Гінекологічна патологія: Атлас. Запорожан В. М.

Розділ 3. ШИЙКА МАТКИ

Ембріологія

Шийка матки має мезодермальне походження і утворюється внаслідок злиття середньої частини мюллерових проток. З прилеглої мезенхіми походять строма і м’язові волокна. Багатошаровий плоский і циліндричний епітелій утворюються з епітелію первинного маткового каналу, який розвивається з урогенітального синуса.

Залозистий епітелій стає муцинпродукуючим внаслідок метаплазії з первинного кубоїдального епітелію мюллерових проток. Протягом пізнього фетального і неонатального періодів з’єднання між двома типами епітелію розміщується на ектоцервіксі; цей ектропіон може утворюватися завдяки материнській гормональній стимуляції. Прямі залози поверхневого епітелію з часом втягуються в шийкову строму і розгалужуються в ній.

Природжені аномалії розвитку шийки матки звичайно поєднуються з вадами розвитку матки. Це подвійна шийка матки, додаткова шийка матки, гіпоплазія і аплазія шийки матки. Гребенеподібна шийка матки може виявлятись у дівчат при експозиції ДЕС in utero і бути причиною неплідності або звичних викиднів.

Анатомія та гістологія

Шийка матки є нижньою вузькою частиною матки. Форма шийки матки може варіювати від циліндричної до конічної. Вона характеризується фіброзно-м’язовою структурою з переважанням фіброзної тканини на відміну від м’язового тіла матки. Середня довжина шийки матки становить близько 3 см; її верхній діаметр дорівнює 3 см, нижній — 2,5-3 см. Шийка матки має також передню (допереду від зовнішнього зіва) і задню губу. Піхва в косому напрямку приєднується до шийки поблизу її середини і розділяє її на верхню, над- піхвову частину і нижню — піхвову (portio vaginalis). Надпіхвова частина шийки матки ззаду вкрита очеревиною і оточена пухкою жировою сполучною тканиною спереду і з обох боків (параметри).

Канал шийки матки (цервікальний канал, ендоцер- вікальний канал) є фузиформним з найбільшим діаметром в його середині. Довжина цервікального каналу дорівнює 2,5-3 см, ширина — 7-8 мм. Довжина цервікального каналу залежить від особливостей гормонального статусу, кількості пологів. Цервікальний канал відкривається в піхву зовнішнім зівом шийки матки і продовжується в порожнину матки за внутрішнім зівом. У жінок, які не народжували, зовнішній зів маленький, має округлу форму; після вагінальних пологів він стає щілино- або зіркоподібним внаслідок травматизації шийки матки.

Слизова оболонка цервікального каналу у жінок, які не народжували, зібрана в поздовжні пальмоподібні складки (plicae palmatae), які розгалужуються в косому напрямку знизу догори (arbor vitae), до верхньої порції шийки. Ці складки зникають після вагінальних пологів.

Кровопостачання шийки матки здійснюється за рахунок маткової та вагінальної артерій, що походять від внутрішньої клубової артерії (a. hypogastrica). Іннервація відбувається матковим сплетенням, яке має чутливі нервові волокна. Лімфа з поверхневої і глибокої строми шийки матки відтікає в клубові, гіпогаст- ральні, затульні та сакральні лімфатичні вузли.

Цервікальний канал і підлеглі залозисті структури (ендоцервікс) вистелені одним шаром циліндричного епітелію. Цей спеціалізований епітелій секретує муцин, який полегшує транспорт сперматозоонів. Екто- цервікс (або екзоцервікс) вкритий багатошаровим плоским епітелієм.

Плоский незроговілий епітелій ектоцервіксу складається з базального, парабазального, проміжного і поверхневого шарів. Поверхневий шар ідентичний такому в слизовій оболонці піхви.

Базальний шар контактує з базальною мембраною і містить резервні клітини. Клітини розміщені перпендикулярно до базальної пластинки і інколи демонструють мітотичні фігури (це «репродуктивні клітини» епітелію). Базальні клітини містять ферменти фосфорилазу і аміло-1,6-глюкозидазу, необхідні для синтезу глікогену.

Парабазальний шар складається з кількох рядів парабазальних клітин і відрізняється найбільш швидкою клітинною проліферацією.

Проміжний шар представлений рядами клітин зі світлою цитоплазмою, які містять глікоген і можуть утворювати міжклітинні містки.

Поверхневий шар містить великі клітини з пікно- тичними ядрами і еозинофільною цитоплазмою завдяки наявності мікроволокон кератину. Імуногістохіміч- ними методами дослідження виявлено 19 різних типів цитокератину.

Циліндричний епітелій ендоцервіксу утворений високими муцинпродукуючими клітинами з витягнутим базально розміщеним ядром, серед яких можуть траплятися війчасті клітини. Під шаром циліндричного епітелію розміщуються резервні клітини. Слизова оболонка пенетрує строму, в якій утворює розгалужені залози, вистелені циліндричним епітелієм зі світлою цитоплазмою і базально розміщеним ядром.

Строма шийки матки щільна, складається з пучків веретеноподібних сполучнотканинних клітин, колагенових, еластичних волокон, мукополісахаридів і поодиноких гладких м’язових волокон. Останні є більшрозвинутими у верхній (дистальній) частині шийки матки, де вони становлять близько 15 % стромальних елементів. Може траплятися вузька субепітеліальна міксоїдна зона. На відміну від ендометріальної строми, строма шийки матки не зазнає циклічних гістологічних змін.

З’єднання двох типів епітелію в нормі розміщується на рівні зовнішнього зіва й утворюється шляхом прямого контакту або, частіше, внаслідок трансформації, чи метаплазіїплоского епітелію, так зване плос- коклітинно-циліндричне з’єднання (рис. 3.1, 3.2). У зоні трансформації містяться клітини Лангерганса, розкидані серед плоского епітелію. Ці клітини мають везикулярні ядра, оточені світлою цитоплазмою. Наявність цих клітин підтверджена імуногістохімічними методами дослідження з використанням моноклональних антитіл до протеїну S-100. Клітини Лангерганса є похідними кісткового мозку, беруть участь у місцевих імунних реакціях. Це «представники» лімфоїдної тка

нини слизових оболонок. Їх активність збільшується під час патологічних станів: інфікування папіломаві- русом (ВПЛ), розвитку цервікальної інтраепітеліальної неоплазії (CIN).

Залежно від періоду життя жінки, можливі різні варіанти плоскоклітинно-циліндричного з’єднання. Протягом періоду статевої активності ендоцервікальний епітелій має тенденцію поширюватися за межу зовнішнього зіва шийки матки (ектопія, або ектропіон). До початку пубертатного періоду або після виключення функції яєчників у постменопаузі залозистий епітелій виштовхується плоским епітелієм ектоцервіксу назад в цервікальний канал (ентропіон). Клінічне значення цього явища полягає в тому, що в жінок у постменопаузі інтраепітеліальний та інвазивний плоскоклітинний рак шийки матки може розвинутися в ен- доцервіксі.

Плоский епітелій слизової оболонки шийки матки зазнає гормональних змін, схожих на ті, що відбуваються в епітелії піхви, і підлягає циклічній кератині- зації під дією естрогенів. Він містить глікоген (особливо клітини проміжного шару — навікулярні, або човноподібні). Цикл дозрівання плоских клітин епітелію триває близько 4 днів.

Рис. 3.1. З’єднання плоского і циліндричного епітелію шийки матки. Плоский епітелій складається з базального шару, кількох шарів парабазальних, проміжних клітин і поверхневих плоских клітин. Циліндричний епітелій з високими, муцинсекретуючими клітинами

Рис. 3.2. Зона трансформації шийки матки. Перехідний епітелій в ділянці зовнішнього зіва шийки матки розміщується між багатошаровим плоским епітелієм ліворуч і циліндричним епітелієм праворуч

Порівняно з ендоцервіксом, циклічні зміни в циліндричному епітелії є частковими, незважаючи на спільне (мюллерове) походження слизової оболонки шийки матки із слизовою оболонкою піхви й ендометрія. Так, протягом фолікулінової фази циклу шийкові залози секретують рясний лужний секрет, що полегшує пенетрацію сперматозоонів; після овуляції слиз кристалізується, стає густим, зазнає кислої реакції, що викликає їх іммобілізацію.

У поодиноких випадках у шийці матки можуть траплятися атипові ектодермальні і мезодермальні структури: волосяні фолікули, потові та сальні залози.

Залишки дистальних кінців мезонефральних проток у стромі шийки матки можуть виявлятися в 1 % випадків. Вони складаються з маленьких трубочок або кіст, вкритих кубоїдальним або сплощеним епітелієм, і локалізуються в бокових стінках шийки. Мезонефральний епітелій не містить муцину та глікогену. В літературі описано випадки розвитку аденокарциноми шийки матки з залишків мезонефральних проток.

Шийка матки під час вагітності зазнає певних гістологічних змін. В екзоцервіксі спостерігається стовщення епітелію, клітинні аномалії в базальному шарі подібні до диспластичних. Ці зміни звичайно регресують після завершення вагітності, але такі пацієнтки потребують ретельного обстеження.

В ендоцервіксі вагітних жінок відзначається залозиста гіперплазія: зростає кількість залоз аденоматозного типу та їх секреторна активність. Інші зміни епітелію ендоцервіксу включають плоскоклітинну і му- коїдну метаплазію. Може спостерігатись Аріас-Стелли реакція клітин з гіперхроматичними ядрами і відсутністю мітозів.

Гестаційні зміни в стромі шийки матки полягають у зростанні її васкуляризації (розвиток маленьких артерій), набряку, лейкоцитарній інфільтрації (у 50 % випадків), децидуальній реакції (у 10 % пацієнток). Під час мікроскопічного дослідження децидуальні клітини є великими, з рясною, багатою на глікоген цитоплазмою, круглими ядрами та виразними ядерцями. При виникненні дегенеративних змін клітини набувають нерівних контурів, їх ядра стають гіперхромними. Такі зміни звичайно регресують після вагітності.

Плоскоклітинна метаплазія — заміщення муцинсекретуючого залозистого епітелію ендоцервіксу багатошаровим плоским епітелієм.

Плоскоклітинна метаплазія відбувається в зоні плоскоклітинно-циліндричного з’єднання шийки матки у жінок репродуктивного віку внаслідок впливу кислого вагінального секрету на залозистий епітелій шийки матки. Плоскоклітинна метаплазія характеризується проліферацією і метаплазією резервних або індиферентних клітин, що розміщуються під циліндричним епітелієм (рис. 3.3). Клітини нижньої частини епітелію починають накопичувати цитоплазму і втрачають циліндричну форму, тимчасом як поверхневі циліндричні клітини піднімаються вище і заміщуються.

