Преждевременное половое развитие (ППР) — появление признаков полового созревания у девочек младше 7 и у мальчиков младше 8 лет. Выделяют истинное ППР, характеризующееся ранним появлением вторичных половых признаков, соответствующих полу ребенка, вследствие преждевременной активации гипоталамо-гипофизарных структур, стимулирующих стероидогенез в гонадах, и ложное ППР (преждевременный псевдопубертат), при котором имеется автономная секреция половых гормонов гонадами или их синтез вне гонад. При этом вторичные половые признаки могут соответствовать или не соответствовать полу (изо- или гетеросексуальное ППР).
Этиологическая классификация ППР приведена в табл. 241.
Таблица 241
Этиология преждевременного полового развития
Истинное изосексуальное ППР характеризуется преждевременным повышением секреции гонадолиберина и гонадотропинов, как это происходит в пубертате, приводящем к повышению секреции половых гормонов (андрогенов или эстрогенов) гонадами.
Более чем у 40% мальчиков и 10% девочек причиной ППР являются опухоли ЦНС, а в большинстве случаев причина заболевания остается не выясненной (идиопатическое). Иногда можно обнаружить семейный характер ППР (конституциональное).
Самая частая причина гетеросексуального ложного ППР у девочек и изосексуального у мальчиков — адреногенитальный синдром. Иатрогенные формы ППР могут быть обусловлены не только приемом половых гормонов, но и поступлением их с пищевыми продуктами (молоко, яйца, мясо животных и птицы, получавших гормоны для увеличения массы).
Клиника истинного изосексуального ППР характеризуется всеми симптомами, типичными для пубертатного периода у здоровых детей, но появляющимися в более раннем возрасте, иногда начиная с первых месяцев жизни. Темпы полового развития могут быть обычными, ускоренными или замедленными. Иногда признаки полового развития спонтанно регрессируют.
Рост больных значительно ускорен, как в пубертатном возрасте; изменяется телосложение (маскулинное или феминное), отложение жира. У детей обнаруживают повышенную сальность кожи, acnae vulgaris, половое оволосение; у девочек развиваются молочные железы, начинаются менструации, у мальчиков увеличиваются размеры яичек, полового члена и мошонки, появляются частые эрекции, поллюции.
В связи с преждевременным наступлением синосто- зирования в костях рано прекращается рост, и в подростковом возрасте становится очевидной низкорослость (рис.136 и 137). У мальчиков с ППР рано устанавливается сперматогенез, у девочек — овуляторный менструальный цикл и способность к зачатию. Психомоторное развитие обычно соответствует возрасту.
ППР в результате опухоли ЦНС может в течение многих лет не сопровождаться неврологическими нарушениями, но когда опухоль достигает значительных размеров, появляются несахарный диабет, гипотиреоз, другие эндокринные расстройства, ожирение или кахексия, нарушения зрения, признаки внутричерепной гипертензии и другие симптомы в различных сочетаниях.
Рис. 136. Идиопатическое преждевременное половое развитие у девочки 4 лет. Длина тела 120 см, «костный возраст» 11 лет.
Клиническая картина ППР в результате эндокринных заболеваний (первичный гипотиреоз, адреногенитальный синдром), синдрома Мак-Кьюна—Олбрайта (пятнистая пигментация кожи, фиброзная остеодисплазия, ППР, возможны тиреотоксикоз, синдром Иценко—Кушинга, порок сердца) определяется типичным сочетанием симптомов.
Ложное изосексуальное ППР характеризуется теми же симптомами, что и истинное, но у мальчиков нет увеличения яичек, а у девочек — яичников. При ложном гетеросексуальном ППР у больных появляются признаки противоположного пола: у девочек увеличение клитора, мужской тип полового оволосения и другие признаки гиперандрогении при отсутствии увеличения молочных желез, матки и яичников. У мальчиков самым частым признаком гетеросексуального ППР является гинекомастия при отсутствии пубертатного увеличения яичек и полового члена.
У маленьких девочек возможно изолированное преждевременное развитие молочных желез (thelarche) или несколько эпизодов маточных кровотечений (menarche) без других признаков полового созревания, что связывают с особой реакцией ткани на нормальное количество гонадотропинов и эстрогенов в организме или эпизодическим повышением активности яичников. Преждевременное adrenarche — появление полового оволосения — возможно и у девочек, и у мальчиков; как правило, сопровождается умеренным ускорением роста и обусловлено, вероятно, повышением чувствительности тканей к андрогенам или легкой надпочечниковой гиперандрогенией. Все формы частичного ППР могут быть транзиторными, а половое развитие у этих детей происходит в обычные сроки.
Рис. 137. Идиопатическое преждевременное половое развитие у мальчика 6 лет 9 мес. Длина тела 138 см, «костный возраст» 14-15 лет
Диагноз всех форм ППР устанавливают на основании осмотра, антропометрических и генитометрических исследований. Типичным является ускорение «костного возраста», коррелирующее со стадией полового развития. У девочек с истинным ППР при ультрасонографии обнаруживают увеличение матки и яичники с крупными фолликулами. Уровень гонадотропинов в крови возрастает при ППР центрального генеза и остается неизменным или понижается у больных с опухолью половых желез или надпочечников. При частичном ППР гормональные нарушения обнаруживают редко. Для гетеросексуального ППР типично повышение уровней половых гормонов противоположного пола в крови.
