Клиническая неонатология. А. И. Хазанов

Глава 7. ЖЕЛТУХА НОВОРОЖДЕННЫХ

КОНЪЮГАЦИОННЫЕ ЖЕЛТУХИ

К этому виду относят желтухи, сопровождающиеся повышением в сыворотке крови непрямого билирубина за счет незрелости или угнетения ГТСП и патогенетически не связанные с патологическим гемолизом.

Основные положения билирубинового обмена. Имеются два вида билирубина: прямой, или конъюгированный, и непрямой, или неконъюгированный, с промежуточной между ними формой — МГБ.

Непрямой билирубин образуется в клетках ретикулоэндотелиальной системы из распадающегося там гемоглобина (схема стр. 205) и попадает в кровь, где временно связывается с альбумином и попадает в печень.

В печени на уровне мембраны гепатоцита непрямой билирубин освобождается от альбумина и с помощью лигандина (Y-протеин) и Z-протеина переносится внутрь гепатоцита. Для его конъюгации необходима активированная глюкуроновая кислота. Источником ее является УДФГ, из которой путем окисления, катализируемого УДФГ-дегидрогеназой, образуется УДГК. Перенос глюкуроновой кислоты на непрямой билирубин происходит в присутствии катализатора глюкуронилтрансферазы.

image10

Рисунок 9. Схематическое изображение превращения гемоглобина в непрямой билирубин.

Все перечисленные выше элементы в целом образуют ГТСП, которая и осуществляет конъюгацию непрямого билирубина.

Первичным продуктом конъюгации непрямого билирубина является образование МГБ, который выделяется гепатоцитами в желчные капилляры, где в присутствии фермента билирубин- глюкуронитлрансферазы превращается в диглюкуронид билирубина или прямой, конъюгированный билирубин. Последний через желчные пути попадает в кишечник и восстанавливается там в различные виды уробилиногена: L-уробилиноген выделяется с калом, а і-уробилиноген всасывается в кишечнике и затем выводится из организма с мочой.

Помимо восстановления в уробилиноген, конъюгированный билирубин в кишечнике частично расщепляется β-глюкуронидазой с образованием непрямого билирубина, особенно это относится к МГБ, как к более нестойкому виду конъюгированного билирубина.

Непрямой билирубин, в отличие от конъюгированного, способен абсорбироваться слизистой оболочкой кишечника, оттуда он попадает в кровь и возвращается в печень через систему ее воротной вены. Получается своеобразный кишечнопеченочный круговорот, в результате которого непрямой билирубин надолго задерживается в крови. Эти особенности обмена билирубина особенно выражены у новорожденных детей, о чем будет сказано ниже.

У новорожденных детей связывание непрямого билирубина с глюкуроновой кислотой в печени является основным, но не единственным путем конъюгации. При недостаточности ГТСП конъюгация непрямого билирубина в МГБ может происходить внепеченочным путем, так как способностью образовывать глюкурониды обладает и слизистая оболочка кишечника.

Между прямым и непрямым билирубином имеется существенная разница. В отличие от конъюгированного, непрямой билирубин нерастворим в воде, не выводится из организма, но хорошо растворяется в липидах и конкретно в ядрах головного мозга. В сыворотке крови большая часть непрямого билирубина связана с альбумином и только небольшой процент находится в свободном состоянии — «свободный билирубин», именно последний и ответственен за токсическое поражение головного мозга. Количество связанного с альбумином билирубина зависит от содержания общего белка в крови и конкуренции между некоторыми медикаментами и билирубином за связь с белком.

МГБ занимает промежуточное положение, он частично раствори в воде и менее токсичен, с диазореактивом дает непрямую реакцию и в исследованиях по Ендрассику определяется как непрямой билирубин. Для определения МГБ в сыворотке крови применяется фракционное исследование билирубина по Эберлейну.

Обмен билирубина в печени и кишечнике протекает в строго последовательном порядке, избыточное образование его или нарушение конъюгации на любом уровне приводит к накоплению в крови непрямого билирубина или МГБ.

Конъюгационные желтухи новорожденных делятся на транзиторные и наследственные. В свою очередь, транзиторные желтухи разделяются на эндогенные, когда причина угнетения ГТСП обусловлена состоянием самого ребенка, и экзогенные, при которых фактор угнетения ГТСП находится вне ребенка — желтуха от материнского молока.

Конъюгационные желтухи периода новорожденности

Транзиторные желтухи.

Физиологическая желтуха.

Содержание билирубина в сыворотке крови в первые 10 дней жизни:

— у доношенных детей — до 256 мкмоль/л;

— у недоношенных детей — до 171 мкмоль/л;

—  у детей с весом при рождении до 1000-1250 г — до 153 мкмоль/л.

Гипербилирубинемии, выходящие за рамки физиологической желтухи.

А. Эндогенного характера:

1) Угнетение ГТСП:

— в результате гипоксии;

— в результате инфекции;

— на фоне первой прививки от гепатита В

— на фоне врожденного гипотиреоза.

2) Угнетение ГТСП + повышенное образование билирубина, не связанное с патологическим гемолизом:

— в результате рассасывания массивных подкожных кровоизлияний и кровоизлияний в головном мозге и внутренних органах

— полицитемия.

Б. Экзогенного характера.

Желтухи от вскармливания грудным молоком (прегнандиоловые и сходные с ними по патогенезу)

В. Пролонгированная желтуха новорожденных:

— у доношенных детей свыше 2-2, 5 нед;

— у недоношенных детей свыше 3—4 нед. Наследственные желтухи:

— синдром Криглера — Найяра (I и II типа);

— синдром Людей — Дрисколла

КОНЪЮГАЦИОННЫЕ ЖЕЛТУХИ ТРАНЗИТОРНОГО ГЕНЕЗА

Желтуха новорожденных является транзиторной конъюгационной желтухой. Начиная со 2-3-го дня жизни у подавляющего большинства новорожденных, особенно недоношенных детей, появляется желтушное окрашивание кожи, которое с определенными оговорками (см. ниже) считается физиологическим явлением и определяется термином «желтуха новорожденных» (в настоящее время термин «физиологическая желтуха» практически не применяется).

В ее основе лежит ускоренный распад эритроцитов, свойственный всем новорожденным, и функциональная незрелость ГТСП. Развитию желтухи способствуют:

1) большой запас фетального билирубина в меконии;

2) повышенное содержание в слизистой оболочке кишечника β-глюкуронидазы, что способствует избыточному гидролизу МГБ в кишечнике с возвращением в кровь неконъюгированного билирубина;

3) недостаток бактерий в кишечнике на первой неделе жизни, что уменьшает переход билирубина в уробилиноген и соответственно повышает содержание билирубина в кишечнике.

Помимо сказанного, на функциональную незрелость ГТСП и физиологический распад эритроцитов влияют много факторов, с одной стороны угнетающих ГТСП, а с другой — способствующих избыточному образованию билирубина. Это приводит к тому, что интенсивность желтухи новорожденных подвержена большим колебаниям, от умеренной билирубинемии, не превышающей 160 мкмоль/л до гипербилирубинемии, свыше 425 мкмоль/л, кроме того, у некоторых детей желтуха может принимать пролонгированное течение.

В основе конъюгационной гипербилирубинемии и пролонгированной желтухи новорожденных лежат несколько причин. К ним относятся:

1) факторы, усиливающие физиологическую незрелость ГТСП; это в первую очередь анте- интра- и постнатальная гипоксия, затем инфекция и молоко матерей, содержащих прегнадиол; к более редкой причине можно отнести врожденный гипотиреоз;

2) факторы, способствующие избыточному образованию билирубина, не связанные с патологическим гемолизом; к ним относятся полицитемия, распространенные подкожные кровоизлияния, обильные кровоизлияния во внутренние органы и обширные гемангиомы типа Казбаха — Меррита.

Пик нарастания содержания непрямого билирубина в сыворотке крови при транзиторной конъюгационной желтухе новорожденных обычно приходится на 4-6-й день жизни. Дальнейшее течение желтухи во многом зависит от перечисленных выше отягощенных факторов, характера и интенсивности проводимого лечения, и имеет несколько вариантов. К ним относятся:

— быстрая стабилизация с постепенным снижением содержания билирубина;

— волнообразное течение;

— прогрессирующее нарастание содержания билирубина;

— пролонгированное течение.

Продолжительность конъюгационной желтухи новорожденных свыше 2-2,5 нед у доношенных и свыше 3—4 нед у недоношенных детей при содержании билирубина в сыворотке крови свыше 155-170 мкмоль/л можно рассматривать как пролонгированное течение желтухи.

Высокое содержание непрямого билирубина в сыворотке крови небезразлично для недоношенного ребенка и может привести к тяжелым, необратимым для него осложнениям (см. ниже). Имеется четкая зависимость между весом при рождении, сроком гестации и концентрацией билирубина, при которой эти осложнения могут возникнуть. При прочих равных условиях, чем меньше вес ребенка и его срок гестации, тем при более низком содержании непрямого билирубина возможны эти осложнения.

Поэтому к понятию «физиологическая» желтуха в отношении детей с весом при рождении до 1000-1250 г следует подходить весьма осторожно, и верхняя граница нормы в отношении билирубина для детей этой категории должна быть снижена, по сравнению с недоношенными большего веса и срока гестации.

Для дифференциации физиологической желтухи от патологической можно использовать три критерия:

— время появления желтухи (возраст ребенка);

— содержание и характер билирубина;

— продолжительность желтухи.

