Описан в 1942 г. Н. Kleinefelter с соавт. Встречается с частотой 1 на 500 новорожденных мальчиков. Кариотип больного состоит из 47 хромосом (47,XXY). Синдром имеет ряд вариантов:
а) классический синдром Клайнфельтера (47,XXY);
б) цитогенетические варианты (48,XXXY; 49,XXXXY; 50,XXXXXY; 48,XXYY; 49,XXXYY; 50,XXXXYY), в том числе мозаицизм по половым хромосомам с наличием в одной из клеточных линий двух и более Х-хромосом плюс одна или две Y-хромосомы (46,XY/47,XXY; 46,XY/48,XXYY; 45,X/46,XY/47,XXY и др.);
в) ложный синдром Клайнфельтера (фенотипические нарушения и изменения гонад, типичные для синдрома Клайнфельтера у лиц с нормальным кариотипом 46,XY или врожденное отсутствие герминативных клеток — синдром дель Кастильо). Подробное описание см. в главе 17.
Хромосомы X моносомии синдром (Turner syndrome, синдром Шерешевского-Тернера). Популяционная частота 2 :10 000, соотношение полов М0:Ж1. У новорожденных девочек заболевание встречается с частотой 1:2500-3300. Среди абортированных зародышей Х-моносомию обнаруживают у 1,7-20%. В 1959 г. было установлено, что кариотип у больных с данным синдромом содержит 45 хромосом (45,X).
Однако дальнейшие исследования показали, что синдром может быть обусловлен не только полным отсутствием Х-хромосомы, но и морфологическими изменениями второй половой хромосомы (делеция коротких или длинных плеч, кольцевая хромосома), различными типами мозаичных кариотипов (45,Х/46,ХХ; 45,X/46,XY; 45,Х/47,ХХХ и др.). Подробное описание см. в главе 17.
Синдром трисомии X (47,XXX). Характеризуется наличием в кариотипе более чем двух Х-хромосом. В настоящее время имеются описания тетра- и пентасомий X. Трисомия по Х-хромосоме возникает в результате нерасхождения половых хромосом в мейозе или при первом делении зиготы.
Клиническая картина. Синдрому полисомии X присущ значительный клинический полиморфизм (олигофрения, задержка умственного развития, мужской тип телосложения, врожденные аномалии развития разной степени выраженности, нарушение функции яичников).
Диагноз. В интерфазных ядрах соскоба эпителия со слизистой оболочки полости рта обнаруживают два и более телец полового хроматина. Диагноз верифицируют при исследовании кариотипа.
Лечение симптоматическое.
Возникает в результате нерасхождения Y-хромосомы в сперматогенезе. Причина этого явления неясна. В настоящее время описаны индивидуумы с кариотипом 48,XYYY и 49,XYYYY.
Клиническая картина. Синдром 47,XYY может иметь следующие клинические варианты:
а) высокий рост, нормальный интеллект, отсутствие соматических аномалий, нормальная половая дифференцировка;
б) высокий рост, умственная отсталость, нарушения поведения (сексуальная психопатия), отсутствие соматических аномалий, нормальная половая дифференцировка;
в) высокий рост, нормальный интеллект или легкая умственная отсталость, отсутствие нарушений поведения, отсутствие соматических аномалий, гипогонадизм, крипторхизм и другие нарушения половой дифференцировки;
г) высокий рост, нормальный интеллект или умственная отсталость, отсутствие нарушений поведения, различные соматические аномалии, дисплазии гениталий.
Диагноз. Наличие избыточной Y-хромосомы может протекать бессимптомно, также как и при лишней Х-хромосоме. Диагностика в этом случае возможна лишь путем определения Y-хроматина и исследования кариотипа больного.
Лечение симптоматическое.
Хромосомы фрагильной (ломкой) X синдром (синдром Мартина-Белла).
Это заболевание встречается в среднем у одного из 1200 мужчин и, возможно, 1 из 800 женщин. Это самая распространенная причина умственной отсталости, и по распространенности среди различных форм умственной отсталости она уступает только синдрому Дауна. Данное заболевание относят к моногенным, но закономерности наследования этой болезни необычны для Х-сцепленного признака.
В значительном числе случаев, от 20 до 40%, умственная отсталость у мальчиков передавалась от матери-носителя поврежденной Х-хромосомы. В этих 20-40% мать-носитель получила свою поврежденную хромосому не от матери, как обычно, а от вполне внешне здорового отца. Вторая странность этой болезни — так называемый парадокс Шермана — заключается в различной степени пенетрантности мутации синдрома ломкости Х-хромосомы в зависимости от места носителя в родословной. Наконец, существует третья странность. Среди женщин-носителей мутантной хромосомы примерно треть оказывается в различной степени пораженной заболеванием, и, вдобавок, дети таких пораженных женщин с большей вероятностью оказываются больными, чем дети интеллектуально нормальных женщин-носителей. Эти больные женщины получают свою поврежденную Х-хромосому от матери, а не от отца. В целом, получается так, что дочери нормальных мужчин-передатчиков с большей вероятностью имеют больных детей, чем матери нормальных мужчин-передатчиков. Здоровые мужчины-передатчики передают свою поврежденную Х-хромосому дочерям, которые становятся носителями, но здоровы, а вот сыновья этих дочерей оказываются с высокой вероятностью больными (парадокс Шермана).
В определенных условиях культивирования клеток, полученных от пациентов с такими симптомами, на дистальном (удаленном от центромеры) конце длинного плеча Х-хромосомы (Xq28) отделялся фрагмент от ее основной части. Поэтому болезнь и была названа синдромом ломкости Х-хромосомы. Этот сайт на хромосоме называют FraXA от англ, fragile. Такого рода поведение различных хромосом достаточно хорошо известно, хотя причины его неясны. Все подобные сайты так и называются fragile, а тот, о котором идет речь, еще и ХА, потому что он расположен на Х-хромосоме, но там есть еще и другие хрупкие сайты. Наблюдать этот цитогенетический эффект трудно.
В связи с этим был весьма понятен интерес к клонированию гена. Физическое выделение гена, ответственного за данную патологию, было осуществлено благодаря координированным усилиям множества групп. Им оказался ген FMR1. Было также установлено, что в развитии заболевания играет определяющую роль эффект так называемой динамической мутации. Относительно недавно был выявлен новый класс так называемых динамических мутаций, или мутаций экспансии, связанных с нестабильностью числа тринуклеотидных повторов в функционально значимых частях генов. Болезнь развивается лишь тогда, когда число повторов в этих сайтах превосходит определенный критический уровень. Наследование таких мутаций отличается от классического менделевского типа. Для них характерны: различная пенетрантность в сочетании с неполным доминированием; геномный импринтинг (различия фенотипических проявлений в зависимости от того, получена мутация от матери или от отца) и феномен антиципации — нарастание тяжести проявления заболевания в последующих поколениях. Этот тип мутаций пока найден только у человека и не зарегистрирован ни у одного вида млекопитающих или других хороню изученных организмов.
Классическим примером мутаций экспансии является синдром ломкой Х-хромосомы (FraXA), обусловленной присутствием удлиненных CGG-повторов в 5'-нетранслируемой регуляторной области FMR 1-гена (Xq27.3). В дальнейшем аналогичные динамические мутации были описаны и при 7 других наследственных заболеваниях, контролируемых генами, расположенными на разных хромосомах.
Причиной повреждающего действия одних «динамических» мутаций является блок генной экспрессии, то есть потеря функции (coss-of-function mutation), тогда как другие мутации того же типа, связанные с нейродегенеративными заболеваниями, ведут к появлению белковых продуктов с аномальными функциями (мутации типа gain-of-function). Для каждой болезни «экспансии» разработан свой вариант диагностики, основанный на полимеразной цепной реакции.
Основные признаки: умственная отсталость (обычно выраженная) в сочетании с другими психическими, невротическими и речевыми нарушениями, аномалии лица (удлиненное лицо, высокий, выступающий лоб, выступающие надбровные дуги, крупные выступающие ушные раковины, большой подбородок, другие аномалии), гиперплазия яичек (у взрослых пациентов выраженный макроорхизм); возможные дополнительные признаки: гиперпластичная растяжимая кожа, долихоцефалия, макроцефалия, гипермобильность суставов, сколиоз, кифоз и др. Полная клиническая картина заболевания обнаруживается у лиц мужского пола.
Лечение симптоматическое.