Хромосомные болезни, как правило, представляют собой спорадические случаи в семье, возникшие в результате спонтанных мутаций в половых клетках одного из родителей. Лишь 3-5% являются формами, передающимися из поколения в поколение. Хромосомный дисбаланс нарушает нормальное физическое (соматическое) и психическое развитие организма. Нарушения развития имеют широкий спектр: от гибели зиготы на первых стадиях дробления до вполне совместимых с постнатальным существованием сравнительно небольших отклонений в физическом, психическом или половом статусе ребенка. Степень аномалий развития коррелирует со степенью хромосомных нарушений: чем больше хромосомного материала утрачено или приобретено, тем сильнее отклонение в развитии, тем раньше в онтогенезе оно проявляется. Нехватку генетического материала переносят тяжелее, чем его избыток.
На основании клинической картины с большой вероятностью можно диагностировать следующие хромосомные синдромы: синдромы моносомий - 45,X (синдром Шерешевского-Тернера); синдромы трисомий: +8, +13 (синдром Патау), +18 (синдром Эдвардса), +21 (синдром Дауна), 47,XXY (синдром Клайнфельтера), трипло-Х; синдромы частичных трисомий (дополнительный материал коротких или длинных плеч аутосом): 4р+, 9р+, 10р+, 10q+, llq+, 11р+, 14q+; синдромы, обусловленные делециями: 4р- (синдром Вольфа—Хиршхорна), 5р- (синдром «крика кошки»), llq-, 13q- (синдром Орбе- ли), 18q-, 18р-, 2lq-, 22q-. В дальнейшем изложении будут приведены общие данные и характеристика фенотипов некоторых из этих синдромов.
Распознавание хромосомных болезней основано на комплексе клинических признаков, результатах цитогенетического анализа, дерматоглифическом методе. Исследование полового хроматина можно проводить, используя ядро клетки, которое находится в интерфазе. Для этого наиболее доступны клетки слизистой оболочки полости рта.
Для определения более тонких хромосомных аномалий стандартные цитогенетические методы могут дополняться техникой гибридизации ДНК in situ. При наличии соответствующих локус- или сегментспецифических зондов можно выяснить, какие сегменты хромосомы затронуты перестройкой, для обнаружения которой недостаточно уровня разрешения методов дифференциальной окраски хромосом. Методы анализа ПДРФ (полиморфизма длины рестрикционных фрагментов) иногда используют и в пренатальной диагностике для идентификации происхождения той или иной хромосомы, унаследованной плодом. Это может оказаться эффективным при беременностях, сопровождаемых риском Х-сцепленных заболеваний, поскольку позволяет определить, является ли единственная Х-хромосома плода мужского пола той самой, которая несет конкретную мутацию, заведомо имеющуюся в семье, как, например, в случаях мышечной дистрофии Дюшенна или гемофилии. Информативным может оказаться данный метод исследования и при заболеваниях с доминантным типом наследования, например, при хорее Гентингтона. Зондами, специфическими к Y-хромосоме, можно определять пол эмбриона или плода по клеткам, полученным биопсией ворсин хориона или амниоцентезом.
В ряде случаев возникает необходимость проведения анализа хромосом с целью нахождения повреждения генетического материала, вызванных внешними факторами (радиационное, химическое воздействия, вирус).
Специфических методов лечения хромосомных заболеваний в настоящее время нет.
«Трисомными» называют организмы (или клетки), имеющие в наборе хромосом одну дополнительную хромосому. Трисомия является результатом нерасхождения хромосом. Хромосомы, которые в норме должны разделиться во время клеточного деления, в анафазе отходят к одному полюсу. Это может произойти во время митотического деления, но чаще наблюдается во время мейоза. Мейотическое нерасхождение было открыто Бриджесом (1916) у дрозофилы. На каждую гамету с одной добавочной хромосомой приходится другая, без одной хромосомы. После оплодотворения гаметой с нормальным набором хромосом зигота оказывается по одной из хромосом либо трисомной, либо моносомной. Соматическое нерасхождение в митотически делящихся клетках во время раннего развития может приводить как к мозаицизму с наличием нормальных клеток, так и быть причиной возникновения трисомиков и моносомиков.
