А. Х-сцепленная агаммаглобулинемия
Х-сцепленная агаммаглобулинемия, иначе называемая агаммаглобулинемией Брутона, является сцепленным с хромосомой X и наследуемым по рецессивному механизму нарушением, вызванным генетической мутацией тирозинкиназы, специфичной для В-клеток. Нарушение ведет к аномальному созреванию В-клеток с остановкой созревания на уровне пре-В-клеток, что приводит к дефициту IgG. Наиболее распространенными клиническими проявлениями данного заболевания являются частые инфекции дыхательных путей. Больной также может страдать от менингита, пиодермии и сепсиса. Эти инфекции вызываются капсулообразующими пиогенными бактериями типа стафиллококков, пневмококков и стрептококков. Треть случаев заболеваний сопровождаются серонегативным олигоартритом. Пациенты с Х-сцепленной агаммаглобулинемией обычно хорошо реагируют на внутривенное введение IgG.
Б. Дисгаммаглобулинемия Селективный дефицит IgA.
Наиболее распространенной формой гуморального иммунодефицита является аномально низкая концентрация IgA в секретах организма. Заболевание это может быть как спорадическим, гак и наследственным. Селективный дефицит IgA обычно сопряжен с предрасположенностью к атопии (повышенное содержание IgE) и наличием HLA-типов В8 и DR3. У 50% пациентов заболевание протекает бессимптомно. Дефицит IgA проявляется чаще всего в виде хронических инфекций дыхательных путей, но также может протекать как аутоиммунное заболевание подобное системной красной волчанке (СКВ) или спру.
Селективный дефицит подклассов IgG (рис. Б1). Дефицит определенного подкласса IgG может приводить к гуморальному иммунодефициту разной степени тяжести. Так, дефицит lgG2 способствует развитию тяжелых инфекционных заболеваний, вызванных патогенами Haemophilus influenzae, Meningococcus и Pneumococcus. Пациентам с хроническими инфекциями дыхательных путей необходимо провести количественный анализ подклассов IgG.
Селективный дефицит антител при нормальном уровне сывороточных иммуноглобулинов. У некоторых индивидов с нормальным уровнем иммуноглобулинов тем не менее возникают рецидивирующие инфекции дыхательных путей, вызванные некоторыми патогенами. Иммунная система не может распознать определенный антиген и не защищает от него организм. Таким пациентам вводят вакцины, содержащие соответствующие антигены и адъюванты.
Синдром гипериммуноглобулина М (гипер-IgM) (рис. Б2). Синдром характеризуется остановкой развития В-лимфоцитов на уровне клеток, синтезирующих IgM [дефект переключения классов). В организме такого индивида циркулирует множество μ+ и δ+ В-клеток, но практически отсутствуют у+ и В- клетки. Данный дефект сцеплен с хромосомой X и наследуется по рецессивному механизму. Поскольку имеет место мутация гена лиганда CD40, то CD40 не способен участвовать в переключении классов иммуноглобулинов в В-клетках. Наиболее распространенными клиническими проявлениями дефицита IgG и IgA являются рецидивирующие инфекции дыхательных путей. Кроме указанной особенности В-клеток, могут также наблюдаться тромбоцитопения и нейтропения. Методом лечения может быть введение IgG и прием антибиотиков.
В. Общий вариабельный иммунодефицит
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИ) представляет собой гетерогенную группу заболеваний, связанных с неадекватным образованием иммуноглобулинов. Как и системная красная волчанка, ОВИ часто связан с наличием HLA антигенов А1, В8 и DR3. Некоторые наиболее распространенные случаи, связанные с недостаточным уровнем синтеза иммуноглобулинов, перечислены ниже.
• Остановка развития В-клеток на стадии пре-В- клеток; в результате — отсутствие плазматических клеток.
• Нарушение В-клеточной регуляции Т-хелперами
• Узнавание созревающих В-клеток аутоантителами.
• Нарушение секреции иммуноглобулинов из-за аномального гликозилирования.