Клінічне значення цієї перехідної зони (Т-зони) полягає в тому, що саме на цьому рівні може розвиватись інвазивний плоскоклітинний рак шийки матки. Гістологічними ознаками плоскоклітинної метаплазії є поверхневе розміщення клітин, наявність «гнізд» клітин з гладкими контурами, що складаються з заміщених ендоцервікальних залоз, розм’якшення ядра, відсутність стромальної відповіді, наявність резидуальних муцинозних епітеліальних клітин, відсутність ознак дисплазії в прилеглому плоскому епітелії.

Захворювання шийки матки

Запальні захворювання

Гострий цервіцит може розвиватись як первинне ураження або як вторинна реакція на хімічні подразники або сторонні тіла. Найчастіше збудниками гострого цервіциту є Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Chlamydia trachomatis і Candida albicans.

Гострий цервіцит клінічно проявляється виразною еритемою шийки матки і гнійними виділеннями. Може відмічатися болісність шийки матки при пальпації. Гістологічні ознаки цервіциту — набряк строми і запальна інфільтрація нейтрофілами; можуть спостерігатися поверхневі ерозії або виразки. Етіологічний діагноз підтверджується результатами бактеріоскопічного дослідження вологих мазків, бактеріологічної, імуно- гістохімічної і, за необхідності, культуральної діагностики та інших методів.

Рис. 3.3. Плоскоклітинна метаплазія епітелію шийки матки. В зоні ендоцервіксу резервні клітини мають риси незрілого плоского епітелію і вистилають не лише поверхню епітелію, а й просвіт деяких залоз. Гіперплазія резервних клітин навколо глибоких залоз

Рис. 3.4. Хронічний цервіцит і поліп. Запальні зміни в слизовій оболонці ендоцервіксу поблизу зовнішнього зіва: набряк, клітинна інфільтрація, кісти, десквамація епітелію, утворення поліпа

Хронічний цервіцит часто помилково сприймається за ектопію циліндричного епітелію на екзоцервіксі (так звану ерозію), може бути причиною диспластич- них змін епітелію шийки матки. Клінічними ознаками хронічного цервіциту є гіперемія, набряк слизової оболонки шийки матки, наботові кісти (ovulae Nabothii), тривалі слизово-гнійні виділення.

Гістологічне дослідження: ознаками хронічного цервіциту є набряк, інфільтрація підслизового шару шийки матки лімфоцитами, поліморфноядерними лейкоцитами, моноцитами і плазматичними клітинами, ушкодження і десквамація епітелію, формування поліпів шийки матки (рис. 3.4), кіст, плоскоклітинна метаплазія (рис. 3.5).

Персистенція Trichomonas vaginalis часто призводить до розвитку хронічного цервіциту. При гістологічному дослідженні виявляється інтенсивна лімфоцитар- на і плазмоцитарна інфільтрація навколо колаптоїдних судин, що проходять безпосередньо під епітелієм. Епітеліальні зміни включають розширення ядра і перинуклеарний набряк (рис. 3.6).

Хронічний трихомонадний цервіцит може прогресувати до фолікулярного цервіциту з утворенням лімфоїд- них фолікулів. Gardnerella vaginalis може також спричинювати розвиток хронічного цервіциту.

Хламідійний цервіцит супроводжується слизово-гнійними жовтувато-зеленкуватими виділеннями з цервікального каналу і, як і при трихомонадній інфекції, часто асоціюється з розвитком фолікулярного цервіциту (утворення субепітеліальних і перигландулярних лімфоїдних фолікулів).

Діагноз підтверджується результатами імуногісто- хімічного або культурального дослідження.

Лікування цервіцитів полягає в проведенні етіо- тропної загальної та місцевої антибактеріальної терапії.

Рис. 3.5. Хронічний кістозний цервіцит і плоскоклітинна метаплазія епітелію шийки матки

Герпетична інфекція шийки матки може бути безсимптомною, хоча нерідко супроводжується герпетичними ураженнями вульви і піхви, які звичайно є болісними. Первинне ураження шийки має вигляд пухирця, який швидко розривається з утворенням некротичної чітко окресленої виразки. Виразка може мати ознаки вторинного інфікування. При гістологічному дослідженні навколо виразки виявляються грануляційна тканина та інфільтрат з лімфоцитів, нейтрофілів і гістіоцитів. Уражені клітини можуть бути багатоядерними, зі специфічними інтрануклеарними еозинофільними герпетичними включеннями («око сови»).

Лікування полягає в загальному та місцевому застосуванні ацикловіру.

Цитомегаловірусний цервіцит може бути діагностований за результатами цитологічного дослідження вагінальних мазків (характерні внутрішньоядерні та інтрацитоплазматичні включення в епітеліальних і ендотеліальних клітинах). Може спостерігатися щільний лімфоцитарний і плазмоцитарий інфільтрат у стромі. Це захворювання частіше виявляється в імуноскомпрометованих осіб і супроводжується цитомегаловірусними ураженнями жіночого генітального тракту інших локалізацій.

Лікування включає призначення системних і місцевих антивірусних препаратів.

Сифілітичний цервіцит спочатку має вигляд поодинокого безболісного твердого шанкру, поверхня якого вкрита виразками. У зв’язку з відсутністю клінічної

симптоматики захворювання часто залишається нерозпізнаним. Вторинний сифіліс шийки матки супроводжується хронічною гранулематозною запальною реакцією, наявністю багатоядерних велетенських клітин і спірохет. У деяких випадках вторинний і третинний сифіліс шийки матки призводить до ущільнення і деформації шийки матки, що потребує диференційної діагностики з інвазивним раком.

Лікування проводиться препаратами пеніциліну.

Туберкульозний цервіцит є рідкісним ускладненням і розвивається вторинно після туберкульозного сальпінгіту й ендометриту.

Макроскопічне дослідження: виразка або гіпертрофічне ураження шийки матки нагадує карциному. Під час гістологічного дослідження виявляються класичні туберкульозні гранульоми з лімфоцитами, епітеліоїдними і велетенськими клітинами та центральними ка- зеозними некрозами, ідентифікуються мікобактерії туберкульозу (бацили Коха).

Лікування включає специфічну антитуберкульозну терапію.

Актиномікоз шийки матки спричинюють Actinomyces israelii, грампозитивні анаероби. Він може бути пов’язаний з використанням внутрішньоматкової спіралі.

Мікроскопічне дослідження: актиномікоз шийки матки представлений гранулами, які складаються з розгалужених грампозитивних ниток, що утворюють «палісад».

Лікування проводиться антибіотиками широкого спектра дії (пеніциліни тощо).

Післяпроменева атипія — атипові зміни плоского або залозистого епітелію, які можуть виникати через тижні й роки після променевої терапії. Макроскопічні зміни виявляються нерівністю контурів слизової оболонки шийки матки, фіброзом, ущільненням або стенозом.

Мікроскопічне дослідження: плоскі та залозисті клітини мають рясну цитоплазму, гіперхромні ядра з «брудним» хроматином, що різняться за формою і розмірами. Ядерно-цитоплазматичне співвідношення низьке, спостерігаються дегенерація клітин, цитоплазматичні вакуолі і клітинні некрози. Мітотичні фігури звичайно відсутні. Часто післяпроменеві зміни виникають у стромі і кровоносних судинах.

Рис. 3.6. Трихомонадний цервіцит. Інтенсивна лімфоцитарна і плазмоцитарна інфільтрації навколо колаптоїдних судин під епітелієм. Розширення ядер, перинуклеарний набряк

Доброякісні пухлини і пухлиноподібні стани

Мікрозалозиста гіперплазія. Під мікрозалозистою гіперплазією розуміють непухлинну проліферацію ендоцервікальних залоз (варіант нормального ендоцервіксу).

Рис. 3.7. Мікрозалозиста гіперплазія епітелію шийки матки. Численні маленькі нерівномірні залози, вистелені кубоїдальним епітелієм

Етіологія і гістогенез. Мікрозалозиста гіперплазія розвивається внаслідок естрогенної або прогестероно- вої гормональної стимуляції (застосування оральних контрацептивів, естрогенів, прогестерону; вагітність).

Частота. Цей стан найчастіше виявляється у жінок репродуктивного віку і лише в 5 % випадків — у постменопаузальному.

Клініка і діагностика. Захворювання має безсимптомний перебіг; рідко пацієнток можуть турбувати вагінальні виділення або кровотечі. Звичайно цей стан не можна визначити під час обстеження, хоча інколи мікрозалозиста гіперплазія має вигляд «ерозії» або маленького поліпа в ділянці зовнішнього зіва.

Гістологічне дослідження: мікроскопічне дослідження дає змогу спостерігати щільно напаковані залози (залоза в залозі), їх розміри варіюють від маленьких круглих до великих, кістозних, варіабельної форми (рис. 3.7), вистелені кубоїдальним, циліндричним або сплощеним епітелієм (рис. 3.8). Строма має ознаки гострого і хронічного запалення та мукоїдної інфільтрації. Клітини містять під’ядерні вакуолі, маленькі ядра і невиразні ядерця. Мітози рідкісні або відсутні. Інколи помітні ознаки плоскоклітинної метаплазії.

Незвичними гістологічними рисами можуть бути солідна, трабекулярна структура залоз, едематозна, гіалінізована строма з поодинокими агрегатами епітеліальних клітин (псевдоінфільтрат). Трапляються інші клітинні типи (веретеноподібні, полігональні клітини з рясною еозинофільною цитоплазмою, клітини з інтрацелюлярним муцином, що нагадують перснеподібні), а також легкий або помірний ядерний плеоморфізм (атипова поліпоїдна мікрозалозиста гіперплазія).

Диференційний діагноз проводять зі світлоклітинною аденокарциномою ендоцервікального типу (характерні клітини з рясною, багатою на глікоген цитоплазмою, виразна клітинна атипія, часті мітози, імунореактивність до карциноембріонального антигену (виражена явна інвазія).

Лікування за відсутності атипових рис захворювання звичайно не потребується.

Ендоцервікальний поліп — локалізована проліферація ендоцервікальних залоз і строми шийки матки, яка може бути наслідком хронічного запального процесу. Поліп має вигляд ніжного гладенького червоногопальцеподібного утворення і локалізується в цервікальному каналі (рис. 3.9).