Любое появление желтушного окрашивания кожи в первые сутки жизни выходит за рамки физиологической и может быть обусловлено четырьмя причинами:

— чисто гемолитической (по резус-конфликту);

— гемолитически-инфекционной (цитомегалия);

— инфекционной (ВГ);

— обструкционной (атрезия желчных или желчевыводящих путей).

Повышение содержания непрямого билирубина в сыворотке крови в первые 3-4 дня жизни или позднее, свыше 170 мкмоль/л у недоношенных и свыше 255 мкмоль/л у доношенных детей на современном этапе рассматривается как желтуха, выходящая за пределы физиологической [Володин Н.Н. и др., 2006]. У детей с весом при рождении до 1000-1250 г верхняя граница концентрации билирубина может быть снижена до 153 мкмоль/л.

Для сравнительной характеристики патологических желтух, обусловленных повышением в сыворотке крови содержания непрямого билирубина, выделяют 4 степени:

I степень—содержание билирубина колеблется в пределах 171-255 мкмоль/л; у детей с весом при рождении до 1000-1250 г верхней границей нормы можно считать содержание 153 мкмоль/л;

II степень— содержание билирубина колеблется в пределах 256-340 мкмоль/л;

III степень— содержание билирубина колеблется в пределах 341-425 мкмоль/л;

IV степень— содержание билирубина превышает 425 мкмоль/л.

На естественное течение желтухи новорожденных существенно влияет проводимое консервативное лечение: фото- и инфузионная терапия, которые приостанавливают, а затем быстро пли постепенно снижают содержание билирубина. Однако у некоторых детей на первой неделе жизни показатели билирубина продолжают нарастать на фоне лечения или оставаться на том же уровне в течение нескольких дней. У одних детей это обусловлено состоянием его ГТСП, у других — недостаточно интенсивным лечением, в равной степени это может относиться как к фото-, так и к инфузионной терапии.

Гипоксия и конъюгационная гипербилирубинемия. На связь этих состояний еще в 1961 г. указывали W.Zuelzer и соавт. При исследовании трех фракций билирубина (неконъюгированный, моноглюкуронид билирубина и диклюкуронид) у недоношенных с гипоксией (СДР, тяжелая асфиксия, приступы апноэ) и без нее они обнаружили у детей с гипоксией в первые 5-7 дней жизни более высокую гипербилирубинемию с резким преобладанием неконъюгированной фракции билирубина, в то время как у «обычных» недоношенных в сыворотке крови преобладал МГБ.

По нашим наблюдениям, анте- и интранатальная гипоксия является одной из основных причин возникновения конъюгационных гипербилирубинемий, хотя у некоторых детей с тяжелыми проявлениями гипоксии желтуха новорожденных может быть выражена очень умеренно.

Гипербилирубинемия при полицитемии и сгущении крови. Оба последних состояния характеризуются однотипной картиной — увеличением количества эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови, выраженное высоким гематокритным числом, но имеющие разный генез.

Полицитемия обусловлена увеличением массы крови за счет материнско-фетальной или фето-фетальной трансфузии у реципиента из двойни, поздней перевязкой пуповины или низким опущением ребенка по отношению к плаценте. Развитию полицитемии способствует также гипоксия, так как между фетальным гемоглобином и кислородом имеется большое сродство, и состояние гипоксии сопровождается повышенной выработкой эритропоэтина и соответственно увеличением эритропоэза. Сгущение же крови — результат обезвоживания вследствие ятрогенного действия лампы лучистого тепла, фототерапии или недостаточного обеспечения жидкостью, и само по себе не приводит к гипербилирубинемии.

К полицитемии относят повышение содержания гемоглобина свыше 222 г/л при гематокритном числе больше 0,65 у доношенных и свыше 240-250 г/л и гематокритном числе больше 0,70 у недоношенных детей при обычном заборе периферической крови. Более объективная оценка гематокритного числа, содержания эритроцитов и гемоглобина получается при исследовании крови из центральной вены, соответственно критерии полицетемии там будут более низкие.

Полицетемия может усугубляться наслоением сгущения крови на фоне интенсивной фототерапии, не подкрепленной адекватной инфузией. «Физиологический» распад большой массы эритроцитов при полицитемии и приводит к повышенному образованию билирубина. Однако высокие показатели непрямого билирубина при полицитемии и особенно при сгущении крови, отражают не столько его истинный показатель, сколько большое гематокритное число и соответственно всегда в какой-то степени завышены.

Вакцинация от гепатита В и коньюгационная гипербилирубинемия. Соотношение между вакцинированными и невакцинированными детьми при поступлении в наше отделение за период 2004—2006 гг. колебалось от 2:1 до 1,27:1. Невакцинированным от гепатита В детям прививка проводилась у нас не раньше месячного возраста.

После обязательной вакцинации новорожденных детей против гепатита В наши данные (2004 г.) показали, что эта процедура способствует более высокой и более продолжительной гипербилирубинемии. Однако в последующие два года это заключение не подтвердилось.

Вместе с тем следует обратить внимание на доношенных детей, выписанных из родильного дома на 4-й день жизни, у которых в домашних условиях развивается высокая и пролонгированпая гипербилирубинемия, обусловленная повышением содержания в сыворотке крови непрямого билирубинемина.

За период 2004-2006 гг. в наше отделение, на специально выделенный пост, в возрасте 8-20 дней по направлению детских поликлиник поступили 134 доношенных ребенка по поводу выраженной или пролонгированной непрямой гипербилирубинемии конъюгационного генеза. У 26 детей содержание непрямого билирубина превышало 340 мкмоль/л, а у 9 из них колебалось в пределах 430-604 мкмоль/л (см. табл. 18). Все дети, кроме одного, в роддоме были вакцинированы против гепатита В.

Развитию высокой гипербилирубинемии у этих детей способствовал ряд факторов:

— в роддоме эти дети не получали фототерапию и многих из них выписывали с желтушным окрашиванием кожи без определения содержания билирубина в сыворотке крови;

— в домашних условиях многие из них не были обеспечены необходимым количеством воды и при поступлении отмечалось высокое гематокритное число при анализе периферической крови;

— у двоих детей отмечалась транзиторная непереносимость грудного молока в плане угнетения трансферазной функции печени;

— у одного ребенка роды проходили дома, в ванной комнате, непосредственно в воду в присутствии акушерки.

Мы не исключаем, что развитию высокой гипербилирубинемии в ряде случаев могла способствовать ранняя вакцинация против гепатита В.

Таблица 18. Коньюгационная гипербилирубинемия у детей, поступивших из дома, в возрасте 8-20 дней с содержанием билирубина в сыворотке крови свыше 300 мкмоль/л (2004-2006 г.)

Содержание непрямого билирубина в мкмоль/л

Содержание билирубина при поступлении, мкмоль/л

Число детей с гипербилирубинемией

2004 г.

   

Свыше 300

301-340

5

Свыше 340

341-425

4

Свыше 425

430

1

2005 г.

   

Свыше 300

301-340

11

Свыше 340

341-425

5

Свыше 425

436,502,540, 604

4

2006 г.

   

Свыше 300

301-340

5

Свыше 340

341-425

8

Свыше 425

432, 480, 500, 540

4

Из 134 детей, поступивших из дома по поводу высокой или пролонгированной желтухи, у 26, или у 19,4%, содержание непрямого билирубина в сыворотке крови превышало 340 мкмоль/л из них у 9-6,7% оно превышало 425 мкмоль/л.

Желтуха от недоедания. У новорожденных, прикладываемых к груди с первого дня жизни, в динамике может наблюдаться конъюгационая гипербилрубинемия. В основе ее лежит недоедание, связанное с низкой лактацией или неумением новорожденного как следует присосаться к соску. К тому же эти дети, как правило, нс получают дополнительно жидкость. Все это может привести к задержке отхождения мекония, повышению абсорбции билирубина слизистой оболочкой кишечника с увеличением кишечно-печеночного круговорота и соответственно сопровождаться конъюгационной гипербилирубинемией.

Американские неонатологи почему-то называют эту желтуху «желтухой от кормления грудью», хотя она обусловлена различной степенью недоедания.

Желтуха, связанная с молоком матери. Желтуху конъюгационного генеза, связанную с кормлением материнским молоком, впервые описали Arias и соавт. в 1963 г. В составе молока этих матерей был обнаружен метаболит прогестерона прегнадиол (pregnane-3-a,20-β-diol) ответственный за снижение ГТСП. Впоследствии было доказано, что аналогичным свойством обладает грудное молоко, содержащее высокий процент ненасыщенных жирных кислот с длинной цепочкой.

Патогенез этой желтухи связывают с угнетением ГТСП, повышением реабсорбции билирубина слизистой оболочкой кишечника и соответственно увеличением кишечно-печеночного круговорота билирубина.

Желтуха от грудного молока, содержащего прегнадиол или ненасыщенные жирные кислоты, может поначалу не обращать на себя внимание и протекать под знаком затяжной физиологической желтухи или гипербилирубинемии I—II степени. О клиническом проявлении этой желтухи можно заподозрить, когда она на фоне грудного вскармливания принимает более пролонгированный характер: у доношенных более 2-2,5 нед, у недоношенных свыше 3-4 нед или когда она на 2-й неделе жизни сопровождается высокой гипербилирубинемией, свыше 340—420 мкмоль/л.

Для исключения этой формы желтухи ребенка на 2,5—3 дня полностью лишают материнского молока. Снижение на этом фоне интенсивности желтухи и содержания билирубина и повторное их повышение после возобновления грудного кормления подтверждает связь желтухи с молоком матери.

