Миастения относится к аутоиммунным заболеваниям, с преходящей мышечной слабостью и патологической утомляемостью. Иммунологические нарушения при миастении имеют генетическую обусловленность. Наиболее предрасположены к заболеванию лица с фенотипом HLA-B3, HLA-B8, HLA-DW3. Распространенность миастении составляет 0,5-5 случаев на 100 тыс. населения, имеется тенденция к увеличению числа больных. Дети и подростки до 17 лет составляют 9-15% больных миастенией, чаще болеют девочки. Средний возраст к началу болезни — 7,2 года. Клинические наблюдения показывают, что миастения может начаться в любом возрасте. Описаны врожденные формы и дебют болезни в возрасте старше 60 лет. Чаще заболевают люди в возрасте до 40 лет. Заболеваемость у женщин выше в 2 раза, чем у мужчин.
По современным представлениям, основой патогенеза миастении является аутоиммунная реакция на ацетилхолиновые рецепторы (АХР) скелетных мышц. Антитела к АХР являются причиной нервно-мышечного блока. Сыворотка крови больных миастенией содержит антитела к АХР нервно-мышечного синапса, концентрация которых коррелирует с уровнем их продукции В-лимфоцитами тимуса. Таким образом, тимус рассматривается как место выработки антител к АХР нейромышечного синапса. Последнее обстоятельство объясняют существованием антигенной общности АХР нервно-мышечного синапса и клеток тимуса. Механизм действия антител на АХР нервно-мышечного синапса заключается в ускорении разрушения АХР, уменьшении скорости его восстановления, блокировании активных центров АХР или разрушении постсинаптической мембраны. Около 90% больных миастенией имеют в сыворотке антитела к АХР. Однако существует и так называемая серонегативная миастения, которую объясняют несовершенством методов определения антител и наличием антител с низким сродством к рецептору.
Проявлением иммунопатологических реакций у больных миастенией считают патоморфологические изменения в тимусе. У большинства больных с ювенильной формой, у которых заболевание развилось в возрасте от 1 года до 17 лет, определяется сочетание гиперплазии или нормального объема истинной паренхимы тимуса, гиперпродукции тимусных гормонов с нарушением функции Т-системы иммунитета: снижение содержания Т-лим- фоцитов, повышение коэффициента Т-хелперы/Т-супрессоры, содержания абсолютного числа В-лимфоцитов. Только у некоторых больных с ювенильной формой наблюдалась атрофия паренхимы тимуса, Т-зависимая иммунная недостаточность: снижение числа Т-супрессоров и уровня IgA и IgG в сыворотке, увеличение в крови количества Т-, В-лимфоцитов и невысокий уровень тимусных гормонов. Иммунологические методы исследования позволяют определить у больных миастенией изменения структур постсинаптической мембраны.
До настоящего времени нет единой классификации миастении, наиболее распространенной является классификация миастении, предложенная А. Г. Пановым и соавт. Выделяют следующие формы миастении:
• генерализованную', а) без нарушения дыхания и сердечной деятельности; б) с нарушением дыхания и сердечной деятельности.
• локальные:
- глоточно-лицевую: а) без нарушения дыхания; б) с нарушением дыхания;
- глазную;
• скелетно-мышечную-, а) без нарушения дыхания; б) с нарушением дыхания.
В детском возрасте чаще встречается ювенильная форма миастении. Первыми симптомами могут быть глазодвигательные нарушения: птоз, ограничение объема движений глазных яблок, двоение. Последний симптом иногда трудно выявить, так как маленькие дети не могут часто объяснить свои ощущения. В то же время занимаясь, например, книжкой-раскраской, ребенок с диплопией может раскрашивать несуществующий цветок рядом с нарисованным. Отмечаются нарушения жевательных мышц, мимической мускулатуры, расстройства глотания, дис- фония, дизартрия. Часто появляется патологическая утомляемость в мышцах тазового пояса, шеи, верхних конечностей. При неврологическом обследовании следует обращать внимание на внешний вид больного в состоянии покоя. Лицо может быть маскообразным, выражение лица безжизненным, верхние веки опущены, взор неподвижный. Отмечаются усиление птоза, невнятность речи, появление носового оттенка голоса — в конце продолжительного разговора; утомляемость при повторных активных движениях. Мышечная слабость и утомляемость обычно нарастают к вечеру.