Рис. 3.8. Мікрозалозиста гіперплазія епітелію шийки матки. Проліферація циліндричного епітелію ендоцервіксу

Рис. 3.9. Поліп шийки матки. Едематозні зморшки слизової оболонки ендоцервіксу в цервікальному каналі

Ендоцервікальний поліп виявляється досить часто. Понад 90 % пацієнток з ендоцервікальним поліпом у віці 40 років і більше. У 75 % випадків поліп є безсимптомним; решта пацієнток скаржаться на контактні кровотечі або піхвові виділення. У 80-90 % випадків поліп поодинокий, його діаметр не перевищує 1 см. У 90 % випадків поліп не має ознак структурної та клітинної атипії.

Мікроскопічне дослідження: поліп вкритий муцинозним циліндричним епітелієм, якщо розміщується високо в цервікальному каналі, або метапластичним плоским епітелієм — низько розміщені поліпи. Строма едематозна, містить запальний інфільтрат і товстостінні судини (рис. 3.10, 3.11). Стромальні клітини інколи мають дуже виразні ядерця. Мітотична активність є мінімальною. Малігнізація поліпа можлива в 0,2-0,4 % випадків.

Диференційний діагноз з інвазивною карциномою, субмукозною лейоміомою, поліпом ендометрія (наявність ендометріальних залоз і строми), ембріональною рабдоміосаркомою (відсутність атипових клітин з гіперхромними ядрами, наявність добре розвинутих ендоцервікальних залоз свідчать на користь поліпа) проводять за допомогою гістологічного дослідження.

Наботові кісти — слизові ретенційні кісти шийки матки, які утворюються внаслідок перекриття ендоцервікальних залоз плоским епітелієм, переважно в нижній третині шийки матки. Можуть дуже варіювати за розмірами (від 3 мм до 3 см); вистелені циліндричним або плоским епітелієм (типові ендоцервікальні залози) (див. рис. 3.4). Вони подібні за розмірами і формою, не мають ознак клітинної атипії і перигландулярної стромальної реакції. Ці кісти звичайно є безсимптомними і не потребують лікування, хоча можуть бути ознакою хронічного цервіциту.

Ендометріоз шийки матки має вигляд синюватих вузликів і часто локалізується в місцях попередньої біопсії або електрохірургічного втручання. Виникає внаслідок імплантації менструального ендометрія і може бути поверхневим (субмукозним) або глибоким. Глибокий ендометріоз шийки матки часто продовжується на дугласове заглиблення і супроводжується розповсюдженим тазовим ендометріозом.

Мікроскопічне дослідження: виявляються ендометріальні залози і строма, можливі осередки геморагій і запальної інфільтрації. У цьому разі, а також при наявності мітотичної активності ендометріальних залоз може виникнути необхідність провести диференційну діагностику з ендоцервікальною залозистою дисплазією або аденокарциномою in situ.

Рис. 3.10. Поліп шийки матки. Виразний набряк строми

Рис. 3.11. Поліп шийки матки з запаленням. Помітні набряк строми, кілька великих судин. Залози відсутні

Стромальний ендометріоз — нетиповий варіант ендометріозу, що характеризується виключним або майже виключним розвитком стромального компонента.

Мікроскопічне дослідження: чітко окреслені центри стромального ендометріозу складаються з поверхневих клітин цервікальної строми, маленьких кровоносних судин і екстравазатів еритроцитів (інколи необхідна диференційна діагностика з саркомою ендометріальної строми).

Лейоміома шийки матки є доброякісною пухлиною з гладких м’язових волокон, розміщених пучками. Частіше виникає в задній стінці шийки матки. Макро- і мікроскопічні ознаки подібні до таких при лейоміомі матки.

Злоякісні пухлини

Інвазивний плоскоклітинний рак шийки матки та його попередники

Інтраепітеліальна плоскоклітинна проліферація, яка призводить до малігнізуючих змін плоского епітелію шийки матки, характеризується зміною або втратою полярності різних шарів епітелію, клітинною анаплазією (порушення дозрівання клітин, кератинізація клітин глибоких шарів епітелію, поява парабазальних клітин у верхніх шарах), ядерним плеоморфізмом і аномальними мітозами (рис. 3.12). Для визначення цього процесу застосовують різні класифікаційні системи (табл. 3.1). Поняттю дисплазія (легка, помірна і тяжка, або карцинома in situ) відповідають терміни цервікальна інтраепітеліальна неоплазія (CIN І, II і III ступеня) і плоскоклітинне інтраепітеліальне ураження (низький ступінь ризику — low grade squamous intraepitelial lesion, LGSIL) відповідає легкій дисплазії і CIN I; плоскоклітинне інтраепітеліальне ураження високого ступеня ризику (high grade squamous intraepitelial lesion, HGSIL) відповідає помірній та тяжкій дисплазії, або CIN II, CIN III і карциномі in situ).

Рис. 3.12. Типи диспластичних клітин. Різні ступені зрілості цитоплазми, збільшення ядер

Таблиця 3.1

Класифікаційні системи неопластичних плоскоклітинних інтраепітеліальних уражень шийки матки

Дисплазія, карцинома in situ

Цервікальна

інтраепіте-

ліальна

неоплазія

Плоскоклітинне інтраепітеліальне ураження (Bethesda system)

Легка дисплазія

CIN I

LGSIL

Помірна дисплазія

CIN II

HGSIL

Тяжка дисплазія

CIN III

HGSIL

Карцинома in situ

CIN III

HGSIL

Етіологія і патогенез. Первинним фактором ризику розвитку інтраепітеліальних плоскоклітинних уражень шийки матки вважають ВПЛ-інфекцію. Іншими факторами ризику, а вони звичайно є кофакторами, які збільшують ризик інфікування ВПЛ, є початок статевого життя до 17 років, численні статеві партнери, тривале вживання оральних контрацептивів, рання перша вагітність, зростання кількості пологів (високий паритет), низький соціально-економічний статус, захворювання, що передаються статевим шляхом (герпес, гонорея, хламідіоз, трихомоніаз); аномальні результати цитологічної діагностики вагінальних мазків; куріння, імуносупресія (включаючи серопозитивність до вірусу імунодефіциту людини). Факторами ризику з боку статевого партнера є кондиломи статевого члена, численні сексуальні партнери, рак шийки матки у попередньої партнерки.

Інтраепітеліальні плоскоклітинні ураження низького ризику (наприклад, гострокінцеві кондиломи) звичайно асоційовані з ВПЛ низького онкогенного ризику (типи 6 або 11) та інколи з ВПЛ-інфекцією середнього ризику (типи 31, 33 або 35) або, рідко, з ВПЛ 18. Вони звичайно не є анеуплоїдними і мають низький ризик розвитку інвазивного плоскоклітинного раку шийки матки.

Інтраепітеліальні плоскоклітинні ураження високого ступеня ризику здебільшого пов’язані з ВПЛ високого онкогенного ризику (типи 16, 18) і, рідко, з ВПЛ середнього ризику. Вони зазвичай є анеуплоїдними і мають значні шанси прогресії в інвазивний плоскоклітинний рак.

Гіпотетичний механізм ВПЛ-залежної трансформації клітин можна подати у вигляді схеми (рис. 3.13). Неінтегрована вірусна ДНК існує в циркулярній плазміді, в якій два трансформуючих гени (Е6 і Е7) локалізуються безпосередньо нижче вірусного «мозку» - верхнього регуляторного центру. У неінтегрованій стадії продукти Е2-гена пригнічують експресію Е6- і Е7-генів. Якщо ураження стає інвазивним, циркулярний геном плазміди розколюється майже посередині Е2-гена, відтворюючи лінійний фрагмент вірусної хромосоми. В ній частина Е2-гена локалізується вище верхнього регуляторного центру і втрачає дієздатність. Але ця лінеаризація зберігає нормальну функцію двох трансформуючих генів - Е6 і Е7 - і приводить до суперекспресії онкогенних білків.

Гіпотетичний механізм індукованої онкогенним типом ВПЛ генної мутації також можна подати у вигляді схеми (рис. 3.14) Протягом реплікаційного циклу клітини перебувають у фазі G1 завдяки двом важливим антионкогенам - р53 і pRB, тимчасом як хромосомна цілісність перевіряється ендонуклеазами. Якщо ж ВПЛ- інфекція високого ризику, то білок, який визначається ВПЛ-Е6-геном, блокує р53, а протеїн, який детермінується ВПЛ-Е7-геном, блокує ретинобластомний антионкоген (pRB). Генетично ушкоджені клітини піддаються мітотичному діленню. З часом ці генетичні помилки можуть поширюватись (ампліфікуватись) до утворення великих хромосомних ушкоджень, які виявляються при ДНК-мікроспектрофотометрії.

Частота. У зв’язку з «сексуальною революцією» кінця 70-х рр. минулого століття частота дисплазії зростає у підлітків і молодих жінок, які почали активне статеве життя до 20 років, і становить 0,5-6,5 %. Так, протягом 1978-1988 рр. частота плоскоклітинних інтраепітеліальних уражень зросла в 10 разів. Завдяки впровадженню скринінгових програм сьогодні істотно зменшилась частота інвазивного плоскоклітин- ного раку шийки матки.

Клініка і діагностика. Інтраепітеліальні плоскоклітинні ураження шийки матки можуть виявлятися під час кольпоскопії і підтверджуватися результатами цитологічної діагностики цервікальних мазків та гістологічного дослідження біоптатів.

Рис. 3.13. Гіпотетичний механізм злоякісної трансформації клітин під впливом вірусу папіломи людини: CIN — цервікальна інтраепітеліальна неоплазія; ВПЛ — папіломавірус; URR — верхній регуляторний регіон; Е2, Е6, Е7 — регуляторні гени

Диспластичні процеси шийки матки можуть мати клінічні «маски» хронічного цервіциту, ектропіону. Кольпоскопічними ознаками дисплазії є ацетобілий епітелій, йоднегативні зони, пунктація, мозаїка, аномальні судинні зміни тощо (рис. 3.15-3.17).