Конъюгационная гипербилирубинемия и инфекция. Данная форма желтухи может быть одним из симптомов внутриутробной или постнатальной инфекции. Для констатации этого факта развитие гипербилирубинемии должно совпадать с началом инфекционного процесса или усиливаться в ходе заболевания. В противном случае отдифференцировать желтуху новорожденных с любой степенью гипербилирубинемии как самостоятельную нозологическую единицу от желтухи как симптома инфекционного заболевания не представляется возможным, даже если это имеет место в действительности.

Продолжая эту тему, затронем вопрос о диагнозе «Внутриутробная инфекция с поражением печени». Этот диагноз иногда ставят детям с высокой гипербилирубинемией конъюгационного генеза, которая недостаточно быстро поддается лечению.

ВУИ может вызывать поражение печени, которое проявляется в трех основных вариантах:

1) в виде холестатического гепатита или гемолитической желтухи (при цитомегалии) на фоне развернутой генерализованной инфекции, выраженной при рождении ребенка или проявляющейся в динамике, с наличием гепатомегалии или без нее;

2) в виде изолированного желтушного гепатита, протекающего с повышением содержания в сыворотке крови прямого билирубина;

3) в виде безжелтушного воспаления; причем это может вызываться не только гепатитом В или С, но и такими возбудителями, как микоплазма или хламидии, о чем свидетельствуют данные аутопсий; у детей, умерших в отделении реанимации, помимо основного диагноза, в отдельных случаях находят поражение печени микоплазмозного или хламидиозного характера (прозектура ДГБ № 1).

Ни один из этих вариантов не имеет ничего общего с изолированной конъюгационной гипербилирубинемией, какой бы степени она не достигала.

Среди прочих возбудителей, способных оказывать повреждающее действие на печень, можно отметить вирусы респираторной инфекции.

Мы наблюдали недоношенных детей с пролонгированной желтухой, у которых наслоение ОРВИ в возрасте 3-4 нед приводило к усилению желтухи и кратковременному нарастанию содержания в сыворотке крови непрямого билирубина.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЖЕЛТУХИ КОНЪЮГАЦИОННОГО ГЕНЕЗА

Синдром Люцей — Дрисколла — транзиторная семейная конъюгационная гипербилирубинемия. Некоторые матери во время беременности продуцируют недифференцированный ингибитор глюкуронилтрансферазы, который определяется и в сыворотке новорожденного, вызывая тяжелую конъюгационную гипербилирубинемию с повышением содержания непрямого билирубина до 340 мкмоль/л и выше в первые 24 ч жизни.

По своему угнетающему действию на глюкуронилтрансферазу этот ингибитор превышает «физиологическую» недостаточность ГТСП в 4—10 раз, и дети с этим синдромом обычно нуждаются в ЗПК.

Постепенно сыворотка ребенка освобождается от этого ингибитора и к возрасту 2-2,5 нед гипербилирубинемия значительно снижается. Естественно, что в течение 2-2,5 нед ребенок должен находиться на искусственном вскармливании.

Болезнь встречается редко, но каждый ребенок от последующей беременности у этой матери склонен к заболеванию этим синдромом.

Синдром Криглера — Найяра редкое наследственное заболевание, характеризуется отсутствием или значительным снижением содержания УДГК. В зависимости от этого различают два типа этого синдрома.

Тип I Заболевание передается аутосомно-рецессивным путем. У ребенка отсутствует УДГК. Клинически это проявляется тяжелой конъюгационной желтухой с первых дней жизни с прогрессирующим нарастанием содержания в сыворотке крови непрямого билирубина до 425-600 мкмоль/л и выше и ранним развитием ядерной желтухи.

Отличительной чертой I типа является наличие ахоличного стула, так как прямой билирубин почти не образуется, и желчь бесцветна. Сочетание бесцветного стула с выраженной гипербилирубинемией за счет непрямого билирубина с первых дней жизни является ранним патогномоничным признаком этого заболевания.

Тип II, по сравнению с типом I, встречается чаще и протекает благоприятно. Передается как аутосомно-доминантным, так и аутосомно-рецессивным путем.

Конъюгационная желтуха появляется с первых дней жизни, но содержание непрямого билирубина в сыворотке крови обычно не достигает 340 мкмоль/л, в его составе преобладает МГБ, и ядерная желтуха возникает редко. При наслоении отягощающих факторов (гипоксия, недоедание в первые дни при прикладывании к груди доношенных детей) гипербилирубинемия может

увеличиваться. Oтносительно умеренное снижение УДГК потопнет части билирубина, от одной трети до половины, конъютироваться и переходить в желчь. Соответственно это приводит к окрашиванию фекальных масс.

ОСЛОЖНЕНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ПОВЫШЕНИЕМ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ НЕПРЯМОГО БИЛИРУБИНА:

— билирубиновая энцефалопатия;

— потеря или снижение слуха;

— ядерная желтуха.

Билирубиновая энцефалопатия. Под этим состоянием подразумевают легкие, транзиторные отклонения в неврологическом статусе: умеренная гипотония мышц, снижение общей активности, в том числе сосание из рожка или из груди, появление которых непосредственно связано с нарастанием желтухи.

Потеря или снижение слуха. В число других перинатальных причин, способствующих потере или снижению слуха (ВУИ, тяжелая асфиксия медикаментозная интоксикация), входит и высокая гипербилирубинемия. Тугоухость может явиться единственным проявлением билирубиновой интоксикации.

Ядерная желтуха. К этому патологическому состоянию относят органическое поражение головного мозга, вызванное токсическим действием непрямого билирубина с прокрашиванием и последующим некрозом нейронов и ядер в базальных ганглиях, гипоталамусе, в стволе головного мозга и в мозжечке.

Исходом ядерной желтухи могут быть грубые нарушения двигательной функции (хореоатетоз, церебральный паралич), задержка психического развития, глухота, дизартрия и другие отклонения неврологического статуса. Одни из них выявляются сразу, в остром периоде болезни, другие — позднее, в возрасте 6-12 мес или еще позже.

Первоначально ядерную желтуху связывали только с ГБН, однако по мере развития неонатологии стало очевидно, что «желтуха» любого генеза, обусловленная высоким содержанием непрямого билирубина, может вызывать это патологическое состояние.

Степень поражения головного мозга при ядерной желтухе определяется содержанием непрямого билирубина в сыворотке крови и факторами, способствующими проникновению билирубина непосредственно в ткань мозга. Критическим уровнем повышения в сыворотке крови содержания непрямого билирубина в плане возможного развития ядерной желтухи у здорового доношенного ребенка считается показатель 425 мкмоль/л. Этот критерий значительно снижается у глубоко недоношенных, особенно у детей с весом при рождении до 1000-1200 г, и у новорожденных с тяжелыми проявлениями гипоксии или генерализованной инфекции.

Взаимосвязь между содержанием в сыворотке крови непрямого билирубина и его способностью прокрашивать ядра головного мозга зависит в первую очередь от двух факторов: проницаемости мозговых сосудов и содержания альбумина в сыворотке крови с его возможностью связывать непрямой билирубин. Проникновению непрямого билирубина в ткань мозга способствует гипоксия и генерализованная инфекция.

Гипоксия и выраженный инфекционный токсикоз усиливают проницаемость мозговых сосудов, иногда довольно значительно, а также снижают способность альбумина связывать непрямой билирубин, что способствует переходу последнего в ткань мозга при достаточно меньшей его концентрации в сыворотке крови.

Гипопротеинемия разной выраженности может отмечаться у детей с распространенными отеками, у больных с генерализованной инфекцией и при выраженной постгеморрагической анемии. Кроме того, ряд медикаментов (ампициллин, оксациллин, индометацин, фуросемид, кофеин и др.), а также свободные жирные кислоты, содержание которых в сыворотке крови увеличивается при инфекции, гипоксии и парентеральном питании с применением липидов, конкурируют с альбумином в связывании непрямого билирубина.

Сказанное выше объясняет, почему развитие ядерной желтухи у недоношенных детей с отягощенными состояниями может наступить при весьма умеренных показателях содержания непрямого билирубина, обычно относящихся к уровню физиологической желтухи. Описан случай, когда ядерная желтуха развилась при содержании непрямого билирубина в сыворотке крови 136,8 мкмоль/л [Gurtner Z. et al., 1970]. Разумеется, этот и подобные ему случаи следует рассматривать как казуистические, и не они определяют тот критический уровень, при котором у глубоко недоношенных детей можно ожидать развитие ядерной желтухи, но их надо учитывать, и профилактическую фототерапию у наиболее маловесных детей необходимо проводить при первых признаках желтухи.

Развитие ядерной желтухи во многом определяется и генезом гипербилирубинемии. Опасность ее возникновения значительно возрастает при ГБН, связанной с резус-конфликтом, по сравнению с обычными конъюгационными желтухами новорожденных. Это обусловлено более ранним началом и более ускоренным нарастанием пика содержания непрямого билирубина при ГБН, а также поражением печени и повышенной проницаемостью мозговых сосудов в результате наступившего гемолитического процесса.

Клиническая картина ядерной желтухи развивается на фоне нарастания непрямой гипербилирубинемии или приостановленного ее повышения, но уже достаточно высокого для данного ребенка уровня непрямого билирубина в сыворотке крови. При ГБН по резус-конфликту это может произойти в первые 24—48 ч жизни, на фоне конъюгационной желтухи новорожденных— в возрасте 5-8 дней.