Объемные образования ЦНС крайне редко выявляют на краниограммах, более информативны компьютерная томография и МР-томография с контрастированием. При невыясненной причине ППР эти исследования повторяют каждые 1,5-2 года.
Для диагностики ложного ППР исследуют экскрецию 17-КС с мочой и уровень 17-гидроксипрогестерона в плазме, проводят УЗИ и компьютерную томографию надпочечников, печени, внутренних половых органов. Тщательно собранный анамнез помогает выявлять иатрогенные формы ППР.
Препаратами выбора для лечения истинного ППР являются суперагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона. Лучше всего использовать депо-формы — трипторелин (Dipherelin, Decapeptyl-Depot) 50-100 мкг/кг внутримышечно 1 раз в 4 нед, можно применять бусерелин (Suprefact) 600-1800 мкг/кг или нафалерин (Sinarel)800-1600 мкг/сут интраназаль- но за 2-3 приема. При отсутствии этих препаратов назначают производные гестагенов (ципротерона ацетат — Androkur 50-100 мг/м2 внутрь, медрокси- прогестерона ацетат — Depot-Provera 100-200 мг внутримышечно 1 раз в 2 нед) или дериваты тестостерона (даназол — Danoval, Danol, Vero-Danazol 100-400 мг/сут внутрь). Препараты назначают длительно до достижения 9-11-летнего возраста. При выявлении опухолей ЦНС, гонад и надпочечников показано хирургическое и/или лучевое лечение.
Прогноз для жизни и детородной функции при идиопатическом преждевременном половом развитии благоприятный, но в зрелом возрасте эти лица отличаются низким ростом.
Гипогонадизм — это заболевание, обусловленное стойким, часто необратимым поражением репродуктивной системы со снижением продукции половых гормонов.
Этиология
Возможны несколько уровней поражения репродуктивной системы: гипоталамус, гипофиз, гонады, рецепторы гормонально-зависимых тканей, а также чрезмерно быстрая инактивация половых стероидов. Первичный, или гипергонадотропный гипогонадизм развивается вследствие поражения яичек или яичников, вторичный — гипофиза, а третичный — гипоталамуса. Две последние формы характеризуются снижением секреции гонадотропинов, и их иногда объединяют под названием гипогонадотропный гипогонадизм.
Причинами врожденного гипогонадизма часто бывают генетические нарушения (генные дефекты, хромосомные аберрации) половых хромосом или аутосом. Иногда гипогонадизм возникает внутриутробно в результате воздействия на плод различных патогенных факторов (радиоактивное облучение, химические, токсические вещества, вирусы), кровоизлияния, гипоксии. Приобретенный гипогонадизм развивается в результате травмы, в том числе хирургической, облучения, инфекции, опухоли, поражения химическими и токсическими агентами гонад или регулирующих их функцию структур. Гипогонадизм может быть самостоятельным заболеванием (изолированный гипогонадизм) или одним из симптомов в структура врожденных или приобретенных, в том числе эндокринных заболеваний (симптоматический гипогонадизм при гипопитуитаризме, пролактиномах, синдромах Лоуренса—Муна, Шерешевского—Тернера, Клайнфельтера и др.). Нарушение секреции половых гормонов, возникшее на ранних сроках беременности (до 16-20 нед), иногда приводит к формированию гермафродитизма, который у части больных может сопровождаться гипогонадиз- мом (см. раздел «Нарушения половой дифференцировки»).
Поскольку нарушения полового развития у девочек являются предметом изучения детской гинекологии, последующее изложение будет касаться патологии, имеющей место у мальчиков.
Недостаточность половых гормонов, возникшая внутриутробно, обычно сопровождается недоразвитием (гипоплазией, неопущением) яичек и наружных гениталий, выявляемым при рождении. В связи с тем, что в допубертатном возрасте и у здоровых мальчиков секреция тестикулярных андрогенов низкая, гипогонадизм у них не приводит к значимым обменным нарушениям. В препубертатном и пубертатном возрасте нарастающий дефицит половых гормонов становится причиной уменьшения мышечной и костной массы, увеличения количества жировой ткани, формирования евнухоидных пропорций тела, отсутствия роста внутренних и наружных гениталий, развития вторичных и третичных половых признаков, дифференцировки канальцев семенников и, в конечном итоге, сперматогенеза.
Клиника разных форм гипогонадизма достаточно однообразна. Объем яичек у мальчиков уменьшен, они могут быть расположены в мошонке, но чаще первым симптомом заболевания является внемошоночное расположение семенников (одно- или двусторонний крипторхизм). Иногда яички аплазированы, часто имеют плотную или дряблую консистенцию, в пубертатном возрасте не происходит их увеличения. Половой член уменьшен в размерах, мошонка без складок, подтянута, вторичные половые признаки в пубертатном возрасте отсутствуют или выражены слабо.
Недостаточность андрогенов приводит к постепенному формированию экстрагенитальных симптомов гипогонадизма: евнухоидизма, ожирения, уменьшения костной и мышечной массы, нередко высокорослое™. Евну- хоидные пропорции тела характеризуются удлинением конечностей при относительно коротком туловище, преобладанием ширины таза над шириной плеч. Ожирение может возникнуть еще в допубертатном возрасте, но чаще небольшой степени, поскольку увеличение жировой массы сочетается со слабым развитием мышц и уменьшением костной массы. Типично перераспределение жировой ткани по феминному типу с преимущественным отложением в области бедер, живота, груди (ложная гинекомастия), иногда бывает истинная гинекомастия. Как правило, в детстве больные растут нормально, но в связи с задержкой формирования костной ткани и отставанием дифференцировки скелета, рост продолжается дольше обычного и их окончательная длина тела может быть большой. Мышцы слабые, дряблые. Экстрагенитальные признаки гипогонадизма обычно начинают формироваться в 9-12 лет и становятся очевидными у подростков старше 13-14 лет (рис. 138), редко в более раннем возрасте.
Симптоматический гипогонадизм чаще диагностируют в раннем возрасте, и основанием для диагностики заболевания обычно бывает сочетание ряда фенотипических признаков, пороков развития и симптомов, не обусловленных гипогонадизмом.
Клинические особенности и основные лабораторные признаки различных форм гипогонадизма приведены в табл. 242.
Рис. 138. Изолированный гипогонадотропный гипогонадизм у мальчика 14 лет 10 мес.
Таблица 242
Классификация и характеристика основных форм гипогонадизма у мальчиков
Диагностика нарушений полового развития у мальчиков включает исследование кариотипа, определение базальных уровней гонадотропных гормонов, пролактина и тестостерона в крови и экскреции 17-КС с мочой, проведение функциональных проб яичек и гипоталамо-гипофизарной системы, позволяющих выяснить уровень и степень повреждения репродуктивной системы. При наличии брюшной ретенции яичек показана диагностическая лапароскопия или лапаротомия.
Дифференциальный диагноз гипогонадизма проводят с задержкой полового развития, крипторхизмом, изолированным микропенисом.
Мальчикам с гипергонадотропным гипогонадизмом в допубертатном возрасте, если необходима коррекция размеров полового члена, назначают препараты активного метаболита тестостерона (провирон-25 по 5-10 мг внутрь в течение 1-2 мес или андрактим-гель в виде аппликаций 1 раз в 2-3 дня в течение 1-3 мес) или препараты тестостерона (сустанон-250 или омнадрен-250 по 25 мг внутримышечно 1 раз в мес в течение 1-3 мес). Подросткам с 12-13 лет назначают постоянную заместительную терапию препаратами тестостерона пролонгированного действия (сустанон-250 или омнадрен-250), начиная с 50 мг 1 раз в месяц. Каждые 6-12 мес разовую дозу повышают на 50 мг, и с 16-17-летнего возраста продолжают лечение в полной заместительной дозе для взрослых (250 мг внутримышечно 1 раз в 3-4 нед). В пубертатном возрасте можно имплантировать протезы яичек.
При гипогонадотропном гипогонадизме, если есть крипторхизм, больным допубертатного возраста назначают хорионический гонадотропин внутримышечно в разовой дозе 1000 ЕД/м2 поверхности тела 2-3 раза в неделю в течение 5-6 нед. При необходимости курс лечения повторяют через 2-3 мес. Если на фоне консервативного лечения сохраняется крипторхизм, показано хирургическое низведение яичек. В качестве заместительной терапии, начиная с 12-13-летнего возраста, обычно применяют препараты тестостерона, как при первичном гипогонадизме. Лечение хорионическим гонадотропином (внутримышечно в разовой дозе 1000 ЕД/м2 поверхности тела 2-3 раза в неделю) или синтетическими гонадотропинами (Humegon, Pergonal, Neopergonal в разовой дозе 25-75 ЕД внутримышечно 2-3 раза в неделю) можно проводить курсами по 2-2,5 мес с перерывом на 1-1,5 мес, однако, ввиду быстрого снижения эффекта, применение этих препаратов с заместительной целью не оправдано. У больных с третичным гипогонадиз- мом эффективен препарат гонадотропин-рилизинг-гормона (гонадорелин) при импульсном, каждые 2 ч, внутривенном введении с помощью автоматических дозаторов. Если на фоне консервативного лечения сохраняется крипторхизм, показано хирургическое низведение яичек.
Если причина гипогонадизма — опухоль ЦНС, проводят хирургическое и/или лучевое лечение. При микропролактиномах иногда бывает эффективной консервативная терапия препаратами бромкриптина.
Прогноз для выздоровления при большинстве форм гипогонадизма сомнительный, требуется постоянная, до 45-50-летнего возраста, заместительная терапия препаратами андрогенов.