Диспластичні зміни звичайно розвиваються в зоні плоскоклітинно-циліндричного з’єднання (зона трансформації), причому передня губа шийки матки уражується вдвічі частіше, ніж задня. Близько 10 % інтраепітеліальних уражень розвиваються в ендоцервікальному каналі без поширення на плоскоклітинно-циліндричне з’єднання. Інтраепітеліальна неоплазія розповсюджується вздовж базальної мембрани шляхом переміщення метапластичних і залозистих епітеліальних клітин. Звичайно уражаються ендоцервікальні залози. HGSIL охоплюють більші площі епітелію і мають більше шансів розповсюдження на ендоцервікальний канал, ніж LGSIL. Інтраепітеліальні плоскоклітинні ураження високого ступеня ризику здатні переміщувати зону трансформації і розповсюджуватися на різну відстань в ендоцервікальний канал. Рідко HGSILрозповсюджуються на ендометрій, маткові труби і поверхню яєчника, у виключних випадках можуть бути асоційовані з інвазивним плоскоклітинним раком цих локалізацій.

Легка дисплазія (CIN І, LGSIL). При мікроскопічному дослідженні виявляються диспластичні зміни (див. рис. 3.12), які охоплюють не більш ніж 1/3 товщі плоского епітелію (рис. 3.18). У верхній частині епітелію звичайно виявляють ознаки койлоцитозу (варіації клітин за розміром і формою, стовщення клітинних мембран, перинуклеарна світла цитоплазматична зона — сяйво різного розміру та форми, оточена обідком щільної цитоплазми, ядерна атипія — так звана койлоцитарна атипія). Центрально або ексцентрично розміщені ядра койлоцитів також варіюють за розміром (розширені або маленькі та пікнотичні) і формою, мають нерівні контури, спостерігається гіперхромазія, двоядерні і багатоядерні клітини, вакуолізація цитоплазми, розширення базальної зони клітин (рис. 3.19).

Рис. 3.14. Гіпотетичний механізм ВПЛ-залежних клітинних мутацій: G0-G1-G2 — фази росту клітини; р53, рЯБ — білки-антионкогени

Ядра є більш одноманітними за формою й інтенсивністю гіперхромазії, ніж при інтраепітеліальних плоско- клітинних ураженнях високого ступеня ризику. Мітотичні фігури трапляються часто і можуть бути трипо- лярними. В нижній третині епітелію і, інколи, в середній третині, виявляється позитивна реакція на Кі-67.

При інтраепітеліальних ураженнях високого ступеня ризику патогномонічною рисою є ядерна атипія в усіх епітеліальних шарах, звичайно з відсутністю дозрівання клітин. При деякому ступені дозрівання клітин або наявності койлоцитарної атипії ураження звичайно належать до CIN II; а відсутність цих рис свідчить про CIN III.

Помірна дисплазія (CIN II, HGSIL). Клітинні зміни є проміжними між CIN I і CIN III і охоплюють нижні 2/3 епітелію. Ядерні зміни є більш виразними. Втрата парабазальних клітин поширюється на середню третину товщі епітелію (рис. 3.20). Численні аномальні ядра трапляються і у верхніх шарах епітелію. Ядерні зміни — розширення ядра, скупчення хроматину, гіперхромазія, полі- і плеоморфізм — є менш вираженими, ніж при CIN III. Спостерігаються кілька мітотичних фігур, але аномальні мітози є відносно рідкісними. Койлоцитозні зміни є менш виразними, ніж при CIN I. Як правило, ядра при CIN II займають 60-80 % загальної площі верхньої половини товщі плоского епітелію.

Рис. 3.15. Легка дисплазія шийки матки. Кольпоскопічна картина пунктації

Рис. 3.16. Помірна дисплазія шийки матки. Кольпоскопічна картина білих плям

Рис. 3.17. Тяжка дисплазія шийки матки. Кольпоскопічна картина мозаїки

Рис. 3.18. Діаграма диспластичних змін епітелію шийки матки (кореляція різних термінологічних понять): LGSIL — плоскоклітинне інтраепітеліальне ураження низького ризику; HGSIL — плоскоклітинне інтраепітеліальне ураження високого ризику; CIN — цервікальна інтраепітеліальна неоплазія

Рис. 3.19. Легка дисплазія епітелію шийки матки. Аномальні ядра, вакуо- лізація цитоплазми. Деяке розширення парабазального шару, але в межах нижньої 1/3 поверхні епітелію. Базальний шар клітин збережений

Тяжка дисплазія (CIN III, HGSIL) характеризується втратою стратифікації епітелію. Диспластичні парабазальні клітини займають майже всю товщу епітелію (понад 2/3). Базальний шар клітин розміщується лише вздовж базальної мембрани (рис. 3.21). Ядерні зміни — розширення гіперхромних ядер, нерівність контурів ядра, скупчення хроматину, ядерний полі- і плеоморфізм, численні мітози, в тому числі аномальні в усіх шарах. Ядра займають понад 81 % верхньої половини товщі плоского епітелію. Рідко HGSIL містять внутрішньоклітинні краплі муцину (плоскоклітинно- муцинозне інтраепітеліальне ураження). Реакція на Кі-67 є позитивною від 2/3 до всієї товщі плоского епітелію.

Близько 15 % випадків HGSIL співіснують з LGSIL, особливо при інфікуванні ВПЛ проміжного ступеня ризику (ВПЛ 31).

!нтраепітеліальний рак (earcinoma in situ ) характеризується, крім відсутності диференціації усіх шарів епітелію (рис. 3.22), частим розповсюдженням диспластичних змін на ендоцервікальні залози і навіть повним заміщенням залоз. Клітини можуть бути маленькими, недиференційованими (рис. 3.23) або мати більші розміри й ознаки незначного дозрівання (рис. 3.24), але всі вони мають анапластичні риси. Звичайно периферичний відділ залоз є рівним і гладким, що свідчить про відсутність ураження базальної мембрани та інвазії в строму (рис. 3.25, 3.26).

Постменопаузальна плоскоклітинна атипія звичайно виявляється у жінок віком понад 50 років і характеризується виразним перинуклеарним сяйвом, не більш ніж двократним збільшенням розмірів ядра, гіперхромазією, появою багатоядерних клітин (псевдо-койлоцитоз). Псевдокойлоцитозні зміни при постменопаузальній плоскоклітинній атипії можуть бути помилково сприйняті за LGSIL, але постменопаузальна плоскоклітинна атипія є завжди негативною до ВПЛ. Порівняно з койлоцитарною атипією, при постменопаузальній плоскоклітинній атипії розміри ядер менш варіабельні (двократне збільшення порівняно з трикратним при койлоцитарній атипії), більш-менш однаково й акуратно розподілений ядерний хроматин. Ядра уніформні і дещо витягнуті, розміщуються центрально, всередині чітко окресленого світлого сяйва. Інколи трапляються ядерні фігури; мітози рідкісні або не спостерігаються. Відсутність двоядерних і багатоядерних клітин свідчить на користь постменопаузальної плоскоклітинної атипії (проти койлоцитарної атипії), а наявність двох або більше двоядерних клітин є вагомим доказом на користь останньої.

Рис. 3.20. Помірна дисплазія епітелію шийки матки. Більш виразні ядерні зміни. Зона парабазальних клітин розповсюджується на середню третину товщі епітелію

Рис. 3.21. Тяжка дисплазія епітелію шийки матки. Зона парабазальних клітин розповсюджується майже на всю товщу епітелію. Базальний шар клітин епітелію збережений. В клітинах помітні мітози, паракератоз і дискератоз

Рис. 3.22. Карцинома in situ шийки матки. Анапластичні зміни клітин з відсутністю диференціації на всіх рівнях. Клітини варіюють за розмірами і ступенем диференціації

Рис. 3.23. Дрібноклітинна карцинома in situ шийки матки. Домінують недиференційовані дрібні клітини

Рис. 3.24. Великоклітинна карцинома in situ шийки матки

Рис. 3.25. Карцинома in situ шийки матки з ураженням ендоцервікальних залоз. Неопластичні зміни не досягають шийки залоз

Рис. 3.26. Карцинома in situ шийки матки з ураженням ендоцервікальних залоз. Неопластичні зміни розповсюджуються на шийку залоз

При інтраепітеліальному плоскоклітинному ураженні високого ризику, асоційованому з ранньою інвазією, часто наявні значне розповсюдження в плоскому епітелії і глибоке втягнення залоз, мембранні некрози та інтраепітеліальне плоскоклітинне дозрівання (великі зроговілі клітини, утворення кератинових «перлів»). Інші прогностичні риси — це численні мітози й апоптозні тільця, перигландулярний концентричний фіброз і запалення, тяжкий ядерний плеоморфізм, чіткі ядерця, скупчення хроматину і виявлення веретеноподібних клітин у правому куті базальної мембрани.

Інтраепітеліальні плоскоклітинні ураження високого ризику асоційовані з розвитком більшості випадків інвазивного плоскоклітинного раку шийки матки. Але ризик прогресії є дуже індивідуальним. Так, частота спонтанної регресії для CIN I дорівнює 60 %, персис- тенції — 30 %, прогресування у CIN III — 10 %, прогресування до інвазивного раку — 1 %. Більшість дослідників схиляються до думки, що прогресування LGSILдо інвазивного раку спостерігається при синхронній наявності недіагностованих HGSIL або відбувається розвиток раку de novo.

CIN II може регресувати у 40 % випадків, персис- тувати — в 40 %, прогресування в CIN III може спостерігатися в 20 % випадків і 5 % — прогресує до інвазивного раку. Для CIN III регресія відмічена більш як у 30 % жінок, персистенція — менш ніж у 56 % хворих. Частота розповсюдження CIN III до інвазивного раку, за даними різних авторів, коливається від 12 до 70 % випадків.

Вважають, що середній час для прогресування CIN I у CIN II і CIN III становить відповідно 5,8 і 3,1 року, а для прогресування CIN III в інвазивний рак — 10 років.

Лікування CIN може полягати у кріохірургії, електрокаутеризації, лазерній вапоризації або конізації шийки матки після встановлення гістопатологічного діагнозу. Можливі випадки рецидиву інтраепітеліальної цервікальної неоплазії або карциноми після консервативної абляції або після гістеректомії, хоча деякі з них можуть розвиватись як нові захворювання. Ризик рецидивів після лікування CIN зростає при нерадикальній резекції ураження («позитивні краї»). Усі пацієнтки з пролікованою дисплазією шийки матки потребують тривалого диспансерного спостерігання.

Рак шийки матки посідає третє за частотою місце після раку ендометрія і яєчників. У США щорічно виявляють 12 400 нових випадків захворювання, причому 4600 жінок щороку вмирають від раку шийки матки. Від 85 до 90 % випадків раку шийки матки становить плоскоклітинний рак, 10-15 % — аденокарцинома (табл. 3.2).

Класифікація інвазивного раку шийки матки відповідає класифікації FIGO.

Розрізняють кілька клінічних стадій раку шийки матки (рис. 3.27).

Ранній інвазивний плоскоклітинний рак шийки матки належить до інвазивного плоскоклітинного раку (мікроінвазивний плоскоклітинний рак, стадія ІА).

Глибину інвазії визначають від базальної мембрани епітелію, з якого походить пухлина. Більшість фахівців користуються критеріями мікроінвазії, запропонованими FIGO, — інвазія на глибину не більше ніж 5 мм від базальної мембрани (рис. 3.28). Втягнення судин (лімфатичних або венозних), за класифікацією FIGO, не впливає на стадію, але повинно враховуватися. Товариство гінекологічних онкологів визначає мікроінвазію як ураження, яке пенетрує цервікальну строму на глибину 3 мм або менше нижче основи епітелію і не розповсюджується на лімфоваскулярний простір.

Мікроінвазивна карцинома становить 5 % випадків HGSIL. Середній вік пацієнток дорівнює 45 рокам. Клінічні риси мікроінвазивного раку шийки матки подібні до таких у пацієнток із CIN. Більш ніж 90 % випадків мікроінвазивного раку походить із зони трансформації, решта розвивається з нативного плоского епітелію ектоцервіксу. Діагноз базується на даних прицільної біопсії.

Гістопатологічне дослідження: рання стромальна інвазія звичайно починається з одного або більше «язиків», які прориваються крізь базальну мембрану поверхневого або залозистого епітелію, втягнутого в розповсюджену інтраепітеліальну неоплазію, звичайно з екстенсивним ураженням залоз (рис. 3.29, 3.30). Великі пухлини інколи утворюють солідні маси; численні широкі «гнізда» відокремлені від строми. Ураження може бути мультифокальним. Інвазивні «язики» або «гнізда» клітин звичайно є більш диференційованими, ніж прилеглі тканини інтраепітеліального ураження, з ряснішою еозинофільною цитоплазмою, і, в деяких випадках, міжклітинними містками або кератинізацією. Майже завжди відмічається стромальна реакція на інвазію: набряк, фіброз, хронічна запальна інфільтрація і, інколи, гранулематозна відповідь на кератин.

Лікування хворих зі стадією IА1 (без розповсюдження в лімфоваскулярний простір) полягає в конізації шийки матки. При розповсюдженні пухлини в лімфоваску- лярний простір лікування є індивідуалізованим; у деяких центрах проводять лікування як при стадії IА2.

Таблиця 3.2

Гістологічні типи раку шийки матки

Плоскоклітинний

рак

Адено

карцинома

  

Великоклітинний (зроговілий або незроговілий)

Аденоїдна базальна карцинома

  
 

Аденокістозна карцинома

  

Дрібноклітинний

Нейроендокринні пухлини

  

Верукозний

Змішані карциноми

  

Аденосквамозна карцинома

Метастатичні аденокарциноми

  
 

TNM-

категорії

Т

Тх

ТО

КЛА

FIGO-

стадії

СИФІКАЦІЯ РАКУ ШИЙКИ МАТКИ ЗА СИСТЕМОЮ TNM І FIGO

Первинна пухлина

Не досить даних для оцінки первинної пухлини Первинна пухлина не визначається

  

Tis

Стадія 0

Карцинома in situ (преінвазивний, інтраепітеліальний рак)

  

Т1

Стадія I

Пухлина обмежена шийкою матки (розповсюдження на тіло матки не враховується)

  

Т1а

IA

Інвазивний рак, який діагностується тільки мікроскопічно (стромальна інвазія глибиною не більше 5 мм і шириною не більше 7 мм). Усі клінічно видимі зміни, навіть при поверхневій інвазії, належать до T1b (стадія ІВ за FIGO)

  

Т1 а1

IA1

Інвазія строми не більше, ніж на 3 мм углиб і горизонтальне розповсюдження не більше ніж на 7 мм

  

Т1а2

IA2

Інвазія строми понад 3 мм, але не більше ніж на 5 мм углиб і горизонтальне розповсюдження не більше ніж на 7 мм

  

T1b

IB

Клінічно видиме ураження шийки матки або мікроскопічне ураження більше ніж при стадії Т1а2 (стадія !А2 за FIGO)

  

Т1Ь1

IB1

Пухлина < 4 cм

  

T1b2

IB2

Пухлина >4 cм

  

Т2

Стадія II

Пухлина розповсюджується за межі матки, але не проростає в стінку таза. Пухлина втягує піхву, але не її нижню третину

  

Т2а

IIA

Без інвазії параметрія

  

Т2Ь

IIB

3 інвазією параметрія

  

Т3

Стадія III

Пухлина розповсюджується на стінку таза і (або) на нижню третину піхви і (або) призводить до гідронефрозу, або нефункціонуючої нирки

  

Т3а

IIIA

Пухлина не розповсюджується на стінку таза, але уражає нижню третину піхви

  

Т3Ь

IIIB

Пухлина розповсюджується на стінку таза (при ректальному дослідженні не виявляється вільного простору між пухлиною і стінкою таза) і (або) призводить до гідронефрозу або нефункціонуючої нирки

  

Т4

Стадія IV

Пухлина розповсюджується за межі таза або клінічно уражає слизовий шар сечового міхура або прямої кишки

  

Т4

кишки і

IVA

Пухлина проростає в суміжні органи: слизовий шар сечового міхура або прямої (або) розповсюджується за межі малого таза

  

М1

IVB

Віддалені метастази

  

N регіонарні лімфатичні вузли Nx Не досить даних для оцінки стану регіонарних лімфатичних вузлів N0 Немає ознак ураження регіонарних лімфатичних вузлів N1 Наявні метастази в регіонарних лімфатичних вузлах

G1 Високий ступінь диференціації G2 Середній ступінь диференціації G3 Низький ступінь диференціації G4 Недиференційована пухлина

Групування за стадіями

Стадія 0

Tis

N0

M0

М віддалені метастази

Стадія ІА

Т1а

N0

M0

Mx Не досить даних для визначення

Стадія ІА1

Т1 а1

N0

M0

віддалених метастазів

Стадія 1А2

Т1 а2

N0

M0

М1 Наявні віддалені метастази

Стадія ІВ

T1b

N0

M0
 

Стадія ІВ1

T1b1

N0

M0

pTNM Патоморфологічна класифікація

Стадія ІВ2

Tlb2

N0

M0

Категорії рТ, pN та рМ відповідають категоріям

Стадія ІІА

Т2а

N0

M0

Т, N і М.

Стадія ІІВ

T2b

N0

M0

pN0 Матеріал для гістологічного дослідження

Стадія ІІІА

Т3а

N0

M0

після тазової лімфаденектомії повинен містити не мен-

Стадія ІІІВ

Т1

N1

M0

ше 10 лімфатичних вузлів

  

Т2

N1

M0
   

Т3а

N1

M0

Gx Ступінь диференціації не може бути визначений

  

тзь

Будь-яке N

M0

Стадія ІVА

Т 4

Будь-яке N

M0
 

Стадія ІVВ

Будь-яке Т

Будь-яке N

M1

Рис. 3.27. Клінічні стадії раку шийки матки:

а — стадія ІВ (вузлове ураження шийки матки); б — стадія ІІА; в — стадія ІІВ (двобічне ураження параметріїв); г — стадія ІІІА (субмукозне ураження піхви); д — стадія ІІІВ (розповсюдження на стінку таза); е — стадія IVА (розповсюдження на сечовий міхур)

Метастази в регіонарні лімфатичні вузли при стадії ІА2 можливі у 8 % випадків. Рецидиви розвиваються у 4-6 % пацієнток. Лімфоваскулярна інвазія зменшує 5-річне виживання хворих з 98 до 89 %.

Лікування пацієнток зі стадією ІА2 плоскоклітинного раку шийки матки полягає у радикальній гістеректомії з тазовою лімфаденектомією. Пацієнткам з нереалізованою репродуктивною функцією можливо виконання конізації шийки матки у межах здорових тканин і тазової лімфаденектомії (зокрема, лапароскопічним доступом).

Прогноз. Інвазія лімфоваскулярного простору не впливає на стадію, але її слід враховувати при визначенні плану лікування і прогнозу. Частота лімфоваскулярного розповсюдження пухлини становить 4,4 % при глибині інвазії 1 мм і зростає до 19,7 % при інвазії від 3 до 5 мм.

«Забруднення» країв біопсійного матеріалу при конізації шийки матки збільшує ризик розвитку інвазив- ного раку до 70 %, тимчасом як при «чистих» краях біоптату цей ризик не перевищує 5 %.

Ризик метастазів у регіонарні лімфатичні вузли (параметральні, затульні, загальні, внутрішні і зовнішні клубові, пресакральні та сакральні) при стадії ІА1 становить лише 1,7 %, рецидиви можливі у 1 % жінок; вмирають від захворювання 0,2-0,5 % жінок.

Інвазивний плоскоклітинний рак шийки матки.

Фактори ризику інвазивного плоскоклітинного раку шийки матки аналогічні таким для інтраепітеліальних неопластичних уражень (субтипи ВПЛ виявлені в усіх або майже в усіх випадках інвазивної карциноми).

Частота. Інвазивний плоскоклітинний рак шийки матки становить понад 85 % випадків інвазивної цер- вікальної карциноми. Середній вік пацієнток дорівнює 55 років, тобто майже на 20 років більше, ніж при інтраепітеліальних плоскоклітинних ураженнях високого ризику.

Рис. 3.28. Концепції мікроінвазивного раку шийки матки:

1, 2 — Товариство гінекологічних онкологів (SGO): 3 мм від основи плоского або залозистого епітелію;

3, 4 — FIGO стадія ІА1: мінімальна мікроскопічно доведена інвазія строми;

5, 6 — FIGO стадія ІА2: інвазія не більше 5 мм вглиб від основи плоского або залозистого епітелію і не більше 7 мм — ушир

Але близько 30 % випадків інвазивного плоскоклітинного раку виявляються у жінок віком до 35 років. На відміну від CIN, частота інвазивного раку шийки матки в розвинутих країнах світу різко зменшилась протягом останніх 30 років завдяки впровадженню скринінгових діагностичних програм (щорічне обов’язкове цитологічне дослідження цервікальних мазків за Папаніколау). В країнах, де немає скринінгових оздоровчих програм, рак шийки матки продовжує залишатися найбільш частим фатальним гінекологічним захворюванням. В Україні в 90-ті рр. минулого століття частота захворюваності становила 17-18 випадків, у США — 8,9 на 100 000 населення.

Клініка і діагностика. Маленькі пухлини звичайно є безсимптомними і виявляються за даними цитологічного дослідження і (або) кольпоскопії. Симптомні пухлини проявляються безболісними, повторними, часто посткоїтальними вагінальними кровотечами. При задавнених стадіях хвороби спостерігаються болі, вагінальні виділення і кровотечі («симптоми смерті»), а також ознаки ураження суміжних органів або лімфатичних вузлів. Пухлина звичайно виявляється під час гінекологічного обстеження. Діагноз підтверджується даними біопсії. Сироватковий рівень антигену плоскоклітинної карциноми підвищений у 60 % пацієнток, нерідко є показником метастатичного ураження і може бути використаний в якості критерію ефективності лікування. Раковий ембріональний антиген (СЕА) і СА-125 також корелюють зі стадією пухлини, але є менш специфічними.

Маленькі пухлини звичайно локалізуються в зоні трансформації шийки матки. Вони можуть бути екзофітними (поліпоїдними або папілярними, рис. 3.31, 3.32), ендофітними (рис. 3.33), виразковими (рис. 3.34) інфільтративними (рис. 3.35). Великі пухлини можуть розповсюджуватися на сечовий міхур, пряму кишку і лімфатичні вузли (рис. 3.36). Бочкоподібного вигляду шийка матки може набувати внаслідок дифузного ендофітного росту пухлини (див. рис. 3.33). Локальне розповсюдження на тіло матки, параметрії, піхву виявляється під час дослідження видаленого макропрепарату.

Гістопатологічне дослідження: найбільш частими типами плоскоклітинного інвазивного раку шийки матки є великоклітинний зроговілий (кератинізуючий) і незроговілий (некератинізуючий), але вони не мають прогностичних відмінностей.

Рис. 3.29. Карцинома in situ шийки матки з фокусом мікроінвазії. Глибина пенетрації пухлини в строму не перевищує 5 мм

Рис. 3.30. Мікроінвазивний рак шийки матки. «Язики» інфільтративного клітинного росту. Інтенсивна лімфоцитарна автоімунна реакція

Рис. 3.31. Екзофітний рак шийки матки

Рис. 3.32. Екзофітний рак шийки матки. На поверхні розрізу макропрепарату помітна інфільтрація прилеглих тканин

Рис. 3.33. Ендофітний рак шийки матки: бочкоподібна шийка

Рис. 3.34. Виразковий рак шийки матки

Рис. 3.35. Інфільтративний рак шийки матки. Пухлина інвазує тіло матки і сечовий міхур

Інколи плоскоклітинна карцинома має домінуючий компонент дрібних клітин (дрібкоклітинний рак).

Незроговілий плоскоклітиннийрак характеризується відсутністю «перлів», хоча деякі клітини можуть мати ознаки кератинізації. Ракові клітини є переважно великими, але значно варіюють за розміром і формою. Вони звичайно зібрані у «гнізда», мають нечіткі клітинні межі, круглі або овальні ядра з великозерни- стим хроматином і високий мітотичний індекс (рис. 3.37) .

Зроговілий плоскоклітинний рак містить кератинові «перли». Ознаки кератинізації переважно мають великі аномальні епітеліальні клітини з високим ступенем плеоморфізму. Пухлинні клітини, зібрані у «гнізда» або широкі смуги, мають більш нерівні контури, ніж при зроговілому раку, еозинофільну цитоплазму, ядра різних розмірів, чіткі клітинні межі. Мітотичних фігур менше, ніж при незроговілому раку (рис. 3.38) .

Більшість пухлин, які належать до дрібноклітинного раку, раніше класифікували як дрібноклітинний недиференційований (нейроендокринний) рак. Дрібноклітинний плоскоклітинний рак шийки матки характеризується наявністю зчеплених «гнізд» переважно дрібних відносно уніформних базофільних клітин з ріденькою цитоплазмою, маленькими овальними або круглими ядрами і високим ядерно-цитоплазматичним співвідношенням (рис. 3.39). Клітини звичайно не мають ознак індивідуальної кератинізації й утворення «перлів»; оточені рясним лімфоцитарним інфільтратом.

Рис. 3.36. Інвазивний рак шийки матки з розповсюдженням на стінку піхви, сечовий міхур і пряму кишку; лімфогенна дисемінація

Зроговілий плоскоклітинний рак з виразними ВПЛ рисами належить до бородавчастої плоскоклітинної карциноми. Рідкісним високодиференційованим варіантом зроговілого раку є верукозна карцинома.

Диференційний діагноз проводять з інтраепітеліальними ураженнями високого ступеня ризику (лише часткове заміщення залоз), світлоклітинною аденокарциномою (наявність цвяхоподібних клітин, значна кількість залозистих і папілярних структур), дрібноклітинною недиференційованою карциномою. В останньому випадку на користь дрібноклітинного плоскоклітинного раку свідчить старший вік хворих, зв’язок з CIN (62 % проти 0 %), імунореактивність до цитокератину і негативність до нейроендокринних маркерів (62 % проти 0 %), відсутність реактивності до ДНК ВПЛ 18 (64 % проти 40 %).

Лікування інвазивного плоскоклітинного раку шийки матки стадії IÆ2, ІВ і ПА полягає у радикальній гістеректомії з білатеральною аднексектомією і тазовою лімфаденектомією (за Вертгаймом). У стадіях ІВ і ІІА проводять доопераційну внутрішньопорожнинну променеву терапію, хіміопроменеву терапію. За наявності метастазів у лімфатичних вузлах або інвазії понад 5 мм показано післяопераційне дистанційне опромінення. У ПВ і III стадіях проводиться поєднане променеве лікування, яке може бути доповнено клубовою лімфаденектомією. У IV стадії виконується паліативне лікування (дистанційне опромінення).

Прогноз. Прогностичне значення мають клінічна стадія; розмір і глибина пухлини, інвазія в лімфовас- кулярний простір, ураження параметріїв, стан тазових лімфатичних вузлів і ДНК-плоїдність пухлини. За результатами останніх досліджень, прогноз для дрібноклітинного раку шийки матки не відрізняється від інших типів інвазивних плоскоклітинних карцином.

Найважливішим прогностичним фактором є стадія хвороби. Так, 5-річне виживання для пацієнток з I стадією дорівнює 90-95 %, із II — 50-70 %, із III — близько 30 % і з IV — менше 20 %.

При розмірі пухлини до 1 см і глибині до 5 мм 5-річне виживання хворих становить 93 %, а при розмірі більше 3 см і глибині понад 10 мм — 60 %.

Інвазія в лімфоваскулярний простір спостерігається при стадії № у 50-70 % хворих, 5-річне виживання хворих у цих випадках становить 62 % (за відсутності інвазії в лімфоваскулярний простір — 85 %).

Залучення у процес параметріїв є несприятливою прогностичною ознакою незалежно від ураження регіонарних лімфовузлів.

Ризик ураження лімфовузлів зростає з глибиною інвазії: близько 15 % при розмірі пухлини від 5,1 до 10 мм і 25 % — від 10,1 до 15 мм. За відсутності ураження лімфовузлів 5-річне виживання дорівнює 7789 %, при ураженні 1-2 лімфовузлів — 55-70 %, більше двох — 39 %. Ураження парааортальних лімфатичних вузлів асоційовано з поганим прогнозом і утворенням віддалених метастазів.

Рис. 3.37. Плоскоклітинний великоклітинний незроговілий рак шийки матки. Ізольовані кератинізовані клітини, відсутність кератинових «перлів». Клітини варіюють за розмірами; мітотичний індекс помірно підвищений

Рис. 3.38. Плоскоклітинний великоклітинний зроговілий рак шийки матки з утворенням «перлів». Домінують великі кератинізовані клітини з високим ступенем плеоморфізму; мітотичний індекс невисокий

Рис. 3.39. Плоскоклітинний дрібноклітинний рак шийки матки. Переважають уніформні маленькі базофільні епітеліальні клітини з високим ядерно-цитоплазматичним співвідношенням

Незалежним прогностичним фактором є плоїдність пухлини: ДНК-індекс 1,7 або менше — індикатор несприятливого прогнозу.

Рідкісні типи інвазивного плоскоклітинного раку шийки матки включають папілярну сквамозну карциному, папілярну перехідно-клітинну карциному, плоскоклітинно -перехідно-клітинну карциному, псевдосар- коматозний плоскоклітинний рак і лімфоепітеліомоподібну карциному.

Аденокарцинома in situ (AIS), предиктор інвазивної аденокарциноми, становить лише 10 % ендоцервікальних аденокарцином, що, можливо, пов’язано з недостатньою діагностикою. Аденокарцинома in situ, як і інвазивна аденокарцинома, асоційована з високою частотою виявлення ВПЛ-антигенів (типи 16, 18). Вона може передувати розвиткові інвазивної аденокарциноми і має схожі гістологічні риси.

Середній вік хворих — четвертий десяток життя (на 10-15 років менше, ніж при інвазивній аденокарциномі). У 20 % пацієнток в анамнезі є CIN.

Захворювання звичайно є безсимптомним. Кольпоскопічна картина може нагадувати таку при CIN. Попередній діагноз грунтується на даних цитологічного дослідження цервікальних мазків (диспластичні залозисті клітини, диспластичні плоскі клітини).

Частіше AIS виникає в зоні трансформації і є мультифокальною в 15 % випадків. Уражені залози часто перемішані з нормальними залозами; розподілення і конфігурація уражених залоз не відрізняються від таких у нормі. Епітелій зберігає циліндричну форму. Уражені залози відрізняються нерівним контуром, деякі можуть бути вивернутими. Характерною ознакою є відсутність стромальної інфільтрації. Спостерігаються втрата полярності клітин, інколи — нашарування циліндричних клітин з малігнізуючими ядерними рисами, тобто псевдостратифікація або стратифікація (рис. 3.40). Злоякісні клітини локально переміщують нормальний ендоцервікальний епітелій, інколи утворюють внутрішні решетоподібні або солідні структури, лінію інтрагландулярних чи поверхневих сосочків. Уражений епітелій є темнішим, ніж нормальний, і чітко відокремлюється від нього.

Ядра клітин збільшені, гіперхромні, орієнтовані перпендикулярно до просвіту залози, з великозернистим хроматином і виразними ядерцями. Спостерігаються численні нормальні й аномальні мітози, апоптозні тільця (переважно в клітинах, розміщених поблизу просвіту залози). Цитоплазма уражених клітин є імунореактивною до СЕА.

Найчастіше спостерігаються такі варіанти аденокарциноми in situ:

1) типовий ендоцервікальний тип (уражені клітини мають помірну кількість цитоплазми поблизу просвіту залози з різним вмістом муцину);

2) інтестинальний тип (багаті на муцин келихоподібні та інші клітини);

3) ендометріоїдний тип (відсутність клітинного муцину).

До рідкісних варіантів аденокарциноми in situ належать війчаста аденокарцинома, аденосквамозна карцинома in situ, ендоцервікальна залозиста дисплазія.

Аденокарцинома in situ може співіснувати з плоскоклітинною CIN у 50-95 % випадків, а також з мікроін- вазивною або інвазивною плоскоклітинною, аденосквамозною або аденокарциномою. Рання інвазивна карцинома може розвиватися в 10-45 % випадків.

Диференційний діагноз проводять з ендоцервікаль- ною залозистою гіперплазією, непухлинними залозистими ураженнями (трубна і трубно-ендометріоїдна метаплазія, реактивна атипія, Аріас-Стелли реакція, післяпроменева атипія, артефакт після електрокауте- ризації тощо).

Лікування аденокарциноми in situ полягає в гістеректомії або конізації шийки матки у межах здорових тканин.

Мікроінвазивна аденокарцинома (або рання інва- зивна аденокарцинома) характеризується глибиною інвазії менше 5 мм від основи поверхні епітелію або об’ємом пухлини менше 500 мм3.

Середній вік хворих становить 39-44 роки — менше, ніж у пацієнток з інвазивною аденокарциномою, але більше, ніж при аденокарциномі in situ.

Клініка і діагностика. Пухлина може бути безсимптомною або проявлятися посткоїтальними кровотечами. Кольпоскопічні та цитологічні дані ідентичні таким при аденокарциномі in situ.

Рис. 3.40. Аденокарцинома шийки матки in situ. Циліндричні клітини вистилають залози, відсутня стромальна інфільтрація. Ядра клітин розширені та гіперхромні, з численними мітозами. Псевдостратифікація циліндричного епітелію

Мікроскопічне дослідження: виявляються агрегати малігнізованих залоз, подібні до таких при аденокарциномі in situ, але вони є більш скупченими і навіть дещо злитими і хаотично розміщеними серед нормальної або реактивної строми.

Диференційний діагноз слід проводити з мікроінвазивною й інвазивною аденокарциномою, вона може бути утрудненою і базується на особливостях архітектурних рис.

Мікроінвазивна аденокарцинома інколи має нерівні контури, схожа на бруньку з маленькими залозами або солідними «гніздами» клітин, які розміщуються навколо осередків аденокарциноми in situ, що зрідка супроводжується стромальною реакцією (інфільтрація мононуклеарними запальними клітинами, або десмоплазія, десмопластична реакція). Пухлинні клітини мають схожі риси з AIS: рясна еозинофільна цитоплазма, збільшені круглі ядра з великозернистим хроматином і виразними ядерцями. Лімфатична інвазія можлива в рідкісних випадках.

Лікування полягає в радикальній гістеректомії, інколи можлива конізація шийки матки в комбінації (або без) з тазовою лімфаденектомією.

Прогноз. Мікроінвазивна аденокарцинома має сприятливий прогноз після радикальної гістеректомії і в деяких пацієнток після конізації шийки матки.

Інвазивний рак шийки матки з диференціацією залоз

Інвазивні карциноми шийки матки з диференціацією залоз становлять близько 15 % усіх випадків раку шийки матки.

Частота. На відміну від плоскоклітинного раку, їх частота зросла протягом останніх 30 років. Найрозповсюдженішою є аденокарцинома, зокрема її ендоцервікальний тип (70 % випадків). Цей тип пухлин уражує переважно жінок віком понад 35 років (середній вік — 44-54 роки).

Класифікація інвазивного залозистого раку шийки матки

Аденокарцинома
Ендоцервікальний тип
(варіанти: adenoma malignum, високодиференційована війчастозалозиста аденокарцинома)
Ендометріоїдна
Світлоклітинна
Серозна
Мезонефроїдна
Інтестинальна
Перснеклітинна
Аденосквамозна карцинома
Склоклітинна
Аденоїдна базальна карцинома
Аденоїдно-кістозна карцинома
Нейроендокринні пухлини (типова, атипова, дрібноклітинна, великоклітинна)
Змішана карцинома
Метастатична аденокарцинома

Етіологічним фактором вважають ВПЛ (типи 16, 18), який виявляють у більшості випадків залозистого раку і майже у 95 % пацієнток з ендоцервікальним типом аденокарциноми. Можливо, певну роль у розвитку цього типу раку може відігравати вживання ораль- них контрацептивів.

Клініка і діагностика. У 80 % випадків головним клінічним проявом є аномальні маткові кровотечі; деякі жінки можуть скаржитися на вагінальні виділення і болі. Цитологічне дослідження цервікальних мазків у разі залозистого раку не завжди є інформативним.

У 20-30 % хворих шийка матки не має макроскопічних змін. У решті випадків пухлина має вигляд гранулярної або поліпоподібної маси, можливо з виразками; інколи спостерігається бочкоподібна шийка.

Лікування і прогноз як при плоскоклітинному раку шийки матки.

Аденокарцинома. Існує кілька типів аденокарциноми.

Ендоцервікальний тип муцинозної аденокарциноми

є найбільш частим. У більшості випадків це високо- або помірнодиференційована пухлина із залозами середнього розміру, вистеленими нашарованими атиповими циліндричними муцинпродукуючими клітинами. Архітектура залоз варіює від широко розкиданих до щільно напакованих, які майже знищують строму і можуть бути схожими на решето. В клітинах збільшується ядерно-цитоплазматичне співвідношення (рис. 3.41). Рідкісні варіанти аденокарциноми ендоцервікального типу можуть мати макрокістозну, солідну, папілярну або мікрозалозисту (асоційована з вживанням ораль- них контрацептивів) структуру. Строма варіює від майже відсутньої чи ріденької до десмопластичної або фіброматозної.

Синхронні премалігнізуючі зміни можливі в 43 % випадків (муцинозні пухлини яєчників, фаллопієвих труб та ін.).

Диференційний діагноз проводять з муцинозною аденокарциномою ендометрія, ендометріоїдним раком шийки матки, мікрозалозистою гіперплазією.

Аденіформний тип аденокарциноми шийки матки (adenoma malignum) — варіант високодиференційованої аденокарциноми ендоцервікального типу — становить 1-10 % усіх аденокарцином шийки матки. Пухлина складається з тісно або широко розміщених залоз, які дуже варіюють за розмірами і формою, але мають відносно «доброякісну» структуру (рис. 3.42). Клітини є муцинсекретуючими, з базально розміщеним ядром. Інколи трапляються ділянки менш диференційованої аденокарциноми.

Перигландулярна стромальна відповідь часто є локальною. Судинна і периневральна інвазія виявляється відповідно в 1/2 і 1/6 випадків. Трансмуральне і параметріальне розповсюдження пухлини відзначається у 40 % хворих.

Пухлинні клітини містять муцин гастрального типу і є аргірофільними. При імуногістохімічному аналізі звичайно виявляється імунореактивність до СЕА; можлива локальна серопозитивність до серотоніну. На відміну від нормального ендоцервікального епітелію, adenoma malignum характеризується відсутністю імунореактивності до естрогенних і прогестеронових рецепторів і СА-125.

Рис. 3.41. Високодиференційована аденокарцинома шийки матки

Рис. 3.42. Високодиференційована аденіформна аденокарцинома шийки матки (adenoma malignum)

Прогноз. Adenoma malignum має гірший прогноз, ніж інші високодиференційовані аденокарциноми. Дворічне виживання хворих з І стадією дорівнює 50 %.

Високодиференційована війчастозалозиста аденокарцинома виникає в молодшому віці (середній вік хворих — 35 років). Близько 62 % хворих застосовували оральні контрацептиви.

Пухлина має поверхневий сосочковий компонент; сосочки звичайно є тонкими і довгими, рідко — короткими і широкими з фіброматозним стромальним ядром. Сосочки і залози вистелені одним або кількома шарами циліндричних клітин, що містять муцин. Характерними є розм’якшення ядра і поодинокі мітотичні фігури.

Пухлина звичайно чітко обмежена, з мінімальною поверхневою інвазією або без неї. Лімфатична інвазія трапляється рідко. У стромі спостерігається гостра і хронічна запальна інфільтрація.

Лікування, зважаючи на «неагресивний» тип пухлини, в деяких випадках можливе консервативне (конізація шийки матки).

Інтестинальний тип муцинозної аденокарциноми.

Більшість цих рідкісних пухлин містять клітини інтестинального типу, включаючи келихоподібні, аргентафінні і клітини Панета (Paneth). Деякі пухлини мають вигляд колоїдної карциноми, інші містять поверхневий війчастий аденомоподібний компонент. Пухлинні клітини характеризуються наявністю муцину інтестинального типу.

Ендометріоїдна аденокарцинома становить 8-30 % усіх випадків залозистого раку шийки матки і має клінічні риси, типові для інших аденокарцином. Ендометріоїдна аденокарцинома супроводжується кращим прогнозом, ніж ендоцервікальна муцинозна аденокарцинома. Мікроскопічна структура подібна до такої при аденокарциномі ендометрія. Клітини містять значно менше муцину, ніж аденокарцинома ендоцервікального типу.

Трапляються також осередки плоскоклітинної метаплазії. Позитивна реакція на СЕА і негативна на віментин свідчать на користь шийкового походження аденокарциноми.

Перснеклітинна аденокарцинома — рідкісна пухлина з поганим прогнозом. Може виявлятися як осередок низькодиференційованої аденокарциноми ендоцервікального або інтестинального типу або аденосквамозної карциноми.

Світлоклітинна аденокарцинома (стара назва — мезонефральна, або мезонефроїдна аденокарцинома) — рідкісна пухлина, що має мюллерове походження із залишків мезонефральних проток. Понад 2/3 випадків світлоклітинної аденокарциноми у молодих пацієнток пов’язані з експозицією діетилстильбестролу (ДЕС) in utero. ДЕС-незалежні пухлини розвиваються в постменопаузальному віці. Вони становили 5 % випадків залозистого раку шийки матки до початку застосування ДЕС.

Пухлина може бути екзоцервікальною або ендоцервікальною. Усі ДЕС-асоційовані пухлини уражають екзоцервікс й інколи розповсюджуються на ендоцервікс. Зовнішній вигляд пухлини типовий для аденокарцином.

Мікроскопічне дослідження: пухлина може бути трубчасто-кістозною (трубочки, кісти різного розміру, вистелені келихоподібними, плоскими, світлими клітинами), солідною («гнізда» та широкі стрічки клітин з рясною, світлою, багатою на глікоген цитоплазмою) чи папілярною (численні сосочки, часто на гіалінізо- ваній основі), вкриті світлими та цвяхоподібними клітинами. Спостерігаються помірні ядерні зміни (2-й або 3-й ступінь), численні мітотичні фігури. Просвіт залоз, але не самі клітини, містить муцин. Помітна стромальна гіалінізація.

Диференційний діагноз проводять з мікрозалозистою гіперплазією і Аріас-Стелли реакцією, пухлиною жовткового мішка (звичайно розвивається в дитячому віці, має сітчасту структуру, тільця Schiller — Duval, імунореактивність до α-фетопротеїну — АФП).

Серозна аденокарцинома шийки матки виявляється у широкому віковому діапазоні (26-70 років), але є менш частою, ніж серозна аденокарцинома ендометрія.

Клініка і діагностика. Клінічними симптомами є ва- гінальні кровотечі, аномальні результати цитологічного дослідження цервікальних мазків, водяві піхвові виділення. Захворювання в 30 % випадків виявляється вже на II-III стадії.

Макроскопічне дослідження: серозна аденокарцинома не відрізняється від інших типів аденокарцином.

Мікроскопічне дослідження: пухлина в 60 % випадків має структуру, подібну до серозної аденокарциноми ендометрія, у 40 % — до високодиференційо- ваної війчастозалозистої аденокарциноми.

Прогноз. Майже 40 % хворих із серозною аденокарциномою вмирають. Несприятливими прогностичними ознаками є вік понад 65 років, стадія більше ніж перша, діаметр пухлини понад 2 см, пухлинна інвазія більше 10 мм, наявність метастазів у лімфатичні вузли, підвищення сироваткового рівня СА-І25. Ступінь диференціації пухлини не впливає на прогноз.

Мезонефральна аденокарцинома — рідкісний тип залозистого раку шийки матки мезонефрального походження (раніше належала до світлоклітинної аденокарциноми). Усі відомі випадки цієї пухлини пов’язані з мезонефральною гіперплазією. Хворіють жінки віком 34-73 роки (середній вік — 50 років), більшість пацієнток скаржаться на вагінальні кровотечі. Під час діагностики пухлина звичайно має стадію ІВ. Особливістю мезонефральної аденокарциноми є її схильність до глибокої та масивної інвазії.

Мікроскопічне дослідження: результати значно варіюють, навіть в одній пухлині. Пухлина може мати неспецифічну структуру, бути схожою на ендометріоїд- ну або серозну аденокарциному. Типову мезонефроїд- ну структуру утворюють тісно («спина до спини») розміщені трубочки з еозинофільним секретом в їх просвіті, розгалужені щілиноподібні простори з фіброзними сосочками.

Прогноз. У 50 % випадків пухлина має агресивний характер. Можливі пізні і численні рецидиви.

Аденосквамозна карцинома асоційована з ВПЛ (тип 18) і високою частотою рецидивів (73 %). Досить часто пухлина виявляється під час вагітності або після пологів, що може свідчити про зв’язок її розвитку з гормональною стимуляцією. Пухлина рідко діагностується на ранній стадії.

Мікроскопічне дослідження: аденосквамозну карциному утворюють плоскі та залозисті злоякісні клітини. Вона діагностується в 1/3 випадків усіх раків шийки матки з залозистим компонентом. Залозистий компонент пухлини звичайно належить до ендоцервікального типу аденокарциноми (рис. 3.43). Плоскоклітинний компонент має ознаки помірної або тяжкої атипії. Виявляються смуги світлих клітин з глікогенізованою цитоплазмою, які зміщують ендоцервікальні залози без ушкодження поверхневого епітелію.

Диференційний діагноз проводять з плоскоклітинною карциномою, яка містить цитоплазматичний муцин.

Прогноз варіює від сприятливого до поганого залежно від стадії хвороби.

Склоклітинна карцинома — агресивний, недиференційований рідкісний (1,2 %) варіант аденосквамозної карциноми. Пухлина складаєтся з «гнізд» і смуг клітин з тенденцією до інвазивного росту серед пухкої строми. Клітини великі, овальної або полігональної форми, з чіткими клітинними стінками, склоподібною або ніжно-зернистою цитоплазмою. Опуклі ядра містять тонкодисперсний хроматин і рельєфні ядерця. Мітотичний індекс високий. Строма має тонкі фіброзні перегородки (септи) з виразною запальною інфільтрацією еозинофілами, лімфоцитами і плазматичними клітинами.

Склоклітинна карцинома характеризується раннім метастазуванням і поганим прогнозом щодо хірургічного та комбінованого лікування.

Аденоїдна базальна карцинома — рідкісна пухлина, що уражає жінок у постменопаузі. Фактором ризику є чорна раса. Пухлина звичайно безсимптомна. Мікроскопічна картина варіює від широко розкиданих до щільно напакованих, маленьких круглих, овальних або часточкових «гнізд» мітотично неактивних базалоїдних клітин, які утворюють «палісад» на периферії. Стромальної відповіді немає.

Неопластичні клітини звичайно є імунореактивними до цитокератину і ВПЛ 16. Супровідним ураженням нерідко може бути CIN.

Аденокістозна карцинома — пухлина за гістологічною структурою схожа на кістозну карциному слинної залози. Розвивається в постменопаузальному віці, переважно у жінок чорної раси. Клінічними симптомами можуть бути аномальні маткові кровотечі, поява ендофітних або екзофітних пухлинних мас.

Рис. 3.43. Змішана (аденосквамозна) карцинома шийки матки. Ендоцервікальні залози серед незроговілого плоскоклітинного компонента з різним ступенем диференціації клітин

Мікроскопічне дослідження: ситоподібна структура (простори, що містять гіалін або муцинозний секрет), а також «гнізда», смуги, трабекули клітин, «палісад» на периферії клітинних «гнізд». Неопластичні клітини є великими, плеоморфними, часто — з мітотичними фігурами. Трапляються некрози; звичайно наявна стромальна відповідь (міксоїдна, фібробластна або гіалінова).

Прогноз поганий. Пухлина є агресивною, здатною до швидкого гематогенного розповсюдження; близько 2/3 пацієнток вмирають.

Дрібноклітинна нейроендокринна карцинома може виникати з аргірофільних або резервних («підциліндричних» клітин). Ці пухлини (частота їх становить близько 2 % усіх випадків раку шийки матки) виникають переважно на п’ятому десятку життя (вік хворих варіює від 21 до 87 років). Близько 60 % хворих при діагностуванні мають вже III-IV стадію хвороби.

Клініка і діагностика подібні до таких при інших залозистих раках (вагінальні кровотечі, аномальні дані цитологічного мазка). У деяких випадках спостерігаються клінічні або біохімічні прояви гормональної активності пухлини: продукція кортикотропіну (синдром Кушинга), вазопресину (неадекватний рівень антидіуретичного гормону, інсуліну (гіпоглікемія) або серотоніну (карциноїдний синдром).

Мікроскопічне дослідження: клітина часто має змішану структуру (солідні смуги, розетки, чітко окреслені «гнізда» клітин, трабекули, поодинокі клітини, інколи PAS-позитивні). Характерні маленькі овальні та круглі клітини з ріденькою цитоплазмою, гіперхромними ядрами з ніжнодисперсним хроматином і невиразними ядерцями. Мітотичний індекс — вище 20 мітотичних фігур. Трапляються клітини перехідного типу з великими круглими ядрами і великозернистим хроматином. Помітна фрагментація ядер (гематоксилінові тільця). Лімфоваскулярна інвазія звичайно є виразною. У 50 % випадків визначаються осередки плоскоклітинної карциноми або аденокарциноми.

Пухлина є імунореактивною до значної кількості антигенів, включаючи низькомолекулярний цитокератин, епітеліальний мембранний антиген, СЕА, нейрон- специфічну енолазу, хромогранін, Leu-7, синаптофізин, численні гормони: кортикотропін, кальцитонін, гастрин, серотонін, субстанцію Р, вазоактивний інтести- нальний пептид, панкреатичний поліпептид, соматостатин. Папіломавірус людини (звичайно ВПЛ-18) виявляється в більшості випадків.

Прогноз. Дрібноклітинна нейроендокринна карцинома є дуже агресивною, з тенденцією до утворення ранніх і розповсюджених метастазів. Звичайно уражаються регіонарні і віддалені лімфовузли, легені, кістки, мозок, печінка. Тільки 25 % хворих виживають. Більш сприятливий прогноз мають пацієнтки з III стадією хвороби.

Великоклітинна нейроендокринна карцинома може виникати у різній віковій групі (21-76 років; середній вік 34 роки). Клінічні симптоми є типовими. При мікроскопічному дослідженні виявляється трабекуляр- на, залозиста або солідна пухлинна структура. Клітини варіюють за розмірами від середніх до великих з помірною або рясною цитоплазмою і в 75 % випадків містять еозинофільні гранули. Характерними є виразні ядерні зміни; високий мітотичний індекс (понад 10-20 мітозів). У більшості пухлин наявні аргірофілія та імунореактивність до хромограніну. Біологічна поведінка пухлини аналогічна поведінці дрібноклітинної нейроендокринної карциноми.

Прогноз. Близько 70 % хворих умирають від пухлини через 6 місяців — 2 роки після радикальної гістеректомії.

Злоякісні мезенхімальні пухлини шийки матки є рідкісними. Це саркоми (лейоміосаркома, стромальна саркома, sarcoma botryoides) і змішані мезодермальні пухлини (карциносаркома). Можливі випадки первинної меланоми і лімфоми.

Вторинні (метастатичні) пухлини шийки матки — метастази аденокарциноми ендометрія, раку піхви, маткових труб, яєчників, хоріокарциноми, раку молочної залози, кишок, шлунка і лейкемії.

Предыдущая
Страница
Следующая
Страница