К классическим проявлениям болезни относятся острое начало, с внезапного ухудшения состояния, иногда в виде приступа апноэ или тонических судорог, развитие мышечного гипертонуса разгибателей конечностей, вплоть до опистотонуса, резкое запрокидывание головы, появление симптома «заходящего солнца», возможен парез взора и ранние признаки задержки психического развития. У части детей фазе гипертонуса предшествует стадия выраженной гипотонии мышц. Указанная картина может наблюдаться и у детей с весом при рождении 900-1100 г, хотя им свойственно более стертое течение.

Вторым вариантом ядерной желтухи может быть синдром угнетения с преобладанием гипотонии мышц без последующего развития гипертонуса.

Степень проявления указанных выше симптомов может быть разной, некоторые из них могут быть выражены умеренно или совсем отсутствовать, но в целом клиническая картина классической формы ядерной желтухи достаточно яркая, и ее диагноз не вызывает сомнений.

Симптомы ядерной желтухи длительно сохраняются и уже на ранних стадиях болезни свидетельствуют об органическом поражении головного мозга. Наряду с этими формами существуют стертые проявления ядерной желтухи, которые в остром периоде болезни протекают незамеченными или укладываются в картину билирубиновой энцефалопатии (см. выше) и выявляются ретроспективно при катамнестическом обследовании детей.

ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ ЖЕЛТУХИ. К ним относят желтухи, обусловленные патологически повышенным распадом эритроцитов. В основе их генеза лежит изоиммунный фактор, наследственные причины: дефицит активности эритроцитарных ферментов или нарушение структуры эритроцитов, а также внутриутробная или постнатальная инфекция.

Гемолитические желтухи периода новорожденных

Изоиммунные (ГБН):

— по системе АВО;

— по резус-фактору;

— по более редким факторам.

Наследственные желтухи.

Эритроцитарные ферментопатии:

— дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;

— дефицит пируваткиназы;

— дефицит гексокиназы;

— дефицит глутатионпероксидазы.

Структурные аномалии эритроцитов:

— наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара). Гемолитическая желтуха как симптом генерализованной ВУИ или сепсиса.

Общим для всех видов гемолитических желтух является сочетание непрямой гипербилирубинемии с ранней анемией и повышенным ретикулоцитозом. У части больных в ходе заболевания возможно появление спленомегалии, гепатомегалии или спленогепатомегалии. Кроме того, каждая форма гемолитической желтухи имеет свои специфические особенности, что дает возможность проводить между ними дифференциальную диагностику.

Дифференциальная диагностика желтух, сопровождающихся повышением содержания в сыворотке крови непрямого билирубина. К ним относятся желтухи конъюгационного генеза, разобранные выше, и гемолитические желтухи. По степени их распространения преобладающую часть у детей первого месяца жизни составляют транзиторные желтухи новорожденных. Последующие места, но с большим отрывом, занимают ГБН по резус-фактору и системе АВО. Далее следует конъюгационные желтухи инфекционного генеза, гемолитические желтухи, не связанные с конфликтом по резус-фактору или системе АВО, и наследственные синдромы Криглера — Найяра и Людей — Дрисколла.

Одним из критериев диффренциации между конъюгационны- ми и другими видами желтух являютс следующие особенности:

1) конъюгационные желтухи появляются не раньше 2-3-го дня жизни; исключение составляют наследственные синдромы Криглера — Найяра и Люцей — Дрисколла;

2) конъюгационные гипербилирубинемии в чистом виде при отсутствии сопутствующих тяжелых патологических состояний, не сопровождаются ухудшением общего состояния, выходящие за рамки своей гестации;

3) конъюгационные гипербилирубинемии не сопровождаются гепато- или спленомегалией;

4) конъюгационный генез желтухи может быть причиной гипербилирубинемии и у детей, не совместимых с матерью по резус-фактору или системе АВО, при отсутствии в крови матери соответствующих антител.

Дифференциальная диагностика между конъюгационными желтухами и ГБН по резус-фактору или системе АВО. Гемолитическая желтуха при несовместимости крови матери и ребенка по резус-фактору развивается в соотношении 1 : (20...25), а при групповом конфликте—1 : 45 [Таболин В.А., 1967]. Возможно, эти данные уже устарели, но сам факт относительной редкости возникновения ГБН при этих конфликтах свидетельствует о том, что высокая непрямая гипербилирубинемия при несовместимости по резус=фактору или группе крови между матерью и ребенком может быть проявлением не только ГБН, но и транзиторной конъюгационной желтухи новорожденных.

Дифференциация между ними проводится по следующим диагностическим критериям. В пользу ГБН по резус-фактору будут свидетельствовать наличие антирезусных антител в крови матери в любом титре и положительная прямая реакция Кумбса в эритроцитах ребенка, а для ГБН по системе АВО — наличие в крови матери иммунных антител анти-α антигена или анти-β антигена в титре 1 : 4 и положительная непрямая реакция Кумбса в сыворотке матери (последний тест не является постоянным), а также такие признаки гемолитической желтухи, как ранняя анемия и высокий ретикулоцитоз.

Повышенный физиологический ретикулоцитоз отмечается у большинства новорожденных, особенно у глубоко недоношенных детей в первые 3 дня жизни, поэтому как диагностический признак его следует использовать в возрасте 9-12 дней.

Дополнительными критериями в пользу ГБН по резус-фактору и в меньшей степени для ГБН по системе АВО являются:

— содержание в пуповинной крови непрямого билирубина на уровне 52-68 мкмоль/л и выше;

— почасовое нарастание в сыворотке крови содержания непрямого билирубина в количестве 8,5 мкмоль/л на протяжении первых 4-8 ч жизни;

— раннее появление желтухи в первые 12-36 ч жизни с высокой гипербилирубинемией.

Эти показатели могут быть косвенно использованы для диагноза ГБН, если мы не располагаем сведениями о группе крови и резус-факторе у матери (не обследована, сбежала из роддома), а кровь ребенка А(ІІ) или В(ІІІ) и резус-положительна.

Клинические проявления ГБН по резус-фактору и системе АВО имеют свои отличия. Для больных с ГБН по резус-конфликту характерно более раннее начало и более форсированное нарастание содержания непрямого билирубина в сыворотке крови, уже в первые сутки жизни, кожа при рождении бледная и возможно пастозная, рано отмечается увеличение печени и селезенки. Желтуха при ГБН по системе АВО обычно развивается постепенно с выходом пика гипербилирубинемии к 5-7-му дню жизни. Увеличение печени и селезенки часто отсутствует.

Гемолитическая болезнь новорожденных по редким факторам. Существуют 6 основных разновидностей резус-фактора, представляющих антигены Rh-Hr. К ним относятся Rho, Rb’, Rh”, Hr0, hr’, hr”. Наличие в крови человека Rho-фактора определяет резус-положительную кровь, а его отсутствие — резус-отрицательную.

Если в крови резус-положительной матери не содержатся антигены hr’ или hr”, а в крови ребенка они имеются, то возможна сенсибилизация ими материнской крови с развитием у ребенка ГБН по этим факторам. По данным А.М.Королевой и М.А.Умновой (1967), эти формы ГБН обычно протекают в более легкой форме.

Диагноз ГБН по редким факторам системы Rh Hr ставят или предполагают методом исключения, когда у ребенка от резус-положительной матери с клиническими проявлениями гемолитической желтухи (ранняя анемия, ретикулоцитоз, нормобластоз, эритробластоз) отсутствуют доказательства гемолитической желтухи другого генеза. Диагноз ГБН по редким факторам может быть подтвержден в серологической лаборатории на станции переливания крови.

Гемолитические желтухи, не связанные с изоиммунизацией. Для болезни Минковского — Шоффара (наследственный сфероцитоз) характерен микросфероцитоз, смещение кривой Прайс-Джонса влево и понижение осмотической стойкости эритроцитов по отношению к гипотоническим растворам натрия хлорида. Минимальный гемолиз начинается при концентрации раствора натрия хлорида 0,52-0,68% (в норме 0,48-0,52%), максимальный — при концентрации 0,32-0,48%.

Наследственный микросфероцитоз у новорожденных детей проявляется очень редко и протекает более стерто, по сравнению с детьми более старшего возраста. Клинически он характеризуется гипербилирубинемией за счет повышения в сыворотке крови содержания непрямого билирубина, ранней анемией и ретикуло- цитозом. Увеличение селезенки и печени обычно наступает позднее.

Болезнь может протекать волнообразно, с уменьшением и увеличением выраженности желтухи при сохранении анемии. Указание на то, что у ближайших родственников имеется аналогичное заболевание, существенно помогает своевременному диагнозу.

Несколько чаще встречается гемолитическая желтуха, связанная с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Клинические признаки этого заболевания обычно развиваются на фоне провоцирующих факторов — ацидоза, гипогликемии, введения больших доз витамина К или инфекции — и могут проявляться на 3—4-й день жизни непрямой гипербилирубинемией с последующей анемией. Диагностическим тестом является снижение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах ребенка (норма 3,6 ед.).

Дифференциальная диагностика конъюгационных гипербилирубинемий. Основной формой конъюгационных гипербилирубинемий является транзиторная желтуха новорожденных. Содержание непрямого билирубина при ней может достигать самых высоких показателей, включая 425 мкмоль/л и выше, особенно у детей, получивших при рождении вакцинацию против гепатита В.

Следует отметить, что за последнее время значительно возросло число новорожденных с транзиторными конъюгационными желтухами, протекающими с концентрацией непрямого билирубина свыше 300 мкмоль/л или имеющих тенденцию к пролонгированному течению. Это относится как к недоношенным, таки к доношенным детям.

Транзиторная желтуха новорожденных не сопровождается ранней анемией, ретикулоцитозом, появлением спленомегалии или гепатоспленомегалии. По этим показателям она отличается от гемолитических желтух любого генеза. Транзиторная желтуха новорожденных с высокой непрямой гипербилирубинемией может наблюдаться у детей, конфликтных по резус-фактору или групповым антигенам, без развития у них ГБН.

Необходимость в дифференциации между транзиторной желтухой новорожденных и другими формами конъюгационных желтух возникает:

1) когда она принимает пролонгированное течение — исключаются желтухи, связанные с грудным вскармливанием (см. стр. 212) и желтухи как симптом врожденного гипотиреоза;

2) при гипербилирубинемии свыше 340 мкмоль/л, не поддающейся консервативному лечению и возобновляющейся после ШК — исключаются наследственные синдромы Криглера — Найяра и Люцей — Дрисколла (см. стр. 214).

3) при повторном нарастании в динамике непрямого билирубина на фоне ухудшения общего состояния исключается внутриутробная или постнатальная инфекция.

Лечение гипербилирубинемии с повышением в сыворотке крови непрямого билирубина проводится сочетанием фотооблучения и инфузионной терапии. При достижении билирубином критических величин в плане возможного развития ядерной желтухи применяется ЗПК.

Как известно, непрямой билирубин не растворяется в воде и не выводится из организма. Действие фототерапии направлено па изменение структуры непрямого билирубина и превращение его в изомеры, способные растворяться в воде с последующим выделением их из организма с мочой и калом. Это первая и основная часть лечения. Дополняет ее, и весьма существенно, инфузионная терапия, которая:

1) усиливает диурез и выводит излишки измененного и уже растворимого непрямого билирубина;

2) уменьшает сгущение крови и нормализует водный баланс в условиях повышенного обогрева ребенка.

Дети, получающие фототерапию, находятся в инкубаторе или в открытой кровати. В последней, особенно при длительной процедуре облучения, они могут легко охладиться. Во избежание этого во время сеанса фототерапии широко используют лампы лучистого тепла или другую обогревательную аппаратуру. При отсутствии должного объема инфузионной терапии ребенок «высыхает» с сохранением прежнего содержания билирубина или даже его нарастания, что сводит на нет действие фототерапии.

Важным моментом при фототерапии является предупреждение как охлаждения, так и перегревания ребенка.

Фототерапия как первичная лечебная процедура обычно проводится беспрерывно в течение одного или нескольких дней с кратковременным перерывом на кормление, осмотр и лечебные манипуляции. Ее продолжительность по дням и интенсивность в течение дня зависит от динамики гипербилирубинемии. У наиболее маловесных детей фототерапия может применяться для профилактики при содержании непрямого билирубина в сыворотке крови 140-150 мкмоль/л.

Инфузионная терапия на фоне фотолечения должна соответствовать основным присущей ей положениям с учетом возраста и веса ребенка и сопутствующих патологических состояний (см. стр. 86). Дополнительно ее объем с коррекцией на обогрев увеличивается на 30-50 мл/(кг*сут). При этом оценивают степень сгущения крови. При большом гематокритном числе в периферической крови (свыше 0,72-0,75) скорость введения жидкости в первые 6-8 ч инфузии может на 5-6 мл/ч превышать среднесуточную с постепенным уменьшением ее до заданного объема, дополнительно проводится дилюция.

Инфузируют 5% раствор глюкозы с добавлением в отдельных случаях 0,9% раствора натрия хлорида в количестве 20-25 мл/(кг*сут). Большие объемы жидкости при скорости свыше 9-10 мл/ч вводят в центральные вены методом вена-линия.

Заменное переливание крови. Показанием для его назначения является высокое содержание в сыворотке крови непрямого билирубина, которое достигло или приближается к критическому уровню, опасному для развития ядерной желтухи. Поскольку понятие «критический уровень гипербилирубинемии» не имеет четко определенной величины и колеблется в больших пределах в зависимости от веса ребенка при рождении, сопутствующих патологических состояний и характера желтухи, то показания к его назначению, особенно у недоношенных детей, отличаются большой вариабельностью.

Абсолютным показанием для ЗПК являются тяжелые формы гемолитической желтухи и в первую очередь по резус-фактору:

— высокая концентрация непрямого билирубина в пуповинной крови, свыше 68 мкмоль/л;

— суточное нарастание содержания непрямого билирубина в сыворотке крови в первые 3 дня жизни, превышающее 90-100 мкмоль/л;

— раннее появление сплено- или гепатоспленомегалии.

Следует добавить, что при прочих равных условиях гемолитические желтухи представляют большую опасность для развития ядерной желтухи, по сравнению с транзиторной конъюгационной желтухой, так как сам гемолиз, по-видимому, способствует повышению проницаемости мозговых сосудов. Соответственно с этим при одном и том же содержании в сыворотке крови непрямого билирубина ЗПК при транзиторной желтухе новорожденных проводят значительно реже, чем при гемолитических желтухах любого генеза.

Как любая серьезная процедура, ЗПК может сопровождаться различными осложнениями. Некоторые из них: гипокальциемия, гипомагниемия и гипогликемия легко корригируются, предупреждение других (некротическое поражение кишечника, ВЖК, тромбоз воротной вены печени, тромбоцитопения, гиперкалиемия, почечная гипертензия и инфекция, связанные с заражением крови донора — цитомегалия, вирусы гепатита В или С — или с вторичным инфицированием во время переливания крови) не всегда возможно предотвратить. Поэтому к ЗПК, особенно у наиболее маловесных детей, следует прибегать только в тех случаях, когда интенсивная терапия окажется неэффективной или ее неэффективность можно заранее предвидеть (тяжелые формы гемолитических желтух).

За последние годы мы стали сталкиваться с новорожденными детьми разных весовых категорий в возрасте старше 3 дней, у которых высокий уровень непрямого билирубина в сыворотке крови при транзиторных желтухах конъюгационного генеза не являлся обязательным для проведения ЗПК (см. табл. 19). Это были дети без сопутствующей тяжелой патологии, состояние которых соответствовало их гестационному сроку. Многие из них имели высокий гематокрит в периферической крови, в пределах 66-75%, а некоторые до поступления в отделение не получали фото и инфузионную терапию в полном объеме. У всех из них отмечался положительный эффект на фоне консервативного лечения гипербилирубинемии со снижением уровня билирубина, спустя 8-12 часов после начала лечения.

ТАБЛИЦА 19. Содержание непрямого билирубина в сыворотке крови у новорожденных детей в возрасте 3 дней и старше с транзиторной желтухой конъюгационного генеза, при котором проведение ЗПК не является обязательным

Вес детей при рождении, (г)

Содержание непрямого билирубина в сыворотке крови, мкмоль/л

1000-1500

1501-2000

2001-3000

Свыше 3 кг

255-289

306-340

340-400

390-425

Рекомендации приведенные в табл. 19 не являются директивными и не заменяют индивидуальный подход к лечению конкретного ребенка.

Для детей с отягощенными состояниями (тяжелые гипоксические поражения головного мозга, СДР, инфекция) этот предел колебаний билирубина, включая и его нижнюю границу, может оказаться критическим в возможном развитии ядерной желтухи.

Особо следует остановиться на доношенных детях, которые поступали в наше отделение не непосредственно из роддомов, а направлялись из поликлиник в возрасте 8-15-20 дней с пролонгированной желтухой конъюгационного генеза и уровнем непрямого билирубина в сыворотке крови в пределах 306-450 мкмоль/л (см. стр. 211). Их лечение начиналось с интенсивной фото и инфузионной терапии, которое спустя 6-12 часов давало заметную положительную динамику.

ХОЛЕСТАТИЧЕСКИЕ ЖЕЛТУХИ

Термин «холестаз» означает застой желчи. Понятие холестатической желтухи включает в себя:

1) повышение в сыворотке крови содержания прямого билирубина в пределах от 15-20% на начальных стадиях до 80-90% при выраженных проявлениях холестаза от общего содержания билирубина;

2) измененная окраска фекальных масс от слабо окрашенных, светло-желтого цвета, до обесцвеченных, ахоличных;

3) наличие насыщеной, темной мочи цвета пива, окрашивающей пеленку за счет содержания в ней желчных пигментов;

4) повышение активности в сыворотке крови щелочной фосфатазы, содержания холестерина, γ-глутаминтрансферазы и желчных кислот.

К клиническим проявлениям холестатической желтухи у новорожденных детей относятся:

1) синдром сгущения желчи;

2) холестатический гепатит;

3) внутри- и внепеченочная атрезия желчных и желчевыводящих путей;

4) киста общего желчного протока;

5) поражение печени при болезнях обмена.

Синдром «сгущения желчи». Под этим состоянием подразумевают транзиторные нарушения экскреции желчи невоспалительного характера, сопровождающиеся повышением содержания в сыворотке крови прямого билирубина и обесцвечиванием фекальных масс от умеренного до более выраженного.

Впервые синдром «сгущения желчи» описан Still в 1927 г. у больных с ГБН. Ему же принадлежит и этот термин. Помимо ГБН, синдром холестаза может наблюдаться при полном парентеральном питании и у детей с БЛД на фоне длительного применения фуросемида.

Механизм развития синдрома «сгущения желчи» при ГБН связывают:

1) с вязкостью желчи на фоне интенсивного гемолиза и избыточного образования билирубина, затрудняющего ее проходимость через желчные пути, что при длительной дискинезии может приводить к организации желчного тромба;

2) с токсическим поражением гепатоцитов, сопровождающиеся их некрозом и отеком.