ОВИ обычно детектируется на поздних стадиях, когда хронические бронхолегочные инфекции уже привели к бронхоэктазу
Дефициты гуморального иммунитета
А. Тяжелый комбинированный иммунодефицит
Синдром тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД) представляет собой гетерогенную группу заболеваний, связанных с дефектами Т-клеточной системы. У детей с данным синдромом первые признаки заболевания проявляются в 3-6-месячном возрасте, когда снижается уровень защиты материнскими антителами. Основные признаки ТКИД у младенцев — это слабый рост и рецидивирующие инфекции. Наиболее часто отмечаются инфекции дыхательных путей (в основном вызванные Pneumocystis carimi и Candida) и ЖКТ (ротавирусные инфекции), а также экземы. У пациентов могут отсутствовать тимус, лимфоузлы и миндалины, а в крови не детектируются CD3+ клетки.
Существует несколько причин, вызывающих ТКИД, например:
• наследуемый по аутосомно-рецессивному механизму дефект гена рекомбиназы, приводящий к аномальной стыковке V, D и J-генов TCR и иммуноглобулинов;
• точечные мутации гена у-цепи рецептора ИЛ-2, приводящие к ингибированию активности рецептора.
ТКИД может быть также связан с различными нарушениями метаболизма пуринов, например:
• нарушение деления клеток, особенно Т-клеток, в результате ингибирования тимидилатсинтетазы, вызванного повышением концентрации дезоксиаденозина в отсутствие аденозиндезаминазы;
• повреждения Т-клеток, вызванные образованием токсических метаболитов инозина, связанным с нарушением превращения инозина в гипоксантин в отсутствие пуриннуклеозид-фосфорилазы.
Предпочтительным методом лечения ТКИД сейчас является аллогенная трансплантация костного мозга. Из-за нарушения активности Т-клеток введение эндогенных Т-клеток не приводит к отторжению.
Б. Синдром Ди Джордже
Синдром Ди Джордже связан с аномальным развитием у плода 3-го и 4-го глоточных карманов. Все органы, развивающиеся из этих структур, имеют серьезные функциональные нарушения. Первичный гипопаратиреоз проявляется в виде гипокальцемической тетании. Примерно в 20% случаев гипоплазия тимуса сопровождается хроническими инфекциями, связанными с Т-клеточной недостаточностью. У пациентов также наблюдается лицевой дисморфизм, аномальное развитие дуги аорты, гипотиреоз и атрезия пищевода. Показано главным образом симптоматическое лечение, состоящее в приеме препаратов кальция и витамина D.
В. Атаксия-телеангиэктазия
Атаксия-телеангиэктазия или синдром Луи-Бар характеризуется клинической триадой симптомов: прогрессирующим иммунодефицитом, церебральной атаксией и телеангиэктазией с поражением кожи вокруг глаз. Синдром представляет собой гетерогенную группу заболеваний, наследуемых по аутосомно-рецессивному механизму и характеризующихся хромосомной нестабильностью. Разрыв и транслокация хромосом, особенно хромосомы 14, приводят к нарушениям в локусе генов Т-клеточного рецептора и иммуноглобулинов. Поскольку у таких пациентов также нарушен и механизм репарации ДНК, они чрезвычайно чувствительны к ионизирующему излучению. В этой связи таких пациентов не следует подвергать рентгенологическим исследованиям, за исключением случаев крайней необходимости. Кроме типичных клинических симптомов, данное нарушение характеризуется повышенным уровнем альфа-фетопротеина и сильно пониженным уровнем IgA и IgE. Прогрессирующий иммунодефицит приводит к тяжелым обострениям синусита и легочным инфекциям (так называемый «синопульмонарный» синдром). Показана симптоматическая терапия
Г. Синдром Вискотта-Олдрича
Синдром Вискотта-Олдрича представляет собой наследственное заболевание, характеризующееся тромбоцитопенической пурпурой, хроническими инфекциями и экземой. Болезнь передается по сцепленному с хромосомой X рецессивному механизму. Синдром Вискотта-Олдрича вызван изменением характера экспрессии CD43 — гликопротеина, являющегося важным элементом цитоскелета Методом электронной микроскопии можно обнаружить аномальное образование пучков актина в Т-клетках и тромбоцитах.
Дефициты клеточного иммунитета
А. Детский септический гранулематоз
Септический гранулематоз характеризуется дефектом уничтожения внутриклеточных бактерий бактерицидными кислородными радикалами при нормальном связывании бактерий и фагоцитозе. Это нарушение вызвано остутствием в фагосомальной мембране гранулоцитов цитохрома b55в. Молекула НАДФН не способна переносить электроны, необходимые для образования радикалов кислорода, через мембрану и передавать их молекуле O2- Недостаток цитохрома 655g представляет собой наследуемое по рецессивному механизму Х-сцепленное заболевание. НАДФН-оксидаза играет ключевую роль в указанной окислительно-восстановительной реакции. Глюкозо-6-фосфатдегидроге- наза обеспечивает наличие НАДФН в цитоплазме после его удаления из гексозомонофосфатного пути. Дефект НАДФН-оксидазы и отсутствие глюкозо-6-фо- сфатдегидрогеназы приводят к неспособности гранулоцитов уничтожать фагоцитированные бактерии. Клиническими проявлениями дефекта гранулоцитов являются лимфаденит, пиодермия с поражением носоглотки и колонизация легких, кишечника, костей и печени бактериями, вызывающими сепсис. К наиболее распространенным патогенам относятся штаммы Staphylococcus, Serratia, Klebsiella и Aspergillus. Каталазонегативные штаммы Streptococcus и Haemophilus influenzae уничтожаются внутри клеток, поскольку образуют Н2О2, которую гранулоциты могут использовать в качестве бактерицидного агента.
Терапия состоит в симптоматическом лечении антибиотиками и хирургическом удалении септических очагов.
Б. Синдром Чедиака-Хигаси
Это наследуемое по аутосомно-рецессивному механизму заболевание наиболее распространено среди евреев. Синдром характеризуется нарушением хемотаксиса и уничтожения бактерий внутри клетки. При микроскопическом исследовании в клетках обнаруживаются аномальные гигантские гранулы. Отсутствие дегрануляции связывают с дисфункцией микротрубочек. Кроме изменения функций гранулоцитов также может происходить нарушение активности клеток-киллеров и снижение антителозависимой клеточной цитотоксичности. Основным клиническим проявлением синдрома является частичный альбинизм, сопровождающийся светобоязнью и различными неврологическими симптомами. Пациенты с данным заболеванием особенно чувствительны к инфекциям, вызываемым каталазонегативными бактериями. Терапевтическое действие оказывают холинергические агенты, поскольку они способствуют репарации микротрубочек путем повышения содержания цГМФ в клетке.
В. Дефект адгезии лейкоцитов
Существует два основных типа дефектов адгезии лейкоцитов. При дефекте первого типа адгезия, хемотаксис и фагоцитоз нарушены из-за сниженного уровня экспрессии CD18, (3-цепи адгезионного белка LFA-1, рецептора комплемента 3 и рецептора C3dg. Второй тип характеризуется нарушением взаимодействия гранулоцитов и эндотелиальных клеток, что мешает перекатыванию гранулоцитов по стенкам сосудов и проникновению к очагам воспаления. Данный процесс обычно опосредован селектинами и их рецепторами. Сиалог- ликопротеин Sgp50 является рецептором L-селектина в лейкоцитах, а сиалил-Льюисх-олигосахарид — рецептором Е-селектина в эндотелиальных клетках. Углеводные цепи каждой из этих молекул содержат молекулы фукозы, которые в связи с дефектностью фермента образованы не из маннозы.
Г. Дефицит миелопероксидазы
Миелопероксидаза (МПО) превращает Н202 и хлорид в ОСІ-, запасаемый в специальных гранулах. Дефицит МПО возникает в результате значительного уменьшения числа гранул в гранулоцитах и моноцитах В этой связи ослабевает внутриклеточная бактерицидная активность, хотя не исчезает полностью. Тем не менее, без миелопероксидазы не уничтожаются клетки Candida albicans.
Дефициты гранулоцитов
Нарушение функций белков системы комплемента оказывает примерно такое же действие, как и дефицит иммуноглобулинов. Пациенты с такими нарушениями страдают от часто повторяющихся тяжелых бактериальных инфекций. В здоровой иммунной системе распространение подобных инфекций контролируется процессами опсонизации и комплемент-опосредованного лизиса. В некоторых случаях признаки и симптомы напоминают таковые при системной красной волчанке и васкулитах (см. таблицу).
А. Дефицит ингибитора С1
Низкая концентрация сывороточного ингибитора С1 приводит к хроническим ангионевротическим отекам кожи и слизистой. При отеках ротоглоточной области может произойти острая обструкция верхних дыхательных путей Существует два типа дефицита ингибитора С1 : наследственный аутосомно-доминантный и приобретенный. В обоих случаях ингибитор С1 разрушается с более высокой скоростью, чем образуется. Неконтролируемая протеазная активность приводит к высвобождению медиаторов воспаления, что повышает локальную проницаемость сосудов и способствует образованию отека. Для лечения данных состояний применяют производные андрогена. Например, дана- зол повышает уровень выработки ингибитора С1, заставляя работать ген в клетках печени пациентов с наследственной формой заболевания.
Б. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ)
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) возникает из-за дефекта поверхностных белков, регулирующих активность комплемента. В данном процессе задействованы молекулы клеточной поверхности, заякоренные на мембране посредством гликозилфос- фатидилинозитола (GPI). Примерами являются фактор ускорения распада (DAF), ацетилхолинестераза эритроцитов и LFA-З. ПНГ характеризуется пролиферацией кроветворных стволовых клеток с дефицитом мембраносвязанных белков. Повышенная восприимчивость образующихся эритроцитов к С3b способствует запуску альтернативного пути активации комплемента. Лизис наступает более быстро и более часто после образования мембраноатакующего комплекса. Пациенты страдают от рецидивирующих кризов внутри- и внесосудистого гемолиза, клиническим проявлением которого является гемоглобинурия.
В. Дисфункция положительной обратной связи
У здоровых людей ингибирующие факторы Н и I эффективно контролируют активацию С3. При дефиците этих регуляторных белков в результате действия положительной обратной связи для образования комплекса С3bВb (С3-конвертазы) весь имеющийся нативный компонент С3 потребляется непродуктивно. Кроме того, некоторые аутоантитела также могут связываться с комплексом С3bВb. Это не позволяет молекуле диссоциировать на фрагменты С3b и Вb по реакции с участием фактора Н. Как и в случае первичной недостаточности С3, эти регуляторные нарушения клинически проявляются в виде диффузной липодистрофии и мезангиокапиллярного гломерулонефрита Наблюдаются и рецидивы пиогенных инфекций, обусловленные ослаблением опсонизации и клеточного лизиса в результате отсутствия С3.
Дефицит рецепторов комплемента
При этом редком наследственном заболевании происходит значительное ослабление опосредованной нейтрофилами адгезии, хемотаксиса и фагоцитоза чужеродных веществ, опсонизированных іС3b. Фактически не происходит инфильтрации нейтрофилами участков воспаления. У пациентов развивается сепсис, угрожающий их жизни. Тяжесть заболевания зависит от степени нарушения экспрессии рецепторов комплемента CR3 и CR4, а также LFA-1. Другие клинические проявления данного синдрома иммунодефицита перечислены в таблице.
|
Дефицит компонентов системы комплемента |
|
|
Белки комплемента |
Клинические проявления дефицита |
|
С1-С4 |
СКВ, пиогенные инфекции (например, пневмококковый сепсис) |
|
СЗ, FH, F1 |
Пиогенные инфекции, гломерулонефрит |
|
С8 |
Инфекции, особенно вызванные Neisseria spp (гонококки, менингококки); склеродактилия |
|
CR3, CR4, LFA-1 |
Гингивит позднее отхождение пупочного канатика, хронический сепсис |
Дефициты и дефекты системы комплемента
Ранее неизвестный синдром иммунодефицита, от которого преимущественно страдали мужчины-гомосексуалисты, впервые был описан в 1981 г. Этот синдром сопровождался такими угрожающими жизни заболеваниями, как пневмония, вызванная Pneumocystis carninii, и саркома Калоши, которые ранее встречались редко. Похожие случаи синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа) позднее наблюдались у больных гемофилией, которым переливали фактор свертывания крови VIII, а также у других реципиентов крови или препаратов крови. Стало понятно, что вещество, вызывающее СПИД, переносится инфекционно, при сексуальных контактах и через кровь. В результате активнейшего поиска причин СПИДа в 1983 г. в группе под руководством Люка Монтанье был открыт новый вирус, который позднее был назван вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
А. Структура генома и вириона
ВИЧ представляет собой ретровирус, относящийся к подсемейству лентивирусов. Все ретровирусы содержат обратную транскриптазу— фермент, транскрибирующий однонитевую геномную РНК в ДНК. Геном ВИЧ составляет приблизительно 10 т.п.н. Кодирующие гены gag (группоспецифический антиген), роl (обратная транскриптаза и другие белки) и env (интегральные мембранные белки для липидной мембранной оболочки) имеются и у других ретровирусов (например, HTLV). Геном ВИЧ содержит еще и другие регуляторные гены, необходимые для транскрипции и организации поздних стадий репликационного цикла: vif (фактор инфекционности вириона), rev (регулятор экспрессии белков вириона) и nef (фактор негативной регуляции). Эти гены перекрываются, т.е. на одном и том же участке РНК содержится несколько генов. Дифференциальная транскрипция под действием системы биосинтеза хозяина приводит к образованию продуктов разных генов.
Вирион ВИЧ имеет диаметр около 100 нм. На его внешней липидной оболочке расположено 72 шипа, образованных гликопротеином gр120. Шипы связаны с мембраной трансмембранным белком gр41. Липидная мембрана делает вирус особенно чувствительным к действию липофильных агентов, например, спирта.
Б. Связывание с клеткой хозяина
Прикрепление вирусной частицы к поверхности клетки-хозяина протекает в два этапа: 1) связывание gр120 с одним из доменов молекулы CD4; 2) связывание с хемокиновым рецептором после конформационных изменений.
В. Цикл репликации в клетке хозяина
После слияния двух липидных мембран содержимое вириона входит в цитоплазму клетки. Сразу после этого обратная транскриптаза начинает транскрибировать РНК вируса в двунитевую ДНК. Длинные концевые повторы ретровируса (LTR) и фермент интеграза позволяют встроить геном вируса в геном клетки-хозяина, где он хранится как провирус. Синтез вирусного белка, осуществляемый синтетическим механизмом клетки- хозяина, может быть инициирован регуляторными последовательностями LTR, а также генами rev, tat и vpr.
Г. Клетки, чувствительные к ВИЧ-инфекции
ВИЧ атакует CD4+ Т-лимфоциты и другие иммунные клетки, в том числе клетки моноритарной системы (моноциты, тканевые макрофаги, клетки Лангерганса). До сих пор не известно, может ли ВИЧ инфицировать плюрипотентные стволовые клетки. Могут быть инфицированы клетки ЖКТ и центральной нервной системы. Наиболее часто ВИЧ атакует такие участки и клетки ЦНС, как микроглия (макрофаги), астроциты, олигодендроциты и эндотелиальные клетки церебральных кровеносных сосудов. Могут ли быть инфицированы нейроны — неизвестно.
Структура и репликация ВИЧ
A. Течение ВИЧ-инфекции
Латентный период развития ВИЧ-инфекции до появления тяжелых симптомов иммунодефицита (СПИДа) составляет около 10 лет. В этот период иммунная система ухитряется удерживать распространение инфекции под контролем. В начальной фазе заболевания вирус пролиферирует, практически не получая никакого отпора. Число свободных вирусных частиц резко возрастает. Прежде чем умереть, инфицированные Т-хелперы и макрофаги производят тысячи новых вирионов. Но только около 30% ВИЧ-инфицированных на этой стадии ощущают симптомы болезни (жар, озноб, лимфаденопатия).
Б. Иммунный ответ
При помощи молекул МНС класса I инфицированные клетки осуществляют презентацию вирусных эпитопов, тем самым активируя цитотоксический иммунный ответ. Т-клеточная активация, опосредованная молекулами МНС класса II, приводит к образованию интерлейкинов, активации В-клеток и синтезу антител. Антитела связывают свободные вирусные частицы, способствуя их уничтожению макрофагами. Суммарная вирусная популяция резко сокращается. В условиях такого строгого контроля при репликации ВИЧ постоянно происходят новые мутации. Обратная транскриптаза ретровируса делает примерно одну ошибку на 2000 нуклеотидов, что способствует образованию мутантных форм. Новые мутанты пролиферируют без проверки иммунной системой хозяина до тех пор, пока она не воспримет новые эпитопы. Постоянное образование новых вирусных мутантов делает популяцