественные контрактуры конечностей).

Функциональные причины деформаций включают различные формы врождённой гипотонии новорождённых и нейромышечные типы артрогрипоза. Врождённая гипотония может сочетаться с микрогнатией, микроглоссией, выступающими латеральными швами твердого нёба, аномальными сгибательными складками кисти и стопы, плоско-вальгусными стопами и другими деформациями. Артрогрипоз характеризуется врождённой ригидностью конечностей и фиксацией суставов в характерном положении.

Дизрупции

Точная частота дизрупций неизвестна, она выявляется у 1-2% новорождённых. Первым исследователем, описавшим данный вид патологии в монографии 1968 г. «Fetal Malformations Caused by Amnion Rupture During Gestation», был R. Torpin. Дизрупции возникают в результате воздействия различных причин (сосудистых факторов, аноксии, инфекций, радиации, тератогенов, амниотических тяжей, механических факторов). Тип и тяжесть дизрупции зависят от срока беременности, локализации воздействия и степени повреждения тканей. Чаще всего дизрупции возникают в течение плодного периода, однако тератогенные воздействия характерны для эмбрионального морфогенеза. Некоторые из таких воздействий, возникающих в эмбриональный период, «фенокопируют» врождённые пороки развития, так, например, амниотические тяжи раннего срока беременности могут вызывать анэнцефалию, незаращение губы и нёба, редукционные дефекты конечностей. Наиболее трудна дифференциальная диагностика между врождённым пороком развития и дизрупцией в результате патологии сосудов (табл. 9-9).

Таблица 9-9. Механизмы сосудистой дизрупции у эмбриона и плода

Патогенез

Структурная аномалия

Разрушение эмбриональной капиллярной сети

Ранняя амниотическая секвенция, комплекс «конечность-стенка туловища», редукционные аномалии конечностей, гипоплазия верхнечелюстной области и конечности

Персистенция эмбриональных сосудов

Дефекты конечностей: радиальная, тибиальная аплазия, аплазия малоберцовой кости, косолапость

Преждевременная ампутация эмбриональных сосудов

Секвенция патологии подключичной артерии (секвенции Поланда, Мебиуса, Клиппеля-Фейля), гастроши- зис, подковообразная почка

Нарушение созревания сосудов

Капиллярные гемангиомы, артерио-венозные свищи, аневризмы (Berry aneurysms)

Окклюзия (внешнее сдавление) сосудов

Аномалии, связанные с лейомиомами, трубной беременностью и двурогой маткой

Окклюзия (эмболический тромбоз) сосудов

Порэнцефалия, гидранэнцефалия, микроцефалия, атрезия жёлчного пузыря, дистальная синдактилия, гемифациальная микросомия (редко), анорхизм двусторонний, аплазия кожи

Нарушение гемодинамики

Аномалии, вызванные употреблением кокаина во время беременности

Особое значение среди дизрупций занимают тератогенные воздействия, то есть патологическое воздействий различных факторов внешней среды на эмбрион (реже на плод), в том числе и некоторых заболеваний матери (табл. 9-10).

Таблица 9-10. Тератогенное воздействие факторов внешней среды

Факторы внешней среды

Тератогенное воздействие

Фармакологические препараты

Талидомид

Редукционные аномалии конечностей. Гипоплазия верхнего пояса конечностей. Аномалии ушных раковин

Алкоголь

Задержка физического развития. Необычный фенотип (короткие глазные щели). Микроцефалия, умственная отсталость

Диетилстилбэстрол

Аденоматоз влагалища. Эрозия шейки матки. Аденокарцинома влагалища (редко)

Варфарин

Гипоплазия хрящей носа. Врождённые дефекты ЦНС. Точечная кальцификация эпифизов

Гидантоин (дилантин)

Задержка физического развития. Необычный фенотип. Микроцефалия, умственная отсталость

Триметадион

Задержка психомоторного развития. Необычный фенотип (аркообразные брови). Незаращение губы или нёба

Аминоптерин, метотрексат

Спонтанные аборты. Врождённая гидроцефалия. Задержка физического развития. Необычный фенотип

Стрептомицин

Врождённая нейросенсорная тугоухость

Окончание табл. 9-10

Тетрациклин

Врождённая гипоплазия эмали зубов. Окрашенность зубов (жёлтые зубы)

Вальпроевая кислота

Дефекты невральной трубки {Spina bifida)

Ретинол

Спонтанные аборты. Черепно-лицевые аномалии. Дефекты невральной трубки

Препараты лития

Врождённые дефекты сердца (аномалия Эбштейна)

Антитиреоидные препараты

Врождённый гипотиреоз. Зоб

Андрогены и высокие дозы маскулинизирующих прогестинов

Маскулинизация

Пеницилламин

Гиперэластичная кожа. Врождённая патология соединительной ткани

Химические вещества

Метилмеркурий (ртуть)

Врождённая атрофия головного мозга. Спастичность, судороги. Умственная отсталость

Свинец

Задержка физического развития. Необычное окрашивание кожи (серый цвет)

Физические, пищевые и другие воздействия

Курение

Спонтанные аборты, Внутриутробная задержка роста

Ионизирующая радиация

Поражение зависит от срока беременности. Спонтанные аборты. Врождённые дефекты развития (18-36-й день гестации). Микроцефалия и умственная отсталость (8-15-я нед гестации)

Гилертермия

Врождённые дефекты ЦНС

Сахарный диабет у матери

Врождённые пороки сердца. Синдром каудальной регрессии

Дефицит йода в пище

Зоб. Умственная отсталость и задержка физического развития

Фенилкетонурия у матери

Аборт, микроцефалия, умственная отсталость

Изолированные врождённые дефекты развития не вызывают трудностей в диагностике. Совсем иная ситуация складывается в области множественных врождённых дефектов развития, где эмпирический опыт и знания о диагностике и лечении детей с изолированными врождёнными дефектами не только недостаточны, но часто и ошибочны.

Потребности клинической практики способствовали расширению научно- исследовательской работы в целях изучения этиологии и патогенеза множественных врождённых дефектов развития. Этот раздел позднее был назван синдромоло- гией. Одной из наглядных иллюстраций отличия синдромологии от классической медицины, то есть медицины, которая диагностирует и изучает изолированную патологию одного органа или системы, является тот факт, что в классической медицине в течение XX столетия описано всего несколько новых заболеваний [лучевая болезнь, болезнь легионеров, синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД), лаймская болезнь], тогда как в синдромологии число нозологических форм превысило 5000 и каждый год описывается ещё не менее 80 новых синдромов.

Для некоторых форм синдромальной патологии современная молекулярная генетика позволила локализовать детерминирующие их гены и исследовать продукты генной транскрипции, которые чаще представлены мембранными рецепторами или тканевыми факторами роста. Так, например, при болезни Гиршпрунга установлены 2 мутации различных генов: RET-онкогена и рецептора эндотелина В, что позволило выделить 2 генетических типа этой врождённой патологии.

Синдромология — чрезвычайно обширная область, охватывающая практически все специальности медицины. Приблизительно 1% всех новорождённых имеют множественные врождённые аномалии или синдромы. Из них в 40% случаев уже сегодня можно диагностировать определённый синдром, а оставшиеся 60% требуют выделения в качестве «новых» синдромов. Хотя многие синдромы достаточно редки, суммарно синдромальные формьі патологии составляют существенную часть медицины.

Термин «синдром» — греческого происхождения, означает «бегущие рядом». В патологии человека этот термин обозначает симптомокомплекс, то есть одновременное наличие у больного 2 и более симптомов. Если эти симптомы объединены патогенетическим родством, но могут иметь разную причину или этиологию, то это патогенетические синдромы. Хорошим примером подобного синдрома может служить врождённая прогрессирующая гидрорефалия, где в качестве этиологии могут выступать врождённый порок развития, опухоль или врождённая инфекция.

Если же симптомы или симптомокомплекс обусловлены одной причиной (монокаузальная этиология), то в этом случае термин «синдром» обозначает нозологическую форму заболевания (нозологический синдром), становится синонимом термина «болезнь». На практике, следуя рекомендациям международных экспертов, термин «болезнь» лучше применять в случаях с прогрессирующим течением заболевания.

Таким образом, синдром — этиологически определённое заболевание с плейо- тропным (множественным) эффектом.

Примером подобного синдрома является история выделения болезни Реклингаузена, или нейрофиброматоза 1-го типа. В 1849 г. Роберт Смит, ведущий хирург Медицинской школы Дублина, описал клинические и патологоанатомические признаки 2 случаев нейрофиброматоза и привёл данные 75 более ранних публикаций в медицинской литературе. Однако только в сообщении Реклингаузена (von Recklinghausen), 1882 г. было обосновано представление о нейрофиброматозе как нозологической форме. В настоящее время показано, что эта патология является одним из наиболее частых наследственных заболеваний человека и встречается с частотой 1 на 2000 родов. Современные диагностические критерии этого заболевания на основании таких характерных симптомов, как гиперпигментации кожи («кофе с молоком»), врождённые ложные суставы или искривление костей нижних конечностей, были разработаны только в 1987 г. Необходимо отметить, что диагноз возможен в тех случаях, когда у пациента выявлены 2 из перечисленных ниже признаков и при условии, что они не вызваны какой-либо иной болезнью.

Диагностические критерии нейрофиброматоза 1-го типа (болезнь Реклингаузена) (меморандум ВОЗ, 1992).

• Во время осмотра при искусственном освещении пациента, не достигшего половой зрелости, обнаруживают не менее 5 светло-коричневых пигментных пятен (>5 мм в диаметре). При осмотре пациента, достигшего половой зрелости, — не менее 6 пигментных пятен (>15 мм в диаметре).

• Наличие по данным анамнеза или клинического обследования 2 нейрофибром и более любого типа или одной плексиформной нейрофибромы.

• Множественные, похожие на веснущки пигментные пятна в подмышечной или паховой областях.

• Дисплазия крыла клиновидной кости либо врождённое искривление или утончение длинных трубчатых костей с образованием ложного сустава или без него.

• Глиома зрительного нерва.

• Два или больше пятен/узелков Лиша, обнаруживаемых на радужной оболочке при исследовании со щелевой лампой.

• Наличие нейрофиброматоза 1-го типа по приведённым выше критериям у родственника первой степени родства (родитель, сибс или потомок).

Своевременная диагностика нейрофиброматоза Реклингаузена требует динамического наблюдения с периодическим проведением КТ головного и спинного мозга в целях ранней диагностики неоплазий ЦНС.

Уже в 60-70 гг. XX в. было описано большинство хромосомных и тератогенных синдромов и огромное количество генных синдромов. К началу 80-х гг. XX в. опыт позволил не только выработать единую международную терминологию, но и предложить некоторые методологические подходы для выделения «новых» синдромов и изучения патогенеза множественных дефектов развития.

На практике к синдромальным формам патологии относятся и случаи, когда у ребёнка кроме какого-либо единственного врождённого дефекта отмечается необычный фенотип, то есть наличие 3 и более малых аномалий развития.

Малые аномалии развития, или стигмы, дисэмбриогенеза — аномальные варианты морфологии отдельных органов или тканей, не имеющих медицинского значения, то есть не требующих лечения. Возникновение этих вариантов связывают с эмбриональным или, что реже, с плодным периодом морфогенеза человека. В клинической генетике и синдромологии малые аномалии развития — чрезвычайно важный диагностический признак, свидетельствующий о высокой вероятности серьёзных нарушений морфогенеза в виде врождённых пороков развития, требующих специальной диагностики и нередко последующих хирургических вмешательств (табл. 9-11).

Таблица 9-11. Практическое значение малых аномалий развития у новорождённых

 

Симптомокомплекс

Значение и рекомендации

Три и более малые аномалии развития

Вероятность врождённого дефекта составляет около 90%. Рекомендации — ультразвуковое исследование головного мозга, сердца, почек

Три и более малые аномалии развития

Вероятность диагностики синдромальной формы патологии составляет около 50%.

Рекомендации — консультация генетика

Три и более малые аномалии развития у новорождённого с задержкой темпов психомоторного развития или с клиникой судорожного синдрома

Вероятность диагностики врождённого порока головного мозга составляет около 40%.

Рекомендации — КТ или МРТ головного мозга

У человека описано более 200 информативных морфогенетических вариантов, хотя в клинической практике обычно используется не более 80 малых аномалий развития.

Малые аномалии развития у новорождённых.

• Голова:

❖ аномальный рисунок роста волос;

❖ уплощённый затылок;

❖ «бугры» свода черепа.

• Орбитальная область:

❖ эпикантные складки;

❖ эпикант обратный;

❖ монголоидный разрез глаз; антимонголоидный разрез глаз;

❖ короткие глазные щели; дистопия наружных углов глаза;

❖ гипотелоризм умеренный;

❖ гипертелоризм умеренный;

❖ птоз лёгкий;

❖ гетерохромия радужек;

❖ микрокорнеа.

• Ушные раковины:

❖ примитивная форма;

❖ Дарвинов бугорок;

❖ аномальная форма завитка;

❖ асимметричные ушные раковины;

❖ ротированные ушные раковины;

❖ уменьшенные ушные раковины;

❖ оттопыренные ушные раковины;

❖ отсутствие козелка;

❖ расщепление мочки;

❖ отсутствие мочки;

❖ аурикулярные ямки;

❖ аурикулярные выступы;

❖ сужение наружного слухового прохода.

• Нос и фильтр:

❖    гипоплазия крыльев носа;

❖ развёрнутые ноздри;

❖ уплощённый фильтр;

❖ выступающий фильтр.

• Область рта и ротовой полости:

❖ микрогения;

❖ расщепление язычка;

❖ аберрантные уздечки предверия рта;

❖ неонатальные зубы-фильтр.

• Шея:

❖ крыловидная шея (умеренно);

❖ свищи шеи.

• Кисти:

❖ рудиментарная полидактилия;

❖ единственная сгибательная складка ладони;

❖ аномальная дерматоглифика;

❖ клинодактилия мизинцев;

❖ укорочение IV-V пальцев;

❖  гипоплазия терминальных фаланг.

• Стопы:

❖ синдактилия ІІ-ІІІ пальцев;

❖ сандалевидные щели;

❖ короткий I палец;

❖ наложение пальцев (IV-V);

❖ утолщённые ногти.

• Кожные покровы:

❖ гемангиомы;

❖ гиперпигментация кожи и невусы;

❖ монголоидные пятна (у белой расы);

❖ депигментации кожи;

❖ добавочные соски или ареолы.

• Туловище;

❖ диастаз прямых мышц живота;

❖ гипоспадия умеренная (головки);

❖ глубокие вдавления крестца.

• Скелет:

❖ вдавление или выступание грудины.

Осмотр головы, области шеи и кистей наиболее информативен при обнаружении этих признаков: более 70% всех малых аномалий развития располагаются именно в этой области. Диагностическая ценность малых аномалий развития различна, принципиально важно то, что практическая значимость этих признаков заключается в диагностике 3 и более аномалий. Каждый новорождённый с 3 и более малыми аномалиями развития имеет высокую вероятность (90%) серьёзного врождённого порока развития головного мозга, сердца, почек или позвоночника, кроме этого существует высокая вероятность (50%) диагностики синдромальной формы патологии. При наличии у ребёнка с задержкой психомоторного развития 3 и более малых аномалий развития констатируется высокий риск органического поражения ЦНС (см. табл. 9-11). Иногда только наличие 2 малых аномалий развития информативно для диагностики, так, например, гипотелоризм (близко расположенные глазные яблоки) и единственный верхний резец свидетельствуют о врождённом пороке мозга типа прозенцефалической группы.

Диагностика у ребёнка врождённого дефекта развития ставит перед педиатром следующие вопросы.

• К какому типу патологии относится данный дефект (врождённый порок развития, дизрупция, деформация или дисплазия)?

• Насколько часто с этим врождённым дефектом встречаются ассоциации в виде других врождённых дефектов или заболеваний, клинически ещё не проявляющихся?

• С какой частотой данный врождённый дефект может быть симптомом синдромальной формы патологии?

• Какие синдромы наиболее часто встречаются при данном врождённом дефекте?

Поиск ответов на эти вопросы — первый диагностический этап практической совместной работы педиатра и генетика. Конечная цель этого этапа — диагностика дополнительных врождённых дефектов развития или определённого синдрома. При диагностике синдромальной формы патологии в большинстве случаев становится ясной дальнейшая врачебная тактика в отношении консервативного или оперативного лечения и медико-генетического прогноза в семье больного ребёнка. Определение прогноза для жизни и здоровья при том или ином синдроме — основная цель врачебной работы.

Синдромы могут быть анализированы на различных уровнях биологической организации:

• на уровне нарушений в пределах метаболических процессов (дисметаболиче- ские синдромы);

• на уровне тканевых нарушений (синдромы дисплазий);

• на уровне нарушений морфологии органов (синдромы врождённых пороков развития и синдромы дизрупций);

• на уровне нарушений определённого участка тела (синдромы деформаций).

Все 4 уровня нарушений имеют и практическое значение, так как все 4 биологических типа синдромов имеют чёткие диагностические и генетические критерии диагностики и прогноза для здоровья (табл. 9-12).

Таблица 9-12. Биологические типы синдромов (Cohen М.М., 1982)

Тип синдрома (уровень нарушений)

Характерные признаки

Примеры

Дисметаболический синдром (метаболизм)

Новорождённые имеют нормальный фенотип с проградиентной клинической картиной. Клинические признаки относительно сходны по сравнению с другими типами синдромов.

Нет ассоциации с врождёнными пороками развития.

Возможна верификация первичного биохимического дефекта.

Аутосомно-рецессивный тип наследования

Фенилкетонурия Болезнь Тея-Сакса Врождённый гипотиреоз

Синдром дисплазии

Простой синдром дисплазии характеризуется поражением только одного зародышевого листка. Доминантный или рецессивный тип наследования

Синдром Марфана Синдром Элерса-Данло Ахондроплазия

 

Гамартонеопластический синдром:

• вовлекаются 2 или 3 зародышевых листка;

• склонность к неоплазиям;

• обычно доминантный тип наследования

Нейрофиброматоз

Реклингаузена

Синдром пороков развития или дизрупций (органы)

Два и более дефекта развития у одного новорождённого. Характеризуется эмбриональной плейотропией.

Биохимическая верификация невозможна или редка.

Этиология различна — моногенная, хромосомная или тератогенная

Синдром Дауна ТАР-синдром

Синдром алкогольного плода

Синдром деформаций (область тела)

Нарушение формы или положения первично нормально сформированных органов или частей тела.

Большинство случаев объясняется нарушением двигательной активности плода (гипокинезия). Обычно поражается мышечно-скелетная система

Синдром Поттера

Диагностика синдромальных форм патологии у новорождённого предусматривает:

• возможность точного определения сопутствующих заболеваний ребёнка с множественными дефектами;

• прогноз характерных для каждого синдрома осложнений при проведении оперативного или консервативного лечения врождённых дефектов или заболеваний;

• точную оценку возможностей оперативного или консервативного лечения болезней (сроки и объём хирургического вмешательства, отдалённые результаты лечения);

• точный медико-генетический прогноз в семье.

Эти выводы хорошо иллюстрируются следующими наблюдениями из клинической практики.

ЧАСТНАЯ СИНДРОМОЛОГИЯ

С точки зрения практической педиатрии, все синдромальные формы патологии у детей можно разделить на 3 группы.

• I — возможность прогноза заболеваний и осложнений в определённом возрасте или в неонатальном периоде, оперативное вмешательство и послеоперационный период.

• II — селективный скрининг клинически не выявляемых врождённых дефектов.

• III — летальные синдромы.

Возможность прогноза заболеваний и осложнений

Синдромальные формы патологии, при которых современное знание патогенеза и значительный клинический опыт позволяют прогнозировать риск угрожающих жизни и здоровью патологических состояний и определять меры эффективной профилактики и лечения. Примером этого могут быть большинство метаболических заболеваний (органические ацидурии, митохондриальные болезни), заболевания соединительной ткани (синдром Марфана и синдром Элерса-Данло), синдром Нунан и ТАР-синдром.

• При синдромах Марфана, Элерса-Данло отмечается повышенный риск спонтанного пневмоторакса.

• При синдроме Нунан высок риск кровотечений и повышена частота спонтанного хилоторакса.

• При диагностике TAP-синдрома (неонатальная тромбоцитопения и аплазия лучевой кости) должны быть исключены из питания белки коровьего молока (как провоцирующий тромбоцитопению фактор).

• При синдроме Беквита-Видеманна высок риск неонатальной гипогликемии (транзиторный гиперинсулинизм).

Селективный скрининг врождённых дефектов

Синдромальные формы патологии, при которых хорошо известны наиболее частые врождённые дефекты, диагностика которых в неонатальном периоде позволяет проводить своевременную хирургическую коррекцию.

Классическими примерами этого вида патологии служат синдромальные формы неоплазий, где возможно постоянное врачебное наблюдение с проведением диагностических процедур (ультразвуковое исследование почек и печени) для своевременной диагностики эмбриональных опухолей при синдроме Беквита-Видеманна.

Характерные врождённые пороки развития пищевода (трахеопищеводный свищ), врождённые пороки почек при ассоциациях VATER и CHARGE.

Летальные синдромы

Эта группа заболеваний характеризуется высокой частотой летального исхода (больше 60%) в результате тяжёлых врождённых пороков развития сердца и головного мозга; у выживших детей отмечают выраженную интеллектуальную недостаточность (с неспособностью самообслуживания). Реанимационные мероприятия и хирургические вмешательства у этих детей имеют паллиативное значение, их проводят по жизненным показаниям.

Пример: многие хромосомные заболевания (синдром Эдвардса, или трисомия по хромосоме 18, синдром Патау, или трисомия по хромосоме 13).

Синдром Марфана

В 1896 г. в Париже профессор педиатрии Антонин-Бернард Марфан описал 5-летнюю девочку с диспропорционально длинными конечностями и пальцами (pattes d'araignée), фиброзными контрактурами пальцев и коленных суставов, высоким ростом и узким удлинённым черепом (долихоцефалия). Патологии сердца, глазного яблока и интеллекта он не отметил. Через 40 лет в наблюдениях профессора Марфана уже насчитывалось более 150 сходных случаев этой патологии с долихостеномелией (термин, введённый Марфаном для обозначения необычно длинных конечностей). Со временем выявили необычное поражение других тканей — подвывих хрусталика и дисфункцию митрального клапана сердца. В 1943 г. было описано серьёзное поражение аорты и к 1972 г. стала окончательно ясна роль этого поражения для жизненного прогноза пациентов. В монографии 1956 г. Маккьсик предположил, что основной дефект соединитель

ный ткани является общим как для поражения интимы аорты, так и для поражения глазного яблока. Однако только через 36 лет было показано, что мутация гена фибриллина 1 (FBN1), кодирующего гликопротеин фибриллин 1-го типа - основного компонента экстрацеллюлярного матрикса микрофибрилл, является первичным патологическим звеном для классического синдрома Марфана. Очевидные успехи применения p-блокаторов для предотвращения возникновения аневризмы аорты и своевременной операции по замещению поражённого участка аорты протезом, позволили повысить среднюю продолжительность жизни этих пациентов с 43 (70-е гг. XX в.) до 73 лет (90-е гг. XX в.).

Синдром Элерса-Данло

Впервые клинические проявления этого заболевания были представлены русским врачом А.Н. Черногубовым в 1981 г. на обществе дерматологов и венерологов. Он описал 2 пациентов с необычной хрупкостью и гиперэластичностью кожи, повышенной разболтанностью суставов и наличием моллюскоидных подкожных псевдоопухолей в области коленных и локтевых суставов. Все это, по мнению А.Н. Черногубова, объяснялось недостаточностью соединительной ткани. В англоязычной литературе заболевание более известно по именам европейских дерматологов Ehlers and Danlos.

Синдром Беквита-Видеманна

КОД ПО МКБ-10

Q87.3

ОМІМ 130650 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Заболеваемость — 1 на 13 700 новорождённых.

ЭТИОЛОГИЯ

Синдром со сложным типом наследования, локус заболевания расположен на коротком плече хромосомы 11. Возможна молекулярно-генетическая верификация изменений этого локуса.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Диагноз этого заболевания необходимо рассматривать у детей с аномалиями передней стенки живота (эмбриональной или пупочной грыжей, расхождением прямых мышц), макроглоссией, неонатальной гипогликемией и опухолями (нейробластомой, опухолью Вильмса, карциномой печени).

Возможные осложнения у больных с синдромом Беквита-Видеманна:

• вероятность неонатальной гипогликемии (60%) с развитием судорог, обусловленных транзиторным гиперинсулинизмом;

• высокая частота (10-40%) эмбриональных опухолей, особенно при нефроме- галии или соматической асимметрии тела, требует наблюдения и проведения ультразвукового исследования почек 3 раза в год до 3-летнего возраста и в последующем 2 раза в год до 14-летнего возраста (своевременная диагностика опухоли Вильмса).

ДИАГНОСТИКА Физическое обследование

Диагностические критерии.

• Большая масса тела при рождении или постнатальное опережение физического развития.

• Дефекты закрытия передней стенки живота (эмбриональная, пупочная грыжа, диастаз прямых мышц живота).

• Висцеромегалия (нефромегалия, гепатомегалия, спленомегалия).

• Макроглоссия.

• Необычное лицо (гипоплазия средней трети, гемангиома кожи лба, «насечки» на мочке ушной раковины).

ЛЕЧЕНИЕ

Медикаментозное лечение

Специфическое лечение гиперинсулинизма у новорождённых.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение эмбриональных неоплазий по стандартным методикам. ПРОГНОЗ

Прогноз для жизни определяется своевременной диагностикой гипогликемии (профилактика умственной отсталости) и ранней диагностикой эмбриональных опухолей.

Синдром Нунан

Назван по имени автора, описавшей это заболевание в 1963 г.

КОД ПО МКБ-10

Q87.1

ОМШ 163950

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

1 на 1000-2500 новорождённых.

ЭТИОЛОГИЯ

Наследственное аутосомно-доминантное заболевание. В 50% случаев возможна молекулярно-генетическая верификация мутаций гена PTPN11.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

У новорождённых отмечается задержка роста (длина при рождении 48 см) при нормальной массе тела. С рождения диагностируются врождённые пороки сердца (клапанный стеноз лёгочной артерии, дефект межжелудочковой перегородки), крипторхизм у мальчиков в 60% случаев, комбинированная деформация грудной клетки. Часты различные дефекты факторов свертывания крови (до 50%) и дисплазии лимфатической системы. Умственная отсталость встречается у 1/3 пациентов.

ДИАГНОСТИКА

Физическое обследование

Диагностика основывается на сочетании низкорослости, широкой или крыловидной шеи, деформации грудной клетки, врождённых пороков сердца, необычного лицевого фенотипа (лобные бугры, гипертелоризм, ротированные ушные раковины со свисающими завитками).

ЛЕЧЕНИЕ

Хирургическое лечение

Практические рекомендации для неонатологов и хирургов

• Нарушения свертывающей системы крови обнаруживаются в 20% случаев (дефицит XI фактора, болезнь Виллебранда, дисфункция тромбоцитов).

• Отмечается повышенная частота врождённого хилоторакса и хилоперикарда.

• Гипоплазия или аплазия лимфатических сосудов обнаруживается в 20% случаев в виде генерализованного или периферического лимфостаза, лимфанги-эктазий лёгких или стенки кишечника, при проведении кардиохирургических вмешательств и повреждении грудного лимфатического протока развивается хилоперикард или хилоторакс.

• Возможна злокачественная гипертермия при проведении анестезиологического пособия, вероятность невысока (1-2%), но, учитывая серьёзность этого осложнения, рекомендуется соблюдать осторожность при проведении анестезии. Показано использование препарата дартролена.

ПРОГНОЗ

Определяется спектром выявленных врождённых дефектов и наличием умственной отсталости.

Тромбоцитопения с отсутствием лучевой кости

Синдром ТАР — Тромбоцитопения, Аплазия, Радиальная.

КОД ПО МКБ-10

Q87.2. Тромбоцитопения с отсутствием лучевой кости.

ОМШ 274000

ЭТИОЛОГИЯ

Аутосомно-рецессивное заболевание.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Основные признаки — неонатальная тромбоцитопения, врождённые дефекты лучевой кости. Часты врождённые пороки почек и сердца.

ДИАГНОСТИКА Физическое обследование

Диагностические критерии:

• неонатальная тромбоцитопения;

• двусторонний врождённый дефект — аплазия или гипоплазия лучевой кости с сохранением первого пальца кисти.

ЛЕЧЕНИЕ

При этом заболевании белки коровьего молока можно считать своеобразным аллергеном, вызывающим тяжёлую тромбоцитопению с высокой летальностью (60%), которая является следствием характерной для этого заболевания морфологической или функциональной неполноценности мегакариоцитов костного мозга. Хирургические вмешательства также становятся стрессовым фактором, вызывающим тромбоцитопению.

Особенности ведения больных

• Специальная диета — исключение коровьего молока для профилактики тяжёлой тромбоцитопении.

• До 5-летнего возраста противопоказаны плановые хирургические вмешательства (высок риск тромбоцитопении).

• При проведении хирургических вмешательств необходимо переливание свежей тромбоцитарной массы (соблюдение иммунологической совместимости!).

ПРОГНОЗ

Смертность при неонатальной тромбоцитопении составляет 60%. При отсутствии внутричерепных кровоизлияний интеллект не страдает.

VATER-ассоциация

Симптомокомплекс врождённых пороков развития

• Вертебральные дефекты (врождённые пороки позвоночника - незаращение дужек, бабочковидные позвонки) — 70%;

• Ануса атрезия — 80%;

• ТрахеоЕэзофагальный свищ — 70%;

• Ренальные дефекты - пороки почек или Радиальные дефекты — аплазия/ гипоплазия лучевых структур кисти — 65%.

КОД ПО МКБ-10

Q87.2

ОМШ 192350

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

1,6 на 10 000 новорождённых.

ЭТИОЛОГИЯ

Большинство случаев спорадические, без указаний на тератогенные или внешнесредовые факторы. Описано несколько семейных случаев.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Спектр врождённых пороков очень широк и более 2/3 этих дефектов локализуется в нижнем сегменте тела (дефекты дистальных отделов кишечника, мочеполовые аномалии, кости таза и нижних конечностей). Дефекты верхнего сегмента тела включают атрезии пищевода, различные пороки лучевых структур, врождённые пороки сердца и верхних дыхательных путей.

ДИАГНОСТИКА Физическое обследование

Диагностические критерии: наличие 3 из 5 перечисленных выше врождённых пороков развития при нормальном хромосомном наборе.

ЛЕЧЕНИЕ

Симптоматическое лечение.

Особенности ведения больных

При сочетании у новорождённого атрезии ануса с аномалиями позвоночника или кисти проводят тщательное обследование на наличие трахеопищеводной свища.

При сочетании у новорождённого патологии пищевода и лучевых структур кисти необходимо исключить врождённые пороки почек.

ПРОГНОЗ

Определяется спектром и тяжестью выявленных врождённых пороков. Интеллект сохранен.

CHARGE-ассоциация

CHARGE (ColobomaHeart defect, Atresia choanae, Retarded growth, Genital hypoplasia, Ear anomalies).

Симптомокомплекс врождённых дефектов глазного яблока (колобомы), пороков сердца, атрезии хоан, гипоплазии наружных половых органов и аномалий ушной раковины у детей с задержкой физического развития.

КОД ПО МКБ-10

Q87.8

ОМШ 214800

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

1 на 10 000 новорождённых.

ЭТИОЛОГИЯ

Заболевание гетерогенно. Отмечаются как доминантные, так и рецессивные типы наследования. В 75% случаев возможна верификация специфической мутации гена CHD7 (ОМІМ 608892).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Атрезия хоан диагностируется с рождения, бывает одно- или двусторонней — мембранозной или костной. Атрезия хоан — наиболее частая причина респираторных нарушений при этом заболевании.

Врождённые пороки сердца: открытый артериальный проток, атриовентрикулярный канал, тетрада Фалло, дефекты перегородок сердца и праворасположенная дуга аорты с сосудистым кольцом. У всех новорождённых с атрезией хоан следует исключать врождённые пороки сердца.

Примерно у 80% пациентов отмечаются колобомы глазного яблока (радужки или сосудистой оболочки), при этом может обнаруживаться и отслоение сетчатки.

Из хирургической патологии: желудочно-пищеводный рефлюкс, врождённые пороки почек (гипоплазия, удвоения, кисты, гидронефроз), пузырномочеточниковый рефлюкс. Известна высокая частота повторных фундопликаций при хирургической коррекции желудочно-пищеводного рефлюкса у детей.

ДИАГНОСТИКА

Физическое обследование

Три и более из перечисленных выше врождённых дефектов позволяют диагностировать заболевание. В 75% случаев возможна верификация специфической мутации гена CHU7 (OMIM 608892).

ЛЕЧЕНИЕ

Симптоматическое лечение. Показано генетическое консультирование. ПРОГНОЗ

Определяется частотой и выраженностью врождённых пороков развития.

ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ

Генетический тест — это применяемый для решения клинических задач анализ ДНК, РНК, хромосом, белков и основных метаболитов человека в целях определения наследуемых генотипов, мутаций, фенотипов или кариотипов.

ЦЕЛЬ

Генетическое тестирование преследует различные цели:

• диагностику наследственного заболевания у плодов, детей и взрослых;

• определение риска появления заболевания в будущем;

• предсказание ответа на введение лекарств;

• оценку риска болезни для будущих детей.

Генетическое тестирование может существенным образом изменить подходы как к лечению, так и к выявлению носителей патологического гена среди ближайших родственников. Так, ребёнку с установленной множественной эндокринной неоплазией типа 2 (МЭН-2) рекомендуется профилактическая тиреоидэктомия во избежание развития медулярной карциномы щитовидной железы.

В 1/4 случаев медуллярного рака щитовидной железы можно обнаружить мутацию в онкогене RET, что указывает на манифестацию МЭН-2.

Поиск мутаций в онкогене RET среди родственников пациентов с медуллярной карциномой может выявить 85-95% поражённых.

ПОКАЗАНИЯ

Некоторые заболевания, для которых возможно генетическое тестирование.

• Неврологические.

❖ Спинномозжечковая атаксия.

❖ Болезнь Альцгеймера с ранним началом.

❖ Болезнь Канаван.

Изолированная врождённая глухота.

❖ Синдром Мартина-Белл.

❖ Хорея Гентингтона.

❖ Мышечная дистрофия Дюшенна. о Синдром Ангельмана.

• Мультисистемные.

❖ Ахондроплазия,

❖ Дефицит otj-антитрипсина.

❖ Цистиноз.

❖ Галактоземия.

❖ Множественная эндокринная неоплазия, тип 2.

❖ Муковисцидоз.

❖ Нейрофиброматоз (тип 1 и тип 2).

❖ Синдром Прадера-Вилли.

❖ Гемохроматоз.

❖ Венозная тромбэмболия.

• Соединительнотканные.

❖ Синдром Элерса-Данлоса.

❖ Синдром Марфана.

❖ Несовершенный остеогенез.

• Онкологические.

❖ Семейный аденоматозный полипоз кишечника-

❖ Неполипозный колоректальный рак.

❖ Болезнь фон Хиппеля-Линдау.

❖ Синдром Ли-Фраумени.

❖ Рак молочной железы и яичников.

• Гематологические.

❖ р-Талассемия.

❖ Гемофилия (А, В).

❖ Серповидноклеточная анемия.

• Хромосомные.

❖ Болезнь Дауна.

❖ Синдром делеции 22qll (рис. 9-1, см. цв. вклейку)

❖ Синдром Смит-Магенис.

• Почечные.

Нефрогенный несахарный диабет.

❖ Поликистоз почек.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Методы генетического тестирования (хронология и результаты) Цитогенетические методы

Переломным моментом в истории медицинской генетики стал 1956 г.: было обнаружено, что диплоидный набор составляет 46 хромосом (а не 48, как предполагали ранее). Это произошло спустя всего 3 года после открытия двойной структуры ДНК Уотсоном и Криком. Открытие было значительным для медицины, потому что развитие техники к тому моменту позволило выполнять хромосомный анализ для изучения заболевания и постановки диагноза. Медицинская генетика, которая до 1956 г. не считалась клинической дисциплиной, получила свой «предмет» для изучения — ядро клетки — такой же, как сердце в кардиологии и нервная система в неврологии.

Однако только правильное определение количества хромосом и развитие техники позволило уже в 1959 г. Жерому Лежену (Jerome Lejeune) найти маленькую добавочную хромосому 21, отвечающую за монголизм (синдром Дауна). Позже были обнаружены другие аномалии количественного состава половых хромосом при синдромах Тёрнера и Клайнфелтера. В начале 1960-х аномалии количества и структуры хромосом были описаны при других врождённых патологических синдромах, таких как трисомии 13 и 18, разнообразные транслокации, делеции, мозаичность и триплоидии (в тканях спонтанных абортусов).

Возможность обнаруживать клетки с хромосомными аберрациями в амниотической жидкости позволила с 1966 г. проводить пренатальную диагностику синдрома Дауна и других хромосомных заболеваний с помощью амниоцентеза.

К началу 70-х гг. различные методики дифференциальной окраски хромосом позволили увидеть их продольную исчерченность. Хорошо выраженный рисунок этих «полосок» (banding) даёт возможность идентифицировать каждую хромосому. Этот метод был применён для исследования клетки в определённой фазе деления, когда хромосомы раскручены, и тогда стало возможным выявлять малейшие делеции и перестройки в структуре хромосом. Как стало ясно впоследствии, «полосатость» хромосом коррелирует с насыщенностью различными азотистыми основаниями молекулы ДНК, повторяющимися последовательностями ДНК, временем репликации и плотностью упаковки хроматина.

Анализ корреляций кариотипа и фенотипа лёг в основу описания новых синдромов, связанных с микроделециями хромосом, таких как синдром Вильямса (Online Mendelian Inheritance in Man — OMIM 104050) и родственных синдромов «протяжённого гена» (contiguous gene syndromes), таких как синдром Диджорджа (DiGeorge) (OMIM 188400).

Молекулярная генетика и проект «Геном человека»

В начале 80-х гг. XX в. молекулярная генетика подошла к картированию генов на хромосомах с помощью 3 методических приёмов:

• получения ДНК-зондов для анализа соматических гибридных клеток;

• использования ДНК-зондов (вначале радиоактивных, затем флюоресцентных) для in situ гибридизации на хромосомах; этот метод прямого картирования был впервые применён на практике в 1981 г.;

• получения избыточного количества ДНК-маркёров, что может быть использовано для генетического сцепления в семейных случаях.

Первоначально такие исследования были серьёзно стеснены небольшим количеством маркёров. Сейчас ДНК-маркёры представлены полиморфными рестрикционными фрагментами, вариабельными тандемными повторами, микросателлитами или короткими тандемными повторами и полиморфными мононуклеотидами.

К 1985 г., когда начался проект «Геном человека» (Human Genome Project), была известна локализация примерно 700 генов. Это были гены, отвечающие за группы крови, некоторые ферменты, структурные белки и т.д. Часто во время картирования генов основа дефекта, то есть дефектный белок, была неизвестна. При объединении несистематизированных данных стала очевидной полезность карт генного картирования для клинической медицины. Изобилие ДНК-маркёров позволило найти клиническое применение этим данным. Первым заболеванием, картированным с помощью ДНК-маркёров, была хорея Гентингтона (1983), ген которой локализован на конце короткого плеча хромосомы 4. Клиническое применение такой информации очевидно. С помощью этого метода стало возможным проводить пренатальную и доклиническую диагностику.

Еще одна область применения генных карт для изучения дефектных генов — позиционное клонирование. Так, в 1993 г. с помощью позиционного клонирования был изолирован ген хореи Гентингтона. Выяснилось, что исследуемый регион достаточно примечателен, так как это локус для нового типа мутаций в виде вариабельных тринуклеотидных повторов.

Первые 4 успеха позиционного клонирования связаны со следующими заболеваниями: хроническим гранулематозом и мышечной дистрофией Дюшенна в 1986 г.; ретинобластомой и муковисцидозом в 1989 г. Муковисцидоз был первым заболеванием, верифицированным путём позиционного клонирования без применения цитогенетического анализа.

Секвенирование генома человека (определение последовательности нуклеотидных оснований генома)

Большинство генов, картированных до проекта «Геном человека», были картированы формально. К тому же технические возможности клонирования для изоляции поражённого гена получили принципиальную основу только в 1986 г.

В 1953 г. Уотсон и Крик с помощью рентгеновской дифракции выявили, что ДНК представляет собой двойную спираль. Генетический код триплета нуклеотида, специфичный для каждой нуклеиновой кислоты, был детально выяснен в 1966 г. В конце 60-х были открыты ограничительные ферменты, которые рассекали ДНК в определённых местах и таким образом могли служить скальпелем для рассечения генома. В начале 70-х было обнаружено, что гены (включая также гены человека) могут быть клонированы в избытке.

В 1977 г. Мэксам и Гилберт (Махат and Gilbert) и Сангер и соавт. (Sanger et al.) доложили об улучшении методики секвенирования ДНК. Метод Сангера стал краеугольным камнем проекта «Геном человека»: метод был модифицирован, автоматизирован и стал более эффективным, но до настоящего времени остался принципиально основным в этих исследованиях.

Геномы 5 добровольцев, представляющих 4 расовые группы обоих полов, были расшифрованы частной компанией (Celera Genomic Inc:, основатель Дж. Крейг Вентер), работающей по принципу фабрики: ДНК и получение клонов, секвенирование и объединение с автоматизацией и компьютеризацией всех этапов. Общий объём и качество программы «Геном человека» поднялись на новый уровень в результате координации работ с различными лабораториями США, Великобритании, Японии, Франции, Германии и других стран под руководством Френсиса Коллинза (Francis Collins).

В Белом Доме 26 июня 2000 г. Коллинз и Вентер представили комплект первоначальных общественных и частных результатов секвенирования генома человека, которые были опубликованы в середине февраля 2001 г. Результаты общественного фонда опубликованы в журнале «Nature», а результаты Cetera - в журнале Science.

Лучшее понимание индивидуальной конституции генома позволит изменить подход к лекарственной терапии и даст возможность выбирать лекарства, вероятно, более эффективные в лечении именно этого заболевания именно у этого пациента. Даже при специфической лекарственной терапии, предположительно эффективной при данном заболевании у данного пациента, генетическая конституция может увеличивать риск неблагоприятных реакций. Идентифицировав такой риск во время подбора лечения для данного пациента, можно значительно снизить количество ятрогенных заболеваний и летальность.

Молекулярная цитогенетика

Метод флюоресцентной гибридизации in situ

Следующее революционное достижение молекулярной цитогенетики — метод флюоресцентной гибридизации in situ (Fluorescence In Situ Hybridization — FISH), обеспечивший прямую связь между микроскопом и секвенированием. Эта техника позволяет увидеть хромосомную локализацию специфических последовательностей ДНК с помощью микроскопа. Прогрессивность методики — в замене радиоактивного мечения проб ДНК и РНК, применяемого с 1969 г., на флюоресцентное. Флюоресцентные красители — мягкие и простые в употреблении, могут храниться неопределённо долго, дают высокое разрешение и позволяют одновременно исследовать несколько последовательностей ДНК.

Появление FISH расширило возможности картирования генома, в частности идентификацию малых хромосомных аномалий. Метод FISH используют для упорядочивания ДНК-клонов и идентификации точек разрыва, оценки построенных карт, идентификации повреждённых генов в больших коллекциях картированных сегментов генома человека.

Методика FISH легла в основу открытия импринтинга генов региона 15qll- 15ql3 (длинное плечо хромосомы 15) при синдромах Ангельмана и Прадера-Вилли.

В лабораториях клинической цитогенетики FISH используют с диагностической и исследовательской целью. В настоящее время созданы коммерческие наборы проб, пригодные для решения различных задач, например для диагностики синдрома, обусловленного малой хромосомной аномалией, незаметной при обычном дифференциальном окрашивании. Исключительным примером является использование пробы для идентификации микроделеции хромосомы 17 при диагностике синдрома Смит-Магенис (необычное лицо, мышечная гипотония и задержка психомоторного развития).

Что ещё более важно, FISH сделала доступными для цитогенетического анализа ядра неделящихся клеток. Хромосомы идентифицируют простым подсчётом сигналов в каждом ядре. Изменение числа сигналов свидетельствует о произошедшей делеции или амплификации (множественном копировании) гена. Так, дупликация длиной 1 Mb — причина синдрома Шарко-Мари-Туга— может быть определена интерфазной FISH. Позиционные сдвиги сигналов выявляют структурные перестройки, такие как транслокации и инверсии.

Многоцветное окрашивание хромосом

Последнее достижениее цитогенетических технологий — анализ многоцветно окрашенных хромосом. Новая методика, получившая название спектрального кариотипирования, или мультиплексной FISH (M-FISH), появилась в результате 3 новшеств. Во-первых, были созданы хромосом-специфические «краски»: коллекции последовательностей, выделенных из каждой хромосомы. Во-вторых, за счёт сочетания флюорохромов для каждой хромосомы получена своя 24-цветовая комбинация. В-третьих, для многоцветного анализа усовершенствована техника оптической микроскопии, системы фильтрации и отображения, позволяющие автоматически классифицировать каждый хромосомный сегмент.

M-FISH обладает высокой эффективностью выявления транслокаций и других сложных аберраций, например, репликации регионов 11q, 21q и 22q при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ). Метод M-FISH позволяет идентифицировать многие ранее неизвестные перестройки хромосом, особенно их концов (субтеломерные делеции), которые достаточно часто (7-10%) встречаются среди пациентов с интеллектуальным дефицитом.

Сравнительная геномная гибридизация

Следующее достижение молекулярной цитогенетики — широкое сканирование генома на наличие потери или умножения хромосомного материала. Техника,

которая делает это возможным, называется «сравнительная геномная гибридизация» (Comparative Genomic Hybridization — CGH). При этой методике анализа конкурирующие за связывание образцы геномной ДНК метят красным и зелёным цветом. Соотношение «красная/зелёная флюоресценция» измеряют вдоль длины каждой хромосомы. Хромосомные регионы, которые эквивалентно гибридизуются с 2 образцами, выглядят оранжевыми, а те, которые делетированы или амплифицированы — более красными или более зелёными.

В настоящее время цитогенетика реализует идею множественной CGH. При использовании этой техники метафазные хромосомы перемещают в тысячи так называемых ВАС-клонов, каждый из которых содержит сегмент генома длиной около 150 kb. Весь геном может уместиться в 3000 ВАС-клонов. Таким образом, множественная CGH эквивалентна одновременному проведению тысячи FISH- анализов. Множественная CGH обеспечивает лучшее определение количества копий и более точную информацию о точках «поломки» в сегментах, которые потеряны или умножены, чем простая CGH. Что ещё более важно, каждый клон — это точка доступа к геномной последовательности, в которой могут быть идентифицированы поражённые гены. Есть надежда, что прогрессивные технологии, такие как множественная CGH, сократят время и стоимость цитогенетического анализа, что сделает его доступным большему числу семей.

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Особенности интерпретации и психологические «опасности» генетического тестирования

Любое тестирование ДНК сталкивается с общей проблемой, получившей название «аллельная гетерогенность» — наличие множества разнообразных мутаций (или аллелей) в одном и том же гене.

Например, в гене муковисцидоза (CFTR) найдены сотни различных мутаций и поэтому в каждом индивидуальном случае определяются только наиболее частые мутации этого гена.

Другой пример: у 30% больных мышечной дистрофией Дюшенна отрицательные результаты ДНК-тестирования, так как используемые схемы анализа одной лаборатории, как правило, не предполагают выявления всего разнообразия мутаций гена дистрофина.

Однако встречаются исключения. Так, серповидноклеточную анемию, встречающуюся у 1 из 700 представителей негроидной расы в США, вызывает единственная мутация в гене (1-глобина, приводящая к модификации гемоглобина в HbS-форму. В данном случае для выявления болезни приемлемы как гематологические, так и ДНК-тесты, однако пренатальную диагностику можно провести только с помощью исследования ДНК клеток плода.

Прогресс в медицине несёт и определённые опасности. Очень важны сохранение в тайне генетической информации и конфиденциальность генетического тестирования. Серьёзен риск общественного непонимания, не позволяющего использовать все преимущества возможности получения генетической информации. Одна из проблем — слепой страх всего «генетического». Другая — неправильное представление о жёсткой определённости фенотипа генотипом.

Совершенно очевидно, что для адекватного понимания и практического применения генетического тестирования жизненно необходимо просвещение общественности и практических врачей.

СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ВОЗ-меморандум. Профилактика нейрофиброматоза и борьба с ним // Бюллетень ВОЗ. - 1992. - Т. 70. - № 2. - С. 14-23.

Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е.Е., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. — М.: Практика, 1996. — 416 с.

Лазюк Г.И., Лурье И.В., Черствой Е.Д. Наследственные синдромы множественных врождённых пороков. — М.: Медицина, 1983. — 208 с.

Beighton Р. McKusick’s Heritable Disorders of Connective Tissue. — Fifth edition. — Mosby, St.Louis, 1993. — 748 p.

Burke W. Genetic Testing // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 347(23). - P. 1867-1875.

Cassidy S.B., Allanson J.E. Management of Genetic Syndromes. — Second edition. — Hoboken, New Jersey: Willey and Liss, 2005. — 695 p.

Cohen M. M. The Child With Multiple Birth Defects. — New York: Raven Press, 1982. — 189 p.

Cohen M.M. The Child With Multiple Birth Defects. — Second edition. — New York: Oxford University Press, 1997. — 267 p.

DePaepe A., Deitz H.C., Deverux R.B., Hennekem R., Pyeritz R.E. Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome // Am. J. Med. Genet. — 1996. — Vol. 62 — P. 417-426.

Gorlin R.J., Cohen M.M., Hennekam R.C.M. Syndromes of the Head and Neck. — Fourth edition. — New York and Oxford: Oxford University Press, 2001. — 1283 p.

Lipson M.H. Common neonatal syndromes // Sem. Fetal Neonatal Med. — 2005. — Vol. 10 - P. 221-231.

McKusick V.A. The Anatomy of the Human Genome: A Neo-Vesalian Basis for Medicine in the 21st Century //JAMA. - 2001. - Vol. 286(18). - P. 2289-2295.

McPherson E. Genetic Diagnosis and Testing in Clinical Practice // Clin. Med. Res. — 2006. — Vol. 4 (2). - P. 123-129.

Opitz J.M. Terminological and epistemological considerations of human malformations Eds Harris H. and Hirschhorn K. // Advances in Human Genetics. — New York: Plenum, 1979. - P. 71-107.

Pyeritz R.E. The Marfan Syndrome // Ann. Rev. Med. — 2000. — Vol. 51. — P. 481-510.

Spranger J., Benirschke K., Hall J.G. et al. Errors of morphogenesis: Concepts and terms. Recommendations of an International Working Group // J. Pediatr. — 1982. — Vol. 100(1). - P. 160-165.

Stevenson R.E., Hall J.G. Human Malformation and Related Anomalies. — New York; Oxford: Oxford University Press, 2006. — 1495 p.

Trask B.J. Human Cytogenetics: 46 Chromosomes, 46 Years and Counting // Nat. Rev. Genet. — 2002. - Vol. 3(10). - P. 769-778.