Синдром сгущения желчи при ГБН развивается, как правило, на фоне тяжелых проявлений болезни, связанных с конфликтом по резус-фактору. Первые симптомы холестаза обычно появляются в возрасте 5-12 дней, однако в ряде случаев признаки холестаза могут появляться позднее, к 3-4-й неделе жизни [Таболин В.А., 1967].

Позднее появление холестаза при ГБН и сочетание его с гепатомегалией или с гепатоспленомегалией может напоминать картину ВГ.

Сгущение желчи при выраженном холестазе на фоне ГБН может приводить к образованию пигментных камней и в отдельных случаях сопровождаться прободением стенки желчного пузыря [Таболин В.А., 1967].

При полном парентеральном питании развитие синдрома холестаза объясняют избыточным содержанием в инфузионном растворе гидролизатов белка, способствующих застою желчи [Bernstein J. et al., 1977], и жировых эмульсий, стимулирующих кристализацию желчи [Linden W. et al., 1976]. Кроме того, раннее энтеральное питание инициирует двигательную активность желчевыводящих путей и его отсутствие с первых дней жизни лишает их этой стимуляции [Rager R., Finegold N., 1975].

Синдром «сгущения желчи» не сопровождается ухудшением общего состояния и увеличением в сыворотке крови активности аминотрансфераз и на фоне желчегонной и инфузионной терапии обычно дает положительную динамику. Прогрессирование холестаза на фоне указанной терапии вызывает подозрение на развитие гепатита или ВАЖП.

Внутриутробный желтушный гепатит. Под этим названием подразумевают холестатический гепатит, развивающийся на фоне анте- или интранатального инфицирования, клинические признаки которого могут быть выражены уже при рождении ребенка или появляются на первой-второй, реже третьей неделе жизни, и который патогенетически не связан с постнатальной инфекцией (сепсис), с генетическими аномалиями или болезнями обмена.

Исключение составляет ВГ, вызванный вирусом гепатита В, первые клинические признаки которого из-за длительного инкубационного периода обычно появляются не раньше возраста 2-3 мес.

ВГ может быть изолированным заболеванием как самостоятельная нозологическая единица или являться одним из проявлений генерализованной инфекции.

Терминология ВГ включает следующие диагнозы:

— внутриутробный гепатит;

— гепатит новорожденных;

— идиопатический гепатит новорожденных;

— гигантоклеточный гепатит новорожденных.

В нашей стране применяется в основном термин «внутриутробный гепатит», который в равной степени распространяется на анте- и интранатальное инфицирование и ставится вне зависимости от этиологического подтверждения. По сравнению с термином «неонатальный» он более конкретен, так как последний не исключает и постнатальное инфицирование.

Этиология ВГ очень разнообразна. Его возбудителями могут быть цитомегаловирусы, вирусы простого герпеса, краснухи, вирусы Коксаки и ECHO, респираторные вирусы, реовирус 3-го типа, Toxoplasma Gondii, Treponema pallidum и листерии.

Причиной ВГ могут быть, по-видимому, и токсичные препараты, которые используют беременные женщины.

Мы наблюдали ребенка с развернутой картиной ВГ длительностью 2 мес, мать которого — наркоманка — длительно применяла своеобразный наркотик Джеф (смесь калия перманганата с уксусом). Ребенок не был полностью обследован на ВУИ, поэтому связь наркотика в данном случае с ВГ можно только предполагать.

К сожалению, в большинстве случаев истинная причина ВГ остается невыясненной.

Морфологические изменения в печени при данном заболевании отличаются большим полиморфизмом и зависят от формы и стадии гепатита. Патогномоничным, но не обязательным признаком ВГ являются гигантские многоядерные клетки—гигантоклеточная трансформация гепатоцитов, которую рассматривают как проявление регенеративной способности печени плода и новорожденного ребенка на различные неспецефические повреждения [Nezelof С., 1972].

В большинстве случаев имеет место подострый холестатический гепатит, реже — внутрипеченочная облитерация желчных путей и цирроз печени и очень редко острый тотальный некроз печени.

Частота ВГ, по материалам нашего отделения за период с 1994 по 2004 г., составила 0,37% по отношению к выписанным детям.

Клиническая картина. ВГ характеризуют симптомы холестаза, описанные выше, плюс повышение активности аминотрансфераз (АлАТ и АсАТ) и гепатомегалия или гепатоспленомегалия.

Желтуха при гепатите может иметь зеленоватый или зеленовато-грязный оттенок, что отличает ее от желтушно-розового колорита, свойственного обычной желтухе новорожденных. При раннем проявлении ВГ желтуха как его симптом может наслаиваться на обычную желтуху новорожденных и изменять ее окраску, придавая ей другой оттенок, что сразу обращает на себя внимание.

Повышение содержания прямого билирубина в сыворотке крови поначалу нарастает, но может довольно быстро стабилизироваться и оставаться на одном и том же уровне в течение длительного времени, при этом всегда составляя преобладающую часть от общего содержания билирубина. При некоторых формах гепатита желтуха (прямой билирубин) и слабо окрашенные фекальные массы могут иметь перемежающийся характер, то усиливаясь, то ослабевая по интенсивности.

Нарастание в сыворотке крови активности аминотрансфераз (АлАТ и АсАТ) отличается вариабельностью. При подостром продуктивном гепатите их активность в сыворотке крови поначалу может быть нормальной даже в течение месяца или быть умеренно повышенной и сохраняться на таком уровне и дальше. Высокая активность в сыворотке крови аминотрансфераз свидетельствует о преобладании в печени некротического процесса.

Увеличение печени колеблется от умеренной гепатомегалии в пределах 1-2 см до выраженной, достигающей 4-5 см. Оно может быть изолированным или сочетаться со спленомегалией, причем при некоторых формах гепатита (при сифилисе) степень спленомегалии может превышать степень гепатомегалии.

Окраска фекальных масс колеблется от частично обесцвеченных и негомогенно окрашенных в светло-желтый или лимонный цвет до полностью ахоличных серо-белого цвета. Прокрашивание их в динамике является одним из первых благоприятных признаков в течение гепатита.

Моча при содержании прямого билирубина в сыворотке крови свыше 70 мкмоль/л интенсивно насыщена (цвет пива) и окрашивает пеленку за счет содержания в ней желчных пигментов.

Для острой стадии гепатита характерно снижение содержания протромбина, что в отсутствие коррекции викасолом может привести к различным проявлениям геморрагического синдрома.

Общее состояние ребенка при изолированном гепатите, как правило, не страдает или мало изменено.

Первые признаки гепатита могут быть выражены уже при рождении ребенка и отражать:

— стадию обратного развития болезни;

— начавшуюся внутрипеченочную облитерацию желчных путей

— острый период болезни.

Клинически это проявляется гепатоспленомегалией или гепатомегалией и желтушной окраской кожи. В то же время окраска фекальных масс, характерная для холестаза, появляется позднее, после 3—4-го дня жизни.

Однако в большинстве случаев ВГ начинает проявляться в возрасте 2-3 нед, чаще как изолированное заболевание, реже как одно из проявлений генерализованной инфекции. Течение гепатита может быть острым, подострым или хроническим. При остром развитии болезни можно выделить два клинических варианта:

1) быстро прогрессирующее течение болезни с ранним развитием печеночной комы и летальным исходом в первые 2-3 нед; эта форма гепатита встречается очень редко;

2) быстрое нарастание характерных симптомов гепатита— выраженная гепатоспленомегалия, высокая активность аминотрансфераз и прямой гипербилирубинемии, но с благоприятным исходом.

Такая картина может наблюдаться при первичном заражении матери сифилисом в последние месяцы беременности без проведения у нее профилактического лечения.

Подострое развитие гепатита характеризуется постепенным появлением симптомов болезни: слабо окрашенные фекальные массы и повышение в сыворотке крови содержания прямого билирубина, в то время как нарастание активности аминотрансфераз поначалу может отсутствовать, а увеличение печени и селезенки не превышать 2-2,5 см. Данная форма гепатита встречается наиболее часто.

Продолжительность ВГ при благоприятном исходе составляет обычно от 1,5 до 3 мес. Сохранение признаков гепатита свыше 3 мес свидетельствует о его переходе в хроническую форму с сомнительным исходом, так как нельзя исключить дальнейшее развитие цирроза печени.

Идиопатический гепатит новорожденных. Под этим заболеванием зарубежные неонатологи и гепатологи подразумевают хронический гепатит с длительной прямой гипербилирубинемией, без признаков генерализованной инфекции, без доказанного возбудителя и при отсутствии специфических болезней обмена.

Морфологическая картина характеризуется гигантоклеточной трансформацией гепатоцитов. Клинические проявления болезни развиваются на 1-2-й неделе жизни и отличаются подострым течением.

По сути, это ВГ с неустановленной этиологией, такой терминологии в отношении этих больных мы и придерживаемся. В отдельных случаях, по данным зарубежных авторов, эта форма гепатита проявляется как семейное заболевание.

Внепеченочная атрезия желчевыводящих путей. Под этим термином подразумевают два заболевания. Первое является пороком развития и встречается крайне редко. Второе представляет собой пяло текущий воспалительный процесс, преимущественно внутриутробного происхождения, постепенно приводящий к частичной или тотальной облитерации внепеченочных желчевыводящих путей.

В отношении больных с постепенным развитием обструкции желчевыводящих путей термин «атрезия» нельзя признать удачным, так как им принято обозначать врожденный порок развития с отсутствием входного или выходного отверстия в полом органе уже при рождении ребенка (атрезия пищевода, атрезия ануса). Однако это общепринятый термин, сохраняющийся до настоящего времени. В нашем изложении будут использоваться два термина «атрезия» и «облитерация».