Хромосомы 21 трисомии синдром (синдром Дауна) (+21). Частая форма слабоумия, комбинирующаяся с характерными соматическими признаками. Описан в 1866 г. J. Down. Популяционная частота — 1:700.94% случаев представлены простой полной трисомией 21, транслокационная форма составляет 4%, мозаичная — 2%. У девочек и мальчиков патология встречается одинаково часто. У пожилых женщин дети с синдромом Дауна рождаются чаще, чем у молодых: риск рождения ребенка с синдромом Дауна в возрасте матери до 20 лет — 1:2325, в возрасте 45 лет и старше — 1:45.
Чаще всего причиной нерасхождения хромосом в 21-й паре являются нарушения оогенеза. Лишь в 21-25% случаев возникновение трисомии связано с аномальным сперматогенезом. Предложена модель возникновения трисомии 21 в I мейотическом делении у матери. Согласно этой гипотезе, снижение уровня гормонов ведет к более медленному протеканию мейоза и уменьшению числа хиазм. Преждевременная терминализация хиазм способствует раннему разделению бивалентов, причем мелкие хромосомы, в частности 21, имеют высокий шанс разделиться раньше срока.
В патогенезе умственной отсталости при трисомии 21 первостепенное значение придается онтогенетической незрелости ЦНС, в частности, недостаточной миелинизации нервных волокон. В последние годы установлено важное значение производных фолиевой кислоты, которые участвуют в цикле монокарбоновых кислот и через них — в синтезе метилаз, необходимых для миелинизации нервных волокон и правильного функционирования ацетилхолинэстеразы в качестве нейромедиатора.
Наиболее важными характеристиками синдрома являются следующие:
1. Это четко очерченное состояние, несмотря на значительную изменчивость отдельных признаков. У опытного клинициста диагноз редко вызывает сомнение. Несмотря на внешнюю узнаваемость синдрома, диагноз требует цитогенетического подтверждения.
2. Частота синдрома увеличивается с возрастом матери.
3. В большинстве случаев в семье регистрируют одного больного, в очень небольшом числе семей наблюдаются повторные случаи.
4. Монозиготные близнецы обычно конкордантны, в то время как большинство дизиготных близнецов дискордантны.
5. Мужчины с синдромом Дауна бесплодны, однако описано 17 женщин, у которых были дети (среди детей — нормальные, с синдромом Дауна, умственно отсталые без синдрома Дауна, мертворожденные).
6. Продолжительность жизни больных снижена: около 30% погибают в конце первого года жизни, 45% — в конце третьего года; предполагают дефект иммунной системы, фиксируют высокую частоту врожденных пороков сердца, отмечают более раннее старение, чем у здоровых людей.
7. Степень выраженности отдельных фенотипических характеристик синдрома изменчива (рис. 141), кстати, такая высокая изменчивость фенотипических проявлений характерна для всех хромосомных синдромов человека.
8. В 20 раз повышен риск смерти от острого лейкоза, причины этого неизвестны. Существуют три гипотезы: высокий риск анеуплоидии, связанный с митотическими нарушениями в стволовых клетках крови, сниженная резистентность к инфекции лейкозогенными вирусами и, как показывают экспериментальные данные, низкая эффективность системы репарации.
Рис. 141. Основные клинические симптомы болезни Дауна.
Сочетание клинических симптомов или значительной части их с глухим голосом и плохо развитой речью, а самое главное, с врожденным слабоумием делает диагноз синдрома Дауна несомненным. Дерматоглифика: двусторонняя поперечная складка на ладони, дистальное расположение осевого ладонного трирадиуса.
