Детские болезни. Том 2. Шабалов Н. П.

ЗАДЕРЖКА ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ

Задержку полового развития (ЗПР) определяют как функциональное, темповое запаздывание появления признаков полового созревания более чем на 2 года по сравнению со средними сроками.

Этиология

Причины ЗПР зависят от конституциональных особенностей индивидуума (семейная форма) — позднего созревания гонадостата (системы, регулирующей функцию гонад) и рецепторов тканеи-мишенеи, взаимодействующих с гонадотропными и половыми гормонами. У части мальчиков причиной ЗПР может быть тяжелая хроническая соматическая (заболевания сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, легких, печени, крови и т. д.) или эндокринная (ожирение, гипотиреоз, тиреотоксикоз, гипопаратиреоз, сахарный диабет и т. д.) патология, а также заболевания ЦНС (последствия травмы, инфекции, гипоксии). Иногда имеется сочетание причин.

Патогенез

Конституциональная форма ЗПР обусловлена поздним созреванием гипоталамических структур, регулирующих секрецию гонадотропных гормонов, с высокой чувствительностью гипоталамуса к отрицательному влиянию половых стероидов. Обычно один или оба родителя в семье или старшие сибсы имели замедленное половое развитие. Другие формы могут быть связаны с функциональными нарушениями гипоталамуса в результате соматических или эндокринных заболеваний, а также нарушением периферического метаболизма андрогенов, например, при ожирении или заболеваниях печени, когда увеличивается превращение тестостерона в эстрадиол в печени и жировой ткани.

Клиника

ЗПР, в отличие от гипогонадизма, диагностируют только у подростков от 13,5-14 до 16-17 лет, хотя предполагать возможность ретардированного пубертата (угрожаемый по ЗПР) можно у детей 9-11 лет. Характерно уменьшение размеров наружных гениталий и яичек, хотя их размеры и соответствуют нормальным для допубертатного возраста, позднее появление вторичных половых признаков. Основные симптомы и лабораторные данные при различных формах ЗПР у мальчиков приведены в табл. 243.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз ЗПР проводят с любыми формами гипогонадизма. Обязательно исследование кариотипа, определение уровней гонадотропных и половых гормонов в крови, проведение функциональных тестов, однако эти данные не всегда позволяют надежно дифференцировать схожие по клинике и лабораторным данным формы заболевания, например, изолированный гипогонадотропный гипогонадизм и ложную ади- позо-генитальную дистрофию. Поэтому важное значение приобретает наблюдение за больным и эффективностью лечения в динамике и повторное обследование.

Таблица 243

Классификация и характеристика основных форм задержки полового развития у мальчиков

Лечение

Мальчикам с ЗПР проводят комплекс лечебно-оздоровительных мероприятий (полноценное питание, витаминотерапия, закаливание, ЛФК, санация очагов инфекции), способствующих стимуляции физического развития. Больным с ожирением назначают гипокалорийную диету. До 14-15-летнего возраста лечение, стимулирующее половое созревание, включает курсы витаминов В1, В6, В12, Е, препаратов цинка.

Если отсутствует четкий эффект от указанных мероприятий, подросткам старше 14-15 лет, не имеющим признаков полового созревания, дополнительно проводят гормональную коррекцию в зависимости от формы задержки полового развития. При низком уровне гонадотропных гормонов (ложная адипозо-генитальная дистрофия) можно назначить 1-2 курса хорионического гонадотропина по 1000 ЕД/м2 поверхности тела по 10-15 инъекций. У мальчиков с синдромом неправильного пубертата наиболее эффективно комбинированное лечение препаратами с ЛГ- и ФСГ-активностью (пергонал). Возможно применение препаратов депо-тестостерона (омнадрен, сустанон) по 250 мг внутримышечно 1 раз в 4-6 нед в течение 4-6 мес. Иногда курсы гонадотропинов чередуют с препаратами тестостерона. Обязательным условием терапии ЗПР является использование минимальных доз препаратов и непродолжительное их применение.

При соматогенной форме ЗПР лечение гормональными препаратами может быть эффективным только при компенсации основного заболевания.

Прогноз

Прогноз при большинстве форм ЗПР благоприятный. В более старшем возрасте даже без лечения начинается половое созревание, завершающееся в 22-25 лет. Мужчины, имевшие ЗПР в анамнезе, достигают среднего роста, имеют нормальную фертильность. При соматогенных формах прогноз зависит от тяжести и возможности коррекции основного заболевания.

Крипторхизм

Крипторхизм — порок развития, характеризующийся внемошоночным расположением (дистопией) или отсутствием яичка. Неопущение яичек диагностируют примерно у 3% доношенных новорожденных мальчиков и 30% недоношенных. После 12-месячного возраста частота крипторхизма около 0,1-0,3%.

Этиология

Крипторхизм может быть самостоятельным заболеванием и в этом случае формируется во второй половине беременности при недостаточности плацентарного хорионического гонадотропина, пороках развития направительного тяжа, семенного канатика, транзиторном снижении секреции гонадотропинов у плода или задержке созревания рецепторов гонад. Крипторхизм является частым симптомом хромосомных и генных заболеваний, и односторонний крипторхизм в 40% случаев бывает семейным. Иногда гипогонадизм, в том числе вследствие аплазии или гипоплазии семенников, в раннем возрасте проявляется только крипторхизмом. Причиной редко встречающегося приобретенного крипторхизма могут быть травмы паховой области, облучение, орхит.

Клиника

Крипторхизм может быть одно- и двусторонним. Выделяют крипторхизм в виде ретенции, с расположением яичек по ходу естественных путей их миграции (паховая, брюшная ретенция) или эктопии (бедренная, промежностная, на переднюю брюшную стенку, в корень полового члена и т. д.). Нередко крипторхизм сочетается с паховой грыжей, водянкой оболочек яичек, другими пороками развития пахового канала.

Диагноз

Диагноз крипторхизма устанавливают при осмотре и пальпации, при этом чаще всего можно определить вид дистопии (эктопия или ретенция) и обнаружить сопутствующие пороки развития, что важно при выборе метода лечения.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз крипторхизма проводят с целью выделения группы больных гипогонадизмом, требующих длительной, часто пожизненной заместительной гормональной терапии, больных с транзиторными гормональными нарушениями и без эндокринной патологии. Нормальные уровни гонадотропных гормонов в крови и положительная функциональная проба с хорионическим гонадотропином характерны для больных с односторонним крипторхизмом, двусторонней эктопией и части больных с ретенцией яичек.

Гипогонадотропный крипторхизм выявляют при двусторонней ретенции яичек и гипогонадотропном гипогонадизме, а гипергонадотропный в большинстве случаев — при первичном гипогонадизме. При неопущении яичек, особенно двустороннем, обязательно исследование кариотипа.

Лечение

Лечение крипторхизма проводят в возрасте от 1,5-2 до 5-6 лет. Односторонний крипторхизм при нормальном втором яичке, крипторхизм в сочетании с пороками развития пахового канала, все формы эктопии и гипергонадотропный вариант подлежат хирургическому лечению, в последующем при наличии гипогонадизма показана заместительная терапия препаратами тестостерона.

При гипо- и нормогонадотропном двустороннем крипторхизме проводят лечение хорионическим гонадотропином в дозе 1000 ЕД/м2 поверхности тела 2 раза в неделю курсом по 10-15 инъекций или препаратами гонадотропин-рилизинг-гормона (криптокур) интраназально 1200 мкг/сут 3 раза в день в течение 4 нед. При достижении частичного или не стойкого эффекта лечение повторяют через 3-6 мес. Неэффективность консервативного лечения является показанием для хирургического низведения яичек.

Прогноз

Прогноз при изолированном крипторхизме в большинстве случаев благоприятный, однако независимо от времени начала и способов лечения возможно бесплодие. При отсутствии семенника возможна имплантация протеза яичка.

Нарушение половой дифференцировки (интерсексуализм)

Нарушение половой дифференцировки или интерсексуализм включает группу врожденных заболеваний репродуктивной системы, при которых имеется несоответствие признаков, определяющих пол человека. Эти признаки разделяют на биологические (генетический, гонадный, гормональный, соматический, психический пол) и социальные (паспортный пол).

Гермафродитизм — двуполость, амбисексуальность — проявляется при рождении аномальным строением наружных гениталий, затрудняющим определение пола, то есть гермафродитизм — это вариант интерсексуализма, при котором имеется неопределенный соматический пол.

Этиология

Нарушения половой дифференцировки без гермафродитизма могут возникнуть:

1. На стадии формирования индифферентных гонад. Известны несколько генов, локализованных в аутосомах, принимающих участие в морфогенезе не только гонад, но и других органов (11р13, 17q25, 9q33), мутации в которых могут приводить к отсутствию зачатка гонады или образованию streak-гонады, часто в сочетании с пороками почек, надпочечников, хрящевой и костной ткани.

2. На этапе детерминации пола, например, при делеции короткого плеча Y-хромосомы, мутации в гене SRY (Yp) или наличии двойной дозы гена DSS (Хр21).

3. На ранних этапах дифференцировки гонады в яичник до образования фолликулов при моносомии по Х-хромосоме (синдром Шерешевского—Тернера), делеции короткого или длинного плеча Х-хромосомы, например Xq26-q28 при кариотипе 46,XX. При указанных нарушениях формируются streak-гонады, а внутренние и наружные половые органы развиваются по нейтральному женскому типу. В пубертатном возрасте половое созревание отсутствует.

Нарушения на более поздних стадиях дифференцировки гонад, а также в период развития внутренних и наружных гениталий чаще приводят к формированию ложного мужского, ложного женского или истинного гермафродитизма.

Нарушение половой дифференцировки с гермафродитизмом у лиц с генетическим мужским полом развивается в результате нарушения морфогенеза тестикул, генетически детерминированных дефектах биосинтеза или метаболизма тестостерона, а также чувствительности тканей к нему (ложный мужской гермафродитизм).

Причиной ложного женского гермафродитизма у лиц с нормальным женским кариотипом является повышение уровня андрогенов в тканях плода на стадии формирования наружных половых органов в результате врожденной гиперплазии коры надпочечников (адреногенитальный синдром), эндогенной или экзогенной гиперандрогении у матери (андроген- продуцирущие опухоли надпочечников, яичников, плохо компенсированный адреногенитальный синдром у женщины или прием ею андрогенов).

Причины истинного гермафродитизма окончательно не выяснены. Возможно, у этих больных имеется тканевый мозаицизм по половым хромосомам, хотя при исследовании кариотипа в лимфоцитах периферической крови эти нарушения обнаруживают только у 1/5 больных.

Патогенез

Формирование внутренних и наружных половых органов происходит у человека от 7-8-й до 12-16-й недели внутриутробного развития. Известно, что дифференцировка внутренних и наружных гениталий по мужскому типу возможна только при достаточной секреции тестостерона и антимюл- лерова гормона эмбриональными семенниками. Дефицит андрогенов или низкая чувствительность к ним у плодов приводит к разной степени недостаточной маскулинизации наружных и внутренних половых органов. Нарушение продукции антимюллерова гормона сопровождается персистенцией мюллеровых дериватов с развитием матки, труб, части влагалища.

Дифференцировка наружных и внутренних половых органов по женскому типу происходит без участия половых гормонов, и присутствие эндогенных или экзогенных андрогенов может привести к большей или меньшей степени маскулинизации наружных гениталий.

Классификация

Классификация различных форм нарушения половой дифференцировки приведена в табл. 244.

Таблица 244

Классификация основных форм нарушений половой дифференцировки (интерсексуализма) у детей

Клиника

Клиника различных по этиологии и патогенезу форм нарушений половой дифференцировки без гермафродитизма имеет общие черты: правильное, по женскому или мужскому типу, строение наружных гениталий и появление симптомов гипогонадизма в пубертатном возрасте; в большинстве случаев имеются нарушения роста, стигмы дисэмбриогенеза, пороки развития, позволяющие заподозрить заболевание в раннем возрасте.

Синдром Шерешевского-Тернера

Синдром Шерешевского-Тернера (хромосомы X моносомии синдром, Turner syndrome) — наиболее частое заболевание, обусловленное нарушением формирования яичников. Частота синдрома в популяции составляет приблизительно 1:2500-1:3300 лиц женского пола, у новорожденных девочек встречается с частотой от 1:100 000 до 1:1000.

Этиология

Основной причиной синдрома Шерешевского-Тернера является отсутствие одной из половых хромосом (кариотип 45,X). Кроме моносомии по половым хромосомам (20-50%), возможны и морфологические изменения Х-хромосомы (деления коротких или длинных плеч, кольцевая хромосома), различные типы хромосомных мозаик (45,Х/46,ХХ; 45,X/46,XY; 45,Х/47,ХХХ и другие). Единственная Х-хромосома у 77% больных материнского происхождения, и частота 45,X не зависит от возраста матери.

Патогенез

Отсутствие или структурные нарушения одной из Х-хромосом приводят к нарушению дифференцировки яичников, причем если до 12-16-й недели гестации в половых валиках находят примордиальные половые клетки, то к моменту рождения они исчезают полностью или почти полностью, и остается соединительнотканный тяж — streak-гонада. При мозаичном кариотипе могут сохраняться отдельные половые клетки, что объясняет частичное половое созревание у этих больных. В отсутствие половых гормонов дифференцировка внутренних и наружных гениталий происходит по женскому типу.

Низкорослость больных с синдромом Шерешевского-Тернера обусловлена аномальной структурой костной ткани, при этом не нарушены сроки появления центров окостенения и синостозирования в костях скелета. Часто имеется дефект развития лимфатических сосудов, приводящий к отекам кистей, стоп, шеи. Типичны пороки сердца и почек.

Клиника

В периоде новорожденности наиболее типичным признаком является лимфоидный отек кистей и стоп, сохраняющийся до 1,5-3-месячного возраста, также лимфоидный отек шеи, организующийся в последующем в шейную складку. Дети часто имеют при рождении низкую массу тела и иногда задержку роста, мышечную гипотонию. У части больных выявляют врожденные пороки сердца и почек. Наружные половые органы всегда сформированы по женскому типу, хотя у некоторых больных может быть гипертрофия клитора.

В дошкольном возрасте наиболее отчетливо проявляются низкая скорость роста и фенотипические особенности заболевания: широкая грудная клетка, часто воронкообразная деформация грудины, cubitus valgus, широко расставленные соски, деформированные, низко расположенные уши, эпикант, микрогнатия, короткая, широкая шея, низкий рост волос на затылке, у части больных бывает широкая кожная складка, идущая от затылка к надплечьям. Аномалии кистей выражаются в укорочении четвертых пальцев за счет уменьшения метакарпальных костей, гипоплазии или гипертрофии ногтевых пластинок, а также в укорочении и искривлении V пальцев. У большинства больных обнаруживают высокое, «готическое» небо, неправильный рост зубов, дефекты зубной эмали. Часто имеются диффузная или пятнистая пигментация кожи, снижение слуха и зрения. Нередко именно в дошкольном возрасте выявляют пороки сердца (коарктация аорты, дефект межжелудочковой перегородки) и аномалии мочевой системы. У 16% девочек с кариотипом 45,X обнаруживают задержку умственного развития.

В подростковом возрасте отставание в росте становится значительным, обычно ниже 3 центиля, и обращает на себя внимание половой инфантилизм: наружные половые органы недоразвиты (большие и малые половые губы гипопластичны, отверстие мочеиспускательного канала расположено низко), влагалище узкое, матка значительно гипоплазирована, яичники отсутствуют. Увеличения молочных желез нет, соски недоразвиты, втянуты, ареолы узкие, не пигментированы. Возможно скудное половое оволосение, но чаще роста волос на лобке и в аксиллярных областях нет, первичная аменорея (рис. 139).

Рис. 139. Девочка 15 лет 9 мес с синдромом Шерешевского-Тернера. Кариотип 45,X, длина тела 132 см

Для взрослых типичны низкорослость (средняя длина тела больных 135-145 см), гипогонадизм, бесплодие. Указывают на повышенную частоту аутоиммунного тиреоидита, сахарного диабета, гипертонической болезни, опухолей, атеросклероза, сниженную продолжительность жизни; у части больных снижен интеллект.

Степень нарушения полового развития может варьировать от полного отсутствия пубертата до задержки полового созревания с поздним появлением и слабой выраженностью вторичных половых признаков, скудными и рано прекращающимися менструациями.

У части больных возможна маскулинизация (гипертрофия клитора, гирсутизм), обусловленная присутствием Y-хромосомы в части клеток. Экстрагенитальные признаки заболевания и задержка роста также могут быть выражены в разной степени: от типичного Turner-фенотипа до отсутствия каких-либо внешних симптомов заболевания, причем степень поражения яичников и выраженность Turner-фенотипа не обязательно совпадают.

Диагноз

Диагноз синдрома Шерешевского-Тернера верифицируют при цитогенетическом исследовании — кариотип 45,X или варианты, половой хроматин отрицательный. Кроме того, типичны уменьшение размеров матки, истончение эндометрия и отсутствие гонад при ультрасонографии. У девочек допубертатного возраста уровни гонадотропных гормонов и эстрадиола в крови близки к норме, а после 9-10-летнего возраста обнаруживают повышенный уровень гонадотропинов, особенно ФСГ, и снижение эстрадиола. Секреция соматотропного гормона не нарушена, а «костный возраст» у большинства больных соответствует паспортному.

Девочкам с синдромом Шерешевского-Тернера обязательно проводят исследование почек, мочевыводящей системы и сердца для выявления пороков развития, функции щитовидной железы.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз проводят со всеми формами первичной низкорослости и гипогонадизма, в первую очередь с синдромом Нунан, для которого характерен Тернер-фенотип при нормальном мужском или женском кариотипе. У большинства больных с синдромом Нунан имеется нормальное половое развитие и сохранена фертильность.

Чистая дисгенезия гонад у больных с кариотипом 46,XX обусловлена мутацией в Х-сцепленных генах, перестройками локуса Xq26-28, мутациями в аутосомных генах и проявляется отсутствием полового созревания. Наружные и внутренние гениталии сформированы по женскому типу, яичники отсутствуют или представлены streak-гонадой. Больные обычно среднего роста, не имеют пороков развития, интеллект нормальный, однако возможно сочетание с пороками почек, низкорослостью. Дифференциальная диагностика низкорослости и задержки полового развития у девочек обязательно должна включать определение полового хроматина и кариотипа.

Лечение

Программа реабилитации больных с синдромом Шерешевского—Тернера включает ряд этапов:

1. Коррекция пороков развития, в том числе иссечение шейной складки, и лечение выявленных заболеваний (вторичный пиелонефрит, аутоиммунный тиреоидит и т. д.). При наличии в кариотипе Y-хромосомы или ее фрагментов обязательно делают лапароскопию с удалением зачатков гонад и их гистологическим исследованием.

2. Важным аспектом лечения является коррекция низкорослости. В настоящее время рекомендуют больным старше 6-7 лет проводить курсы человеческого биосинтетического соматотропина в повышенных дозах (HumatropeGenotropin и др.) по 0,15-0,2 МЕ/кг в сутки ежедневно или через день в течение 2,5-3 мес. Повторные курсы лечения проводят с интервалом 3-6 мес при наличии положительного эффекта и продолжают до 13-14 лет. В связи с высокой стоимостью препаратов соматотропина и недостаточной изученностью отдаленных результатов, такое лечение проводят только некоторым больным.

Если нет опережения «костного» возраста и симптомов вирилизации, возможно назначение анаболических стероидов: предпочтительно оксандролона в дозе 0,05 мг/кг внутрь, при отсутствии его — рета- болил 1 мг/кг 1 раз в 4 нед не более 6 инъекций в течение 1 года.

3. Заместительную терапию эстрогенами начинают при достижении «костного» возраста 12 лет. Сначала назначают этинилэстрадиол (мик- рофоллин) в дозе 5 мкг/сут в течение 6 мес. Далее в течение 12-18 мес суточную дозу повышают до 10-12,5 мкг. Терапию гестагенами присоединяют через 18-24 мес после начала терапии этинилэстрадиолом для того, чтобы имитировать физиологический менструальный цикл: с 1-го по 23-й день месяца назначают этинилэстрадиол в дозе 10-12,5 мкг/сут, с 15-го по 23-й день добавляют прогестерон в дозе 2-5 мкг или дюфастон 20 мг/сут, затем в течение 5 дней перерыв. После достижения достаточной феминизации фенотипа переходят на поддерживающую терапию комбинированными эстроген-гестагеновыми препаратами (предпочтительно — фемостон).

В ходе лечения регулярно проводят УЗИ матки, и дозу препаратов подбирают, контролируя толщину эндометрия, но не уровни гормонов в крови. Как показали исследования последних лет, окончательный рост больных с синдромом Шерешевского-Тернера, которым начинают заместительную терапию половыми гормонами в 11-12-летнем возрасте, выше, чем при позднем (14-17 лет) начале лечения.

4. В настоящее время возможна имплантация оплодотворенной донорской яйцеклетки, вынашивание беременности и рождение здорового потомства у женщин с синдромом Шерешевского-Тернера, что позволяет полностью реабилитировать больных.

Чистая дисгенезия гонад у лиц с кариотипом 46,ХY

Чистая дисгенезия гонад у лиц с кариотипом 46,XY (синдром Свайера) встречается с частотой 1:100 000 новорожденных девочек.

Этиология

Заболевание генетически гетерогенное. У 15-20% больных выявлены мутации в полдетерминирующем гене SRY, у остальных — дупликация локуса Хр21, делеция короткого плеча Y-хромосомы, мутации в аутосомных генах.

Клиника

Больные имеют нормальный женский фенотип, средний или высокий рост, нормальный интеллект. Заболевание диагностируют только в пубертатном возрасте, когда обращает на себя внимание отсутствие признаков полового созревания.

Гонады представлены тяжами (streak), иногда с признаками дифференцировки яичника или семенника. Наружные и внутренние половые органы сформированы по женскому типу, возможна умеренная гипертрофия клитора. Характерна высокая частота опухолей зачатка гонад (гонадобласто- ма) в пубертатном возрасте и у взрослых.

Диагноз

Диагноз синдрома Свайера верифицируют при выявлении у девочки с отсутствием признаков полового созревания отрицательного Х-хроматина и нормального мужского кариотипа 46,XY. Для уточнения диагноза обязательно гистологическое исследование гонад.

Лечение

Ввиду высокого риска малигнизации дисгенетичных гонад, гонадэктомия обязательна сразу после определения кариотипа. Всегда выбирают женский паспортный пол, и заместительную терапию эстрогенами и гестагенами проводят пожизненно, как при синдроме Шерешевского-Тернера.

Прогноз

Прогноз, если нет гонадобластомы и при условии пожизненной заместительной терапии, вполне благоприятный.

Синдром Клайнфельтера

Синдром Клайнфельтера встречается с частотой 1 на 750-1000 новорожденных мальчиков. Среди умственно отсталых частота синдрома достигает 1%.

Этиология

Кариотип больного содержит Y и две или более X хромосомы. Синдром имеет ряд вариантов:

1) классический синдром Клайнфельтера (47,XXY);

2) цитогенетические варианты (48,XXXY; 49,XXXXY; 50,XXXXXY; 48,XXYY; 49,XXXYY; 50,XXXXYY), в том числе мозаицизм по половым хромосомам с наличием в одной из клеточных линий двух и более Х-хромосом плюс одна или две Y-хромосомы (46,XY/47,XXY; 46,XY/48,XXYY; 45,X/46,XY/47,XXY и др.). В основе заболевания лежит хромосомная аберрация в результате нерасхождения Х-хромосомы в гаметогенезе одного из родителей. Примерно у 2/3 больных появление лишней Х-хромосомы обусловлено нарушением оогенеза, у 1/3 — нарушением расхождения половых хромосом при втором меио- тическом делении в половых клетках отца.

Патогенез

Избыточный активный материал Х-хромосомы вызывает комплекс нарушений и, в первую очередь, аплазию зародышевого эпителия семенников. В пубертатном возрасте мембраны семенных канальцев подвергаются гиалинозу, клетки Сертоли исчезают, а клетки Лейдига изменяются аденоматозно. У взрослых больных имеется азооспермия и бесплодие. Несмотря на присутствие двух или более Х-хромосом, наличие Y-хромосомы детерминирует развитие гормонально активных клеток семенников, что обеспечивает формирование мужского фенотипа. Функция интерстициальных клеток Лейдига, секретирующих андрогены, примерно у 40% больных нормальная, а в остальных случаях снижена в большей или меньшей степени, поэтому половое созревание может быть задержанным, но часто не нарушено.

Клиника

Клиника синдрома Клайнфельтера в детстве скудная. Заболевание диагностируют в допубертатном возрасте лишь в редких случаях, особенно при наличии нарушений поведения или психических отклонений (задержка психического развития, немотивированное беспокойство, излишняя жизнерадостность или агрессивность, трудности в обучении). Мальчики с синдромом Клайнфельтера опережают сверстников в росте, имеют астеническое телосложение с относительно длинными ногами, деформации грудной клетки, дефицит массы тела, однако телосложение может быть и не типичным.

В допубертатном возрасте обращают внимание несколько уменьшенные размеры яичек и полового члена, иногда бывает крипторхизм и/или гипоспадия. У больных часто можно обнаружить брахицефалию, низкий рост волос на затылке, небольшие деформации ушных раковин, клинодак- тилию V пальца, поперечную ладонную складку, сколиоз. Могут отмечаться неврологические симптомы — судороги, атаксия, тремор. 15-20% пациентов имеют IQ ниже 80.

Половое созревание начинается часто с опозданием и в дальнейшем отмечают недостаточное половое оволосение, иногда по женскому типу, скудное оволосение на лице. У 40% мужчин имеется персистирующая гинекомастия. У части подростков признаков гипогонадизма нет. Наиболее характерным симптомом является отсутствие увеличения яичек в пубертате.

Постоянный признак у мужчин с синдромом Клайнфельтера — азооспермия и бесплодие. Копулятивные функции у большинства больных не нарушены. Мужчины с синдромом Клайнфельтера имеют чаще высокий рост, слабое развитие мышц, евнухоидные пропорции тела, ожирение, нарушения поведения, иногда низкий интеллект. Среди них повышена частота заболеваний легких, варикозной болезни, рака грудных желез.

Если число Х-хромосом в кариотипе более двух, клиническая картина заболевания становится более яркой. В целом увеличение числа Х-хромосом сопровождается более значительным снижением интеллекта и более выраженным нарушением полового развития. Так, при кариотипе 49,XXXXY (синдром Жозефа) больные значительно отстают в умственном развитии, имеют деформации ушных раковин, короткую шею, гипертелоризм, монголоидный разрез глаз, эпикант, косоглазие, широкий, уплощенный, вздернутый нос, большой открытый рот, искривление пальцев кистей и стоп, поперечные складки ладоней, радиоульнарный синостоз, удлиненную лучевую кость, псевдоэпифизы, сколиоз или кифосколиоз, coxa valga. Яички очень маленькие, часто бывает крипторхизм. Мошонка и половой член резко гипоплазированы. Половое созревание в пубертатном возрасте отсутствует.

У больных с мозаичным кариотипом 46,XY/47,XXY симптомы заболевания могут отсутствовать. У взрослых мужчин умеренно уменьшены размеры яичек и снижена фертильность, хотя в некоторых случаях возможно зачатие.

Диагноз

Диагноз синдрома Клайнфельтера и его вариантов верифицируют на основании исследования полового хроматина (положительный) и кариотипа. Поводом для обследования мальчиков в допубертатном возрасте может быть умственная отсталость и нарушения поведения, микроорхидизм, микропенис, крипторхизм. У подростков заподозрить заболевание можно при наличии высокорослое™ в сочетании с микроорхидизмом и гинекомастией. У взрослых мужчин основным поводом для обследования является бесплодие.

До 10-11 лет нарушений секреции Л Г, ФСГ, тестостерона у больных не обнаруживают. В пубертатном возрасте уровень гонадотропных гормонов в крови, особенно ФСГ, повышается, а тестостерона — снижается до субнормальных показателей, что характеризует явный или скрытый первичный гипогонадизм.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз синдрома Клайнфельтера проводят с ложным синдромом Клайнфельтера (признаки синдрома Клайнфельтера при нормальном мужском кариотипе). У этих больных обычно имеется полная или частичная транслокация Х-хромосомы на Y-хромосому или нераспознанный мозаицизм 46,XY/47,XXY, что выявляют при молекулярно-цитогенетическом исследовании.

ХХ-синдром у мужчин (синдром де ла Шапеля) встречается с частотой 1: 20 000-1:25 000 новорожденных мальчиков. Около 60% больных имеют в геноме фрагмент короткого плеча Y-хромосомы, в остальных случаях предполагают мутацию в одном или нескольких тестис-детерминирующих генах, располагающихся вне Y-хромосомы. У большинства больных имеется гермафродитное строение наружных гениталий, но у части мальчиков наружные гениталии сформированы правильно, яички располагаются в мошонке, гипоплазированы. В периоде полового созревания обнаруживают гипергонадотропный гипогонадизм и гинекомастию, в дальнейшем — бесплодие. В отличие от больных с синдромом Клайнфельтера, ХХ-муж- чины имеют средний или низкий рост и нормальный интеллект. При гистологическом исследовании ткани яичка находят такие же изменения, как при синдроме Клайнфельтера, азооспермию.

Лечение

Лечение при синдроме Клайнфельтера назначают при наличии клинических и лабораторных признаков гипогонадизма мальчикам старше 13-14 лет. Применяют препараты депо-тестостерона как при первичном гипогонадизме. При выраженной гинекомастии показана мастэктомия.

Гермафродитизм

Клиника гермафродитизма сравнительно однообразна и различается лишь степенью аномалии наружных гениталий. Принято выделять 5 степеней нарушения строения наружных половых органов у девочек: от почти нормальных женских до почти нормальных мужских.

I степень вирилизации характеризуется умеренным увеличением клитора, наружные отверстия уретры и влагалища сближены.

При II степени бывает более значительная клиторомегалия, а наружные отверстия уретры и влагалища разделены тонкой перегородкой. Большие половые губы гипертрофированы.

Для III степени типично увеличение головки и пещеристых тел клитора; уретра и влагалище открываются одним отверстием (урогенитальный синус) на промежности у основания клитора. Большие половые губы гипертрофированы, срастаются по средней линии.

При IV и V степенях урогенитальный синус открывается на задней поверхности или головке гипертрофированного клитора (пенильная уретра). Большие половые губы мошонкообразные.

У мальчиков возможны сходные нарушения с вариантами от почти нормальных мужских до почти нормальных женских. Характерны микропенис, головчатая, стволовая или мошоночная гипоспадия, расщепление и гипоплазия мошонки (в крайнем варианте мошонка напоминает большие половые губы), одно- или двусторонний крипторхизм, гипоплазия или отсутствие яичек, но иногда яички могут быть нормальных размеров.

Половое созревание в пубертате чаще отсутствует, но может быть гетеросексуальным преждевременным, изосексуальным и бисексуальным (одновременное появление мужских и женских вторичных половых признаков вплоть до менструального цикла в сочетании со сперматогенезом при истинном гермафродитизме).

Некоторые клинические варианты гермафродитизма представлены в табл. 245.

Таблица 245

Характеристика основных форм гермафродитизма

* Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, ограниченному полом (ген картирован на 2р23).

Рис. 140. Удаленные гонады больного с истинным гермафродитизмом.

Диагноз

Диагноз гермафродитизма основан на результатах осмотра наружных половых органов и возможен при рождении. Интерсексуализм без нарушения строения наружных гениталий диагностируют обычно в пубертатном возрасте при отсутствии признаков полового созревания или по совокупности фенотипических признаков того или иного синдрома.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз разных форм интерсексуализма невозможен без сопоставления данных цитогенетического исследования, определения состояния гонад, типа внутренних половых органов по данным ультрасонографии, рентгеноконтрастной уретропельвиографии и лапароскопии или диагностической лапаротомии с гистологическим исследованием материала биопсии. В ряде случаев необходимо молекулярно-генетическое исследование проб крови, биоптатов гонад.

Определение уровней 17-гидроксипрогестерона в крови и экскреции 17-КС с мочой позволяют диагностировать наиболее частый вариант ложного женского гермафродитизма — адреногенитальный синдром. Низкие базальные и стимулированные уровни дигидротестостерона типичны для недостаточности 5-а-редуктазы, а при полной или частичной нечувствительности к андрогенам обычно бывает повышенным уровень тестостерона в крови, и при введении препаратов тестостерона отсутствует реакция андрогензависимых тканей на него. Исследование уровней гонадотропных гормонов и тестостерона в крови и реакции на пробу с хорионическим гонадотропином позволяют оценить степень нарушения секреции андрогенов.

Реабилитацию больных с гермафродитизмом начинают с выбора пола. Выбор паспортного или социального пола при интерсексуальных состояниях основан не только на данных исследования кариотипа, но и на оценке возможности коррекции наружных гениталий, прогноза полового развития в пубертатном возрасте. В связи с этим социальный пол больного не всегда совпадает с генетическим. При кариотипе 46,XX в большинстве случаев рекомендуют оставить женский пол, кроме случаев выраженной маскулинизации. Тестикулярная феминизация, чистая дисгенезия яичек являются поводом для выбора женского пола, несмотря на наличие у больных мужского генотипа. У детей с синдромом неполной маскулинизации, смешанной дисгенезии гонад и истинным гермафродитизмом выбор пола зависит от степени развития полового члена, признаков вирилизации. Следует подчеркнуть, что очень важно установить паспортный пол ребенку до 2 лет, так как в более старшем возрасте на половую ориентацию детей воздействуют не только генетические и гормональные факторы, но и социальные компоненты воспитания.

В зависимости от выбранного паспортного пола ребенку проводят хирургическую коррекцию наружных половых органов, дисгенетичные гонады удаляют, либо у мальчиков, по-возможности, выводят в мошонку. Заместительную терапию половыми гормонами чаще начинают в пубертатном возрасте. При любых вариантах адреногенитального синдрома показана пожизненная терапия глюкокортикоидами и/или минералокортикоидами.

Прогноз

Прогноз в отношении фертильности для большинства больных сомнительный.