Ниже представлена схема, изображающая систему внепечепочных желчных путей. Атрезия или облитерация могут затрагивать разные участки этой системы.

По данным D.Alagille (1972), из 66 случаев с ВАЖП облитерация наиболее часто охватывала:

1) все отделы внепеченочных желчных протоков;

2) отдельные сегменты этой системы;

3) только печеночные протоки.

Зарубежные авторы рассматривают ВАЖП совместно с идиопатическим гепатитом новорожденных, предполагая, что одни и те же отягощенные факторы или возбудители могут лежать в основе их развития. В одних случаях процесс ограничивается поражением гепатоцитов с возникновением гепатита, в других — эпителия общего желчного протока или отдельных сегментов в структуре желчевыводящих путей с развитием их облитерации. Возможно сочетанное поражение печени и внепеченочных желчевыводящих путей, так как при клинически изолированной ВАЖП в печени находят гигантоклеточную трансформацию гепатоцитов.

image11

Схематическое изображение внепеченочных желчных путей.

1,2 — левый и правый печеночные протоки

3 — общий печеночный проток

4 — общий желчный проток

5 — пузырный проток

6 — желчный пузырь

У некоторых больных развитию воспалительного процесса в желчевыводящих протоках может предшествовать их гипоплазия [Koop С.Е., 1980]. В качестве возможного этиологического фактора идиопатического гепатита новорожденных и ВАЖП указывают на реовирус 3-го типа, о чем свидетельствуют экспериментальные работы на мышах [Bangari В. et al., 1980; Glaser S. et al., 1984, 1987].

Имеется и наследственная предрасположенность к этим заболеваниям с повторными случаями в одной и той же семье. D.Alagille (1972) приводит генеалогические данные о трех семьях:

1 ) у четырех мальчиков с интервалом рождения от 2 до 4 лет (1953, 1955, 1959, 1962) были выявлены внутрипеченочная АЖП (у первого и четвертого), холестатический гепатит (у второго) и ВАЖП (у третьего ребенка);

2) у одной девочки была выявлена внутрипеченочная АЖП, а у другой, старше ее на 5 лет,— ВАЖП;

3) у мальчика диагностирована внутрипеченочная АЖП, а у его старшей сестры — ВАЖП.

Морфологические изменения при ВАЖП в исследованиях R.Altman, (1978) отражают острый холангит, некроз, воспаление, процесс регенерации и облитерирующий фиброз. Однако если проявления фиброза отмечались у всех 45 больных, то воспалительная реакция, по материалам биопсии, у 15 из них отсутствовала.

Клиническая картина ВАЖП характеризуется симптомами холестаза, которые соответствуют степени выраженности и распространенности облитерации желчевыводящих путей или их атрезии. При последней симптомы холестаза будут выражены уже в первые сутки жизни и проявляться частично обесцвеченным меконием, а к 7-14-му дню жизни в большинстве случаев уже имеется развернутая картина ВАЖП.

При частичной облитерации желчевыводящих путей симптомы холестаза будут выражены умеренно, развиваются постепенно, иногда в возрасте старше 1 мес и могут иметь перемежающийся характер. При прогрессирующей облитерации желчевыводящих путей и в первую очередь общего желчного протока имеет место постоянное нарастание выраженности холестаза по повышению в сыворотке крови содержания прямого билирубина и обесцвечиванию фекальных масс. Активность аминотрансфераз остается в пределах нормы или умеренно повышена.

Исходом ВАЖП является билиарный цирроз печени, который может развиться в возрасте 9-12 мес или позднее. При отсутствии признаков хронического гепатита и внутрипеченочной атрезии желчных путей, а также дефицита а1-антитрипсина показано оперативное вмешательство — наложение портоэнтерального анастомоза по методу Kasai.

Внутрипеченочный холестаз (внутрипеченочная атрезия желчных путей) может быть обусловлен:

— внутриутробным холестатическим гепатитом;

— нарушением синтеза желчных кислот;

— нарушением экскреции желчных кислот — прогрессирующей семейный внутрипеченочный холестаз.

Два последних синдрома относятся к наследственным заболеваниям. Для дифференцирования их друг от друга используют определение в сыворотке крови активности ГГТ, холестерина и желчных кислот, последние исследуют также и в желчи.

ГГТ локализуется преимущественно в эпителдиальных клетках внутрипеченочных желчных протоков и стимулируются желчными кислотами. Низкая активность ГГТ в сыворотке крови обычно сочетается и с низким содержанием холестерина.

Сниженная активность ГГТ или содержания холестерина в сыворотке крови при наличии выраженного холестаза будет свидетельствовать о нарушении синтеза желчных кислот.

Значительное повышение в сыворотке крови содержания желчных кислот при их низком содержании в желчи отражает нарушение их экскреции.

Внутрипеченочная «атрезия» желчных путей антенатально развившегося гепатита может клинически проявляться уже при рождении или на первой неделе жизни. Кстати, в 60-70-х годах прошлого века, когда в клинике проф. Т.А.Баирова проводились операции по поводу атрезии желчных путей, оказалось, что у части детей имели место не ВАЖП как порок развития, а внутрипеченочный холестаз на фоне антенатально возникшего гепатита.

Прогноз при этой форме гепатита неблагоприятный.

ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ БОЛЕЗНЯХ НАКОПЛЕНИЯ

Наследственный дефицит некоторых ферментов приводит к накоплению в клетках печени полностью не расщепленных веществ, которые оказывают повреждающее действие на печень, сходные с имеющимися при ВГ, и могут приводить к развитию цирроза печени. К этим заболеваниям относятся дефицит α1-антитрипсина, галактоземия, тирозинемия, гликогенная болезнь и другие редкие дефициты ферментов.

Дефицит а1-антитрипсина — гомогозиготное наследственное заболевание, может сопровождаться затяжной и прогрессирующей холестатической желтухой с повышением в сыворотке крови активности аминотрансфераз и по клинической картине напоминать ВГ.

Патогенез обусловлен нарушением секреции а1-антитрипсина в печени, при иммуноцитохимическом исследовании гранулы этого вещества находят в гепатоцитах и, по-видимому, их воздействие на гепатоцит и приводит к поражению печени.

О частоте этого патологического состояния можно судить по следующему исследованию. За период с 1972 по 1974 г. более 95% детей, родившихся в Швейцарии (200000 новорожденных) были скринированы на дефицит а1-антитрипсина, и его недостаточность была выявлена у 125 детей (0,062%). Среди этих детей поражение печени по типу холестатической желтухи отмечалось только у 11, что составляло 8,8% от имеющих дефицит этого фермента и 0,006% от всех скинированных [Sveger Т., 1978]. Более высокий показатель новорожденных с поражением печени при дефиците ai-антитрипсина, от 10 до 20%, приводят А. Fanaroff и R. Martin [Neonatal-Perinatal Medicine, 2002].

Поражение печени при дефиците а1-антитрипсина клинически начинает проявляться на первом месяце жизни и при отсутствии обследования на это патологическое состояние проходит под диагнозом «внутриутробный гепатит», так как клиническая картина их вполне идентична. Исходом заболевания у некоторых больных является развитие цирроза печени. Имеются сообщения о вовлечении в патологический процесс желчевыводящих путей, в частности общего желчного протока.

Галактоземия — наследственное заболевание, связанное с нарушением метаболизма галактозы. Встречается в двух формах: первая характеризуется дефицитом галактокиназы, вторая — недостаточностью галактозо-1 -фосфатуридилтрансферазы.

Поскольку галактоза образуется из лактозы, то все клинические признаки галактоземии развиваются только при вскармливании молочными продуктами и соответственно часть из них возникают уже с первых дней жизни.

Галактоземия при дефиците галактокиназы проявляется тремя симптомами: галактоземией, галоктозурией и раним появлением катаракты.

Галактоземия вследствие недостаточности галактоза-1-фосфатуридилтрансферазы считается классической формой этой болезни и характеризуется, помимо галактоземии, галактозурии и катаракты, ухудшением общего состояния в виде симптомов угнетения, появления срыгиваний или рвоты. Особое место занимает поражение печени вследствие отложения в печеночных клетках глюкозо-1-фосфата. Это приводит к желтухе и увеличению печени.

Желтуха вначале обусловлена повышением в сыворотке крови содержания непрямого билирубина, однако довольно быстро отмечается нарастание в ней и прямой его фракции, а также повышения активности аминотрансфераз, что в сочетании с гепато- мегалией напоминает картину ВГ. В запущенных случаях, при поздней диагностике болезни прогрессирование патологического процесса в печени приводит к циррозу.

Характерным для галактоземии является развитие гипогликемии, которая маскируется нормальным или слегка увеличенным содержанием «сахара» в крови за счет повышенного содержания в ней галактозы.

Рано начатое лечение, на первой-третьей неделе жизни, замена молока смесями, содержащими сою в сочетании с инфузионной и желчегонной терапией — дает быстрый положительный результат как по общему состоянию, так и по быстрому исчезновению желтухи.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ХОЛЕСТАТИЧЕСКИХ ЖЕЛТУХ

За основу дифференциации берется ВГ, как наиболее частая причина холестатических желтух у детей первого месяца жизни. Напомним основные критерии ВГ. К ним относится сочетание следующих признаков:

— наличие симптомов холестаза с повышением в сыворотке крови содержания прямого билирубина свыше 100-120 мкмоль/л и преобладание его над непрямой фракцией;

— повышение в сыворотке крови активности аминотрансфераз от умеренного до высокого; на ранних стадиях болезни их показатели могут оставаться на верхней границе нормы;

— увеличение печени от умеренных до значительных размеров;

— развитие заболевания в первые 2-3 нед жизни.

При подозрении на ВГ проводится обследование для подтверждения его диагноза. Основными причинами ВГ могут быть герпетическая инфекция, цитомегалия, краснуха, токсоплазмоз и сифилис.

Отрицательный результат при обследовании на эти инфекции при наличии перечисленных выше признаков не исключает диагноз ВГ, но не ставит его окончательно.

Соответственно диагноз ВГ в остром периоде болезни, особенно на ранних ее стадиях, может трактоваться как рабочий диагноз, для подтверждения или исключения которого требуется определенный период наблюдения и дополнительного обследования.

В дифференциальной диагностике ВГ с другими видами холестаза следует выделить два периода:

— первый — относится к начальным проявлениям холестаза и охватывает первые 2-3 нед жизни; на данном этапе исключаются такие заболевания, как галактоземия, синдром «сгущения желчи», ГБН по резус-фактору, а также атрезия внепеченочных желчных протоков как порок их развития;

— второй — переносится на возраст ребенка 2-3 мес, если к этому времени клинические проявления ВГ сохраняются или симптомы холестаза продолжают прогрессировать; на этом этапе дифференциальную диагностику проводят с внепеченочной облитерацией желчных протоков и дефицитом а1-антитрипсина;

— исключение этих заболеваний свидетельствует о хроническом течении ВГ.

Дифференциальная диагностика с синдромом сгущения желчи. В качестве диагностического теста назначают желчегонную терапию: 12,5% раствор магния сульфата для детей с весом при рождении до 1200-1500 г и 25% раствор для детей большего веса в количестве 3-5 мл 3 раза в день в течение 3-5 дней. Раствор вводят интрагастрально через зонд.

Магнезиальную терапию можно сочетать с назначением урсофалька суспензии в дозе 15-20 мг/(кг*сут) в течение 5-7 дней, хотя последний обычно применяется в разгар болезни.

Исчезновение симптомов холестаза или заметное и стойкое снижение его проявлений будет свидетельствовать против диагноза «гепатит». При этом следует отметить, что в остром периоде ВГ, особенно при начальных его проявлениях, желчегонная терапия также обычно дает положительный эффект, но, в отличие от синдрома сгущения желчи, при гепатите он менее выражен и носит кратковременный характер.

Развитие холестаза на фоне ГБН. Тяжелые формы ГБН по резус-фактору могут сопровождаться гепатомегалией и симптомами холестаза, в том числе обусловленные развитием желчных пробок (тромбов и даже пигментных камней).

Раннее развитие холестаза с 5-го по 12-й день жизни на фоне сохранения желтухи можно рассматривать как одно из проявлений ГБН, а вот позднее, после 15-20-го дня жизни, тем более при наличии «светлого промежутка» в плане снижения или исчезновения желтухи, требует дифференциации от ВГ.

Диагностические тесты:

— активность аминотрансфераз в сыворотке крови и их дальнейшая динамика;

— УЗИ области желчного пузыря и желчевыводящих путей;

— эффект от желчегонной терапии;

— длительность сохранения холестаза.

Внутриутробный гепатит и ВУИ с поражением печени.

Под последним мы подразумеваем повышение в сыворотке крови содержания прямого билирубина свыше 65-70 мкмоль/л продолжительностью менее 1—1,5 мес на фоне этиологически доказанной ВУИ или поставленной по клинической картине (длительный безводный период, патологическая плацента и другие признаки свойственные ВУИ). Обычно это не относится к ВУИ, вызванной специфичными для нее возбудителями: цитомегалии, герпетической инфекции, сифилису, токсоплазмозу и краснухе, при которых поражение печени чаще всего проявляется гепатитом, а может наблюдаться, например, при респираторной или энтеровирусной инфекции.

Приводим следующее наблюдение.

Мальчик О. (2002 г.) Вес при рождении— 1700 г, срок гестации — 34 нед. Плацента: вирусный плацентит, риск ВУИ (3+), интранатальной инфекции (2+). ( остояние при рождении средней тяжести. В первые дни срыгивал. В анализе крови на 2-й день жизни — выраженная лейкопения 4-10%, п — 5%, с — 66%, л — 20%, мон — 9%.

В наше отделение поступил на 4-й день жизни в состоянии средней тяжести. И неврологическом статусе — гипотония верхних конечностей, гипорефлексия, легкое запрокидывание головы. В анализе крови на 5-й день жизни сохранялась лейкопения: 4,1-10%, п — 5%, с — 38%, л — 45%, мон — 12%. На глазном дне левого глаза — массивное кровоизлияние III—IV степени. При УЗИ головного мозга— субэпендимальное кровоизлияние слева. Желтуха со дня поступления.

ТАБЛИЦА 20. Показатели билирубина и аминотрансферазы у ребенка

День жизни

Содержание билирубина, общий/прямой, мкмоль/л

Активность АлАТ/АсАТ, U/L

5

326

 

6

277

 

7

248/78

 

11

231/69

 

13

154/62

0,45/48

16

112/64

24

19

83/57

20

23

44/31

50

28

50/32

50/48

33

45/—

42

Поскольку мы рассматриваем лейкопению в первые 3 дня жизни как одно из проявлений ВУИ, ребенок соответственно обследовался на это патологическое состояние, в том числе и на парные сыворотки к респираторно-вирусной инфекции. Результат: нарастание титра антител к вирусу гриппа A1в 4 раза (10 и 40).

Прямой билирубин в сыворотке крови появился на 7-й день жизни и сохранялся по 28-й день, несмотря на его невысокое содержание, он в возрасте ребенка 16-28 дней превышал показатель непрямой фракции. Активность аминотрансфераз— на верхней границе нормы. Печень увеличена на 1,5 см.

Резюме. У недоношенного ребенка со сроком гестации 34 нед и внутриутробной гипотрофией I степени имела место ВУИ, вызванная вирусом гриппа Ai, которая клинически проявлялась лейкопенией со 2-го дня жизни и симптомами поражения печени в виде транзиторного синдрома холестаза в течение 3 нед в сочетании с умеренным повышением в сыворотке крови активности аминотрансфераз.

Не исключено, что генез ретинального кровоизлияния III—IV степени имел также гриппозную этиологию.

Внутриутробный гепатит и ВАЖП. Дифференциация между ними не всегда однозначна и во многом зависит от клинических проявлений этих заболеваний, которые на ранних стадиях болезни могут совпадать. Между тем разграничению ВАЖП и ВГ в этот период придается большое значение, так как для ВАЖП единственным видом лечения является своевременное оперативное вмешательство.

Остановимся на дифференциации основных клинических вариантах, свойственных этим заболеваниям.

Первая неделя жизни. Разграничение ВГ с антенатальным развитием клинических проявлений от ВАЖП как порока развития. Общим для них является желтуха при рождении или в первые дни жизни с преобладанием или заметным повышением в сыворотке крови содержания прямого билирубина и частично обесцвеченный стул, иногда уже на стадии мекония.

К основным различиям относятся следующие.

ВГ сопровождается гепатомегалией, реже гепатоспленомегалией, и повышением в сыворотке крови активности АлАТ и АсАТ. Возможна гипопротромбинемия с ранним проявлением геморрагического синдрома.

При ВАЖП эти признаки на 1 -й неделе жизни отсутствуют и появляются значительно позднее.

Вторая-третья неделя жизни. Разграничение ВГ и ВАЖП как облитерации желчевыводящих путей. Общим для них является подострое течение с постепенным появлением симптомов холестаза без признаков заметного ухудшения общего состояния.

К основным различиям относятся следующие.

ВГ может протекать в острой форме с быстрым развитием гепато- или гепатоспленомегалии, ранним повышением в сыворотке крови активности АлАТ и АсАТ до высоких показателей и ухудшением общего состояния.

ВАЖП как проявление облитерации желчевыводящих путей всегда протекает подостро.

Подострое течение ВГ характеризуется ранним повышением в сыворотке крови активности АЛТ и ACT и ранним появлением гепатомегалии, по сравнению с ВАЖП, при которой эти признаки появляются на 2-3 нед позднее от начальных симптомов холестаза. Однако оба эти заболевания при неустановленной этиологии гепатита имеют много общего. При некоторых формах ВГ активность аминотрансферазы в сыворотке крови в первые 2 недели от начала заболевания может не превышать верхнюю границу нормы.

При подостром течении ВГ с неустановленной этиологией и продолжительностью болезни свыше 1 мес для исключения ВАЖП как облитерации желчевыводящих путей показано УЗИ области желчного пузыря и общего желчного протока для исключения ВАЖП или кисты в области общего желчного протока.

В сомнительных для диагностики случаях производят пункционную биопсию печени.

Важность исключения этих заболеваний заключается в том, что своевременное хирургическое лечение с наложением портокишечного анастомоза предупреждает развитие билиарного цирроза печени.

Внутриутробный гепатит и галактоземия. Общим для этих заболеваний является гепатомегалия, прямая гипербилирубинемия и повышение в сыворотке крови активности аминотрансфераз.

Отличительные признаки галактоземии:

1) более раннее появление гепатомегалии и повышенного содержания в сыворотке крови прямого билирубина, уже в первые 7-10 дней жизни;

2) ухудшение общего состояния в виде симптомов угнетения;

3) раннее развитие катаракты;

4) при отсутствии инфузионной терапии возможность клинических признаков гипогликемии — судороги или вялость при нормальном содержании «сахара» в крови, обусловленные повышенным содержанием в ней галактозы.

Дифференциация между этими заболеваниями проводится путем определения в крови и моче галактозы.