Следует подчеркнуть, что нарастание мышечной слабости отмечается после мышечных усилий не только в нагружаемой мышечной группе, но и в мышцах без нагрузки. Так, появляется птоз при повторном приседании, сжатии рук в кулак, при повторных горизонтальных движениях глазных яблок.
У детей миастения чаще начинается моносимптомно, но очень быстро присоединяются другие симптомы; характерна генерализация процесса в течение первых месяцев. Течение обычно прогрессирующее, у большинства детей выявляются генерализованные формы с тяжелыми проявлениями. Локальные формы миастении у детей встречаются в 12% случаев, течение их более тяжелое, чем у взрослых. При глоточно-лицевой и скелетно-мышечной форме быстро развиваются нарушения дыхания и сердечной деятельности. При генерализованной форме миастении в патологический процесс вовлекаются прежде всего мышцы краниального отдела, шеи, конечностей, туловища. Утомляемость и слабость мышц усиливаются после физической нагрузки, к концу дня. Двигательные расстройства обусловливаются преимущественным поражением мышц проксимального и дистального отделов рук, проксимального отдела ног, слабостью мышц шеи.
При глазной форме в клинической картине доминируют глазодвигательные расстройства: птоз, односторонний или двухсторонний, двоение, косоглазие; выраженность симптомов бывает непостоянной, усиливаясь к вечеру, уменьшаясь после отдыха. При взгляде вверх птоз у больных миастенией, в отличие от симпатического, не исчезает. После повторных движений глазных яблок в стороны отмечается своеобразный «нистагм» за счет слабости и утомления наружных мышц глаза.
При глоточно-лицевой форме миастении слабость мимических мышц сочетается со слабостью мышц гортани, мягкого неба и языка, возможно возникновение неподвижности языка, неба. Это проявляется нарушением речи (фонации и артикуляции), глотания. Затруднения глотания у больных усиливаются с каждым глотком, поэтому прием пищи происходит с паузами для отдыха. Диагностика миастении у детей представляет значительную трудность в связи с вариабельностью клинических симптомов и особенностями обследования ребенка.
Клиническое обследование должно выявить главный признак заболевания — патологическую утомляемость мышц. Для подтверждения диагноза используются прозериновая проба, электромиография, сцинтиграфия вилочковой железы, исследование иммунного статуса.
Прозериновая проба с оценкой силы и утомляемости пораженных мышц проводится до и спустя 30 мин после внутримышечного введения 0,05% раствора прозерина в разовой возрастной дозе. Различают резко положительную прозериновую пробу, когда исчезают все миастенические симптомы (++++); положительную пробу — остаются только отдельные симптомы (+++); слабоположительную пробу, при которой уменьшается выраженность миастенических симптомов (++); сомнительную прозериновую пробу — степень выраженности проявлений миастении изменяется незначительно (+); отрицательную прозери- новую пробу — клиническая симптоматика не изменяется после введения прозерина. Подтверждает диагноз миастении наличие одного из первых трех вариантов прозериновой пробы.
Электрофизиологические исследования при миастении проводятся с целью определить феномен «миастенической реакции» — прогрессирующее снижение силы мышечного сокращения при стимуляции нерва. В настоящее время у детей используют глобальную электромиографию, при которой после физической нагрузки отмечается значительное снижение амплитуды, уменьшение времени электроактивности, снижение частоты токов действия. Для уточнения характера патологии тимуса исследуют не только функциональную активность тимуса, но и проводят томографию переднего средостения, пневмомедиа- стинографию, компьютерную томографию грудной клетки. Известно, что у 8-9% больных миастенией диагностируют опухоль тимуса — тимому, характеризующуюся быстрым развитием с преимущественным поражением мышц, осуществляющих акт глотания, мимических мышц.
Наряду с оценкой иммунного статуса, определяют антитела к АХР, количество которых у большинства больных повышены. При локализованных формах миастении эти показатели и электрофизиологические данные могут быть не изменены, поэтому дифференциальная диагностика локализованных форм миастении достаточно сложна. Кроме ювенильной формы миастении в детском возрасте описаны и другие миастенические расстройства.
У детей, рожденных от матерей с миастенией, в 10-20% случаев диагностируют миастению новорожденных, при которой миастенический синдром имеет преходящий характер. Клинические проявления включают общую мышечную гипотонию, слабый крик, затрудненное дыхание и сосание, возможно развитие птоза, амимии, глазодвигательных нарушений, расстройств глотания, снижение глубоких рефлексов. Доказано, что преходящий миастенический синдром, проявляющийся у таких детей в первые дни жизни и продолжающийся в течение 1-1,5 мес., обусловлен переносом через плацентарный барьер антител к АХР от матери. Проба с прозерином (0,1 г в/м) приводит к значительному улучшению состояния, нередко к исчезновению миастенических симптомов. В дальнейшем рекомендуется введение прозерина в индивидуальных дозах в зависимости от выраженности миастенического синдрома, спустя 2 мес. ребенок обычно уже не нуждается в антихолинэстеразных препаратах. Прогноз благоприятный.
Описаны различные формы врожденной миастении с разными типами наследования, которые следует рассматривать как врожденные миастенические синдромы. Среди них выделяют:
• аутосомно-рецессивный синдром с генерализованной мышечной утомляемостью, обусловленной дефицитом ацетилхолинэстеразы концевых пластинок;
• аутосомно-доминантный синдром со слабостью и атрофией лопаточных мышц и мышц предплечья, иногда с вовлечением окулофациальных мышц, связанный с длительным открытием АХ-инициированного ионного канала;
• аутосомно-рецессивный синдром, при котором размер синаптических пузырьков, содержащие АХР, меньше, чем в норме;
• аутосомно-рецессивный синдром, вызванный снижением количества АХР на концевой пластинке;
• аутосомно-рецессивный синдром, проявляющийся генерализованной патологической утомляемостью мышц, обусловленной сниженным содержанием синаптических пузырьков и уменьшением освобождения ацетилхолина;
• аутосомно-доминантный синдром со слабостью бульбарных и поясничных мышц, усиливающейся при мышечном напряжении и контактом с теплом.
Следует подчеркнуть, что врожденные миастенические синдромы возникают обычно у детей, матери которых не страдают миастенией, миастенические симптомы определяются при рождении, в сыворотке крови антитела к АХР не обнаруживаются.
Миастению необходимо дифференцировать от заболеваний, в структуре которых имеет место миастенический синдром. К ним относятся ботулизм, отравление антибиотиками из группы аминогликозидов, болезнь Иценко—Кушинга, болезнь Аддисона, гипо- и гипертиреоз, полимиозит. Постановке правильного диагноза в этих случаях способствуют отрицательная прозериновая проба и электрофизиологические данные.
При миастении используют консервативное и оперативное лечение.
Основу консервативной терапии составляют антихолинэстеразные препараты (АХЭП). Механизм действия АХЭП связан с угнетением активности холинэстеразы и сенсибилизацией холинорецепторов к ацетилхолину, что приводит к увеличению силы и времени взаимодействия названного медиатора с функционирующими ацетилхолиновыми рецепторами на постсинаптической мембране. Используют прозерин (неостигмин), калимин (пиридостигмина бромид), оксазил. Доза АХЭП подбирается индивидуально и зависит от возраста пациента, формы заболевания, результатов прозериновой пробы, позволяющей оценить реакцию на препарат, достигнутую степень компенсации, наличие или отсутствие побочных эффектов.
При выборе АХЭП учитывается свойственная им фармакокинетика. Прозерин при подкожном введении в дозе 1-2 мл 0,05% раствора действует уже через 15-20 мин, максимальный эффект проявляется спустя 30-40 мин после инъекции. Продолжительность действия —• 2-3 ч. Калимин при приеме внутрь вызывает эффект через 40-90 мин, который продолжается до 5-6 ч. Оксазил начинает действовать через 45-50 мин в течение 6-8 ч.
При нарушении глотания часто применяют сочетание АХЭП: за 30 мин до еды внутримышечно вводят 1 мл 0,05% раствора прозерина, а через 1 ч после него назначают внутрь калимин, дающий более продолжительный эффект. Для удобства применения АХЭП используют понятие «стандартная доза», которая составляет 15 мг прозерина внутрь, что соответствует 0,5 мг про- зерина, введенного внутримышечно, а также 60 мг калимина или 10 мг оксазила, принятых внутрь. Обычно начинают с применения 2-4 стандартных доз в сутки, при необходимости дозу АХЭП увеличивают до максимальной компенсации миастенических симптомов при отсутствии побочных эффектов. При стрессовых реакциях, перенесенных инфекционных заболеваниях потребность в АХЭП может увеличиться.
В случаях выраженной передозировки АХЭП может развиться холинергический криз, связанный с избыточным непрямым холинергическим воздействием. В результате происходит деполяризация (в сердце — гиперполяризация) постсинаптической мембраны. Холинергический криз проявляется симптомами сочетанной мускариновой и никотиновой интоксикации.
Возникают брадикардия, миоз, фибриллярные подергивания, повышенная саливация, схваткообразная боль в животе, рвота, понос, возбуждение, нарушение дыхания (бронхоспазм, гиперкапния). В тяжелых случаях развивается тремор, судороги и наступает смерть. В младшем возрасте (до 1 года) организм более вынослив к антихолинэстеразным средствам, так как для раннего онтогенеза характерны низкое содержание ацетилхолина в пресинаптических окончаниях и более высокая активность холинэстераз. В случае холинергического криза показана немедленная госпитализация пациента. Срочно вводят подкожно 1 мл 0,1% раствора атропина сульфата, при необходимости повторно. При выраженных расстройствах дыхания проводится ИВЛ, плазмаферез. Рекомендуется отмена АХЭП на 2-3 дня вплоть до исчезновения признаков активации мускариновых рецепторов (саливация, брадикардия и др.). Для ликвидации судорог назначают седуксен.
Холинергический криз необходимо дифференцировать от миастенического криза, при котором утяжеление состояния больного обусловлено недостаточной дозой АХЭП. Считают, что холинергический криз развивается медленнее, в течение нескольких дней; кроме того, для него характерны фасцикулярные подергивания, ощущение спазма в горле, признаки периферической сосудистой недостаточности: бледные кожные покровы, холодные конечности, мраморность кожи. Миастенический криз требует адекватного лечения (прозерин или калимин в более высоких дозах). Такие пациенты при нарушениях дыхания должны быть переведены на ИВЛ. Следует помнить, что гормоны щитовидной железы (тироксин) могут потенцировать действие ацетилхолина, а лекарственные средства, угнетающие ее функцию (мерказолил, радиоактивный йод), могут снижать эффект АХЭП.
Кроме того, некоторые лекарственные препараты утяжеляют течение миастении: антибиотики (неомицин, стрептомицин, тетрациклины), d-пеницилламин, гидантоин, магнийсодержащие препараты, хинин, хинидин, клоназепам, а также миорелаксанты, полимиксин, канамицин, гентамицин, линкомицин, клиндамицин, фенитоин, карбонат лития, трициклические антидепрессанты, новопассит.
При тяжелой форме миастении назначают кортикостероидные препараты: преднизолон 1,5 мг/кг в сутки и более, ориентируясь на клиническое состояние больного. В последние годы появились сообщения о применении при миастении у детей цитостатических иммунодепрессантов. Проводят курсы азатиоприна — 1,5-2 мг/кг в сутки. Применение иммуномодуляторов у пациентов с миастенией нельзя считать обоснованным, так как недостаточно изучено влияние этих препаратов на иммунную систему развивающегося организма. Заслуживает внимания метод энтеросорбции, в частности с использованием полифепана, позволяющий снизить уровень циркулирующих иммунных комплексов в крови, что приводит к улучшению нервно-мышечной передачи. Имеются данные об успешном применении у детей с миастенией плазмафереза как компонента комплексной терапии.
При миастении могут быть использованы иммуноглобулины для внутривенного введения (интраглобин, иммуноглобулин, пентаглобин). Эти препараты нейтрализуют или связывают аутоантитела. Их вводят в дозе 400-1000 мг/кг в сутки в течение 2-5 дней. Период полувыведения иммуноглобулинов для внутривенного введения составляет 18-32 дня. Индивидуальная непереносимость иммуноглобулинов проявляется головной болью, тошнотой, головокружением, рвотой, диареей, тахикардией, цианозом, одышкой, гипертермией, ознобом, повышенным потоотделением, болью в спине, миалгией и др. Перечисленные симптомы возможны уже через 30 мин после начала инфузии и наблюдаться в течение первых суток.
Тяжелая анафилактическая реакция может наблюдаться у больных с отсутствием или выраженным дефицитом IgA, что примерно в 30% случаев связано с наличием у них IgA-антител. Когда такие больные получают иммуноглобулиновый препарат, у них образуются макромолекулярные комплексы IgA — анти- IgA, приводящие к анафилаксии. Поэтому целесообразно у больных определять уровень IgA сыворотки крови перед введением всех вышеназванных препаратов. При превышении рекомендуемой дозы иммуноглобулинов возможны гемолитическая анемия, ДВС-синдром, тромбоэмболия. Кожные реакции (крапивница, зуд ладоней, петехии) могут развиться через 2 дня после начала терапии и наблюдаться в течение 30 дней.
При миастении применяют внутривенное введение иммуноглобулинов, обладающих способностью связывать циркулирующие антитела к нервно-мышечному синапсу и препятствовать их образованию.
Оперативное лечение миастении в детском возрасте заключается в тимэктомии, причем оперативное вмешательство должно проводиться без миорелаксантов или с обязательным переводом пациента на ИВЛ. Обоснованность такого подхода объясняется тем, что тимус рассматривается как место выработки антител к Н-холинорецепторам постсинаптической мембраны. Как уже отмечалось, сыворотка крови больных миастенией содержит антитела к ацетилхолиновым рецепторам нервно-мышечного синапса, концентрация которых коррелирует с уровнем продукции их В-лимфоцитами тимуса. Последнее связано с тем, что существует антигенная общность клеток тимуса и Н-холи- норецепторов к ацегилхолину. Тимэктомия при миастении дает положительный эффект в 70-80% случаев.
Основные показания к тимэктомии: 1) наличие тимомы или кисты тимуса; 2) недостаточная эффективность лечения с помощью АХЭП; 3) резистентность к проводимой терапии, несмотря на высокие дозы АХЭП; 4) непереносимость АХЭП.
У детей оперативное лечение показано при тяжелых и средней тяжести формах заболевания. Лучшие результаты наблюдают у пациентов с наименьшей продолжительностью заболевания. Пациенты, которые были больны миастенией менее 5 лет, имеют улучшение после операции в 98% случаев, больше 5 лет — только в 71%.
Расширенная тимэктомия проводится трансстернальным доступом, что связано с наличием вариантов расположения вилочковой железы в средостении и возможностью дистопии ткани тимуса в жировую клетчатку переднего средостения. Лучевая терапия в дооперационный период у детей обычно не проводится. В подготовительной стадии рекомендуется плазмаферез.
После операции тимэктомии пациенты нуждаются в диспансерном наблюдении. Доза АХЭП снижается постепенно, на одну стандартную дозу в неделю. Дополнительно назначают витамины группы В, витамин Е, АТФ. Длительное наблюдение за детьми с миастенией, перенесшими операцию тимэктомию, показывает, что отличные и хорошие результаты (полное выздоровление, значительное улучшение) наблюдаются у 75-80% больных.
Кортикостероиды (преднизолон и др.) предлагается назначать: 1) в дооперационном периоде — при тяжелой форме миастении с относительной прозеринорезистентностью, протекающей с кризами; 2) в послеоперационном периоде — при отсутствии эффекта тимэктомии или при ухудшении состояния в ближайшем или отдаленном периоде. Существуют различные схемы кортикостероидной терапии. Применяют ежедневный прием преднизолона из расчета 1,5-2 мг/кг в сутки с постепенным снижением дозы (курс 4-5 нед.). Получила распространение прерывистая схема лечения адекватно большими дозами по методике В. С. Лобзина: преднизолон в дозе 1,5 мг/кг в 2 приема (до и после завтрака) 1 раз в 3 дня, курс 1 мес., затем доза снижается до поддерживающей. Если больной получает АХЭП, то при одновременном назначении глюкокортикоидов дозу первого часто приходится уменьшать, так как глюкокортикоиды увеличивают чувствительность к ацетилхолину.
В настоящее время, несмотря на достигнутые успехи в терапии, продолжается совершенствование методов лечения миастении у детей. Дальнейший прогресс в этом направлении возможен только при учете возрастных особенностей детей, этапов формирования иммунной системы в развивающемся организме.