В период новорожденности надежными диагностическими признаками следует считать косые глазные щели, диспластичные ушные раковины, излишнюю кожу на затылке, плоский профиль лица, поперечную складку на ладони, мышечную гипотонию, отсутствие рефлекса Моро.
Специфического лечения нет. Рекомендуют использовать стимулирующие препараты: церебролизин, аминалон, глутаминовую кислоту, витамины группы В и др.
Большое значение придают воспитанию, занятиям с логопедом. Медико-педагогические и лечебные мероприятия позволяют адаптировать ряд больных к посильной трудовой деятельности.
Умственное и физическое развитие детей протекает с задержкой (дебильность, имбецильность, идиотия). Некоторые больные могут учиться во вспомогательной школе.
Хромосомы 13 трисомии синдром (синдром Патау) (+13). Комплекс множественных, относительно вариабельных пороков развития при аутосомной трисомии хромосомной группы Д (хромосомы13-15). Описан в 1960 г. К. Patau.
Популяционная частота 1:7800 рождений, соотношение полов 1:1. В 75 % случаев синдром возникает в результате нерасхождения хромосом в мейозе, транслокационная форма синдрома Патау встречается чаще, чем при синдроме Дауна (20%). Чаще всего в транслокацию с хромосомой 13 вовлекается хромосома 14. Средний возраст матерей, имеющих детей с трисомией 13, составляет 30 лет.
Основные признаки и симптомы, присущие этому синдрому, представлены на рис. 142.
Рис. 142. Схематическое изображение важнейших диагностических критериев синдрома Патау [Hienz, 1971].
К числу наиболее доказательных симптомов синдрома относят микроф- тальм, колобому, расщелину губы и неба, полидактилию. В 60% случаев отмечают микроцефалию. Лабораторные данные: высокая частота патологических полиморфноядерных нейтрофилов, персистирование гемоглобина Gower 2.
Лечение симптоматическое.
Около 45% пробандов умирает в течение первого месяца, 70% — в первом полугодии, меньше 5% больных живут более 3 лет.
Хромосомы 18 трисомии синдром (синдром Эдвардса) (+18). Комплекс сравнительно вариабельных множественных пороков развития при аутосомной трисомии хромосомной группы Е (хромосомы 16-18). Описан в 1960 г. J. Edwards. Популяционная частота 1: 5000 рождений. Соотношение полов у пробандов — М1 : Ж3. Причины преобладания патологии у девочек неясны. Высказано предположение о компенсаторном значении хромосомы X при трисомии 18-й хромосомы, что приводит к элиминации зигот 47,XY, +18 в эмбриогенезе. Синдром возникает в результате нерасхождения хромосом в гаметогенезе. Мозаицизм отмечают в 10% случаев. Распределение возраста матери с двумя пиками: 25-30 и 40-45 лет.
Представлена на рис. 143. Обращает на себя внимание ярко выраженный черепно-лицевой дисморфоз: череп долихоцефалической формы, выступающий затылок, межвисочное пространство уменьшено, лобные кости в области родничка запавшие. Переносье тонкое, выступающее, нос вздернут, глазные щели короткие, расположены горизонтально.
Рис.143. Схематическое изображение важнейших диагностических критериев синдрома Эдвардса [Hienz, 1971].
Лечение симптоматическое.
30% больных новорожденных умирают в первый месяц, 50% — на втором из-за врожденных дефектов, до 1 года доживают немногим более 10% больных.
В последующие годы, после открытия и описания синдромов Патау и Эдвардса, все попытки открыть новые синдромы аутосомных трисомий среди новорожденных оказались безуспешными, на основании чего был сделан вывод о том, что они детальны. Этот вывод был подтвержден исследованиями хромосом при спонтанных абортах: в клетках таких эмбрионов обнаруживали и другие варианты трисомий. Открытие трех новых синдромов — трисомии 8,9 и 22 — последовало после разработки методов дифференциального окрашивания. Как и следовало ожидать, и эти хромосомные аномалии вызывают тяжелые и комплексные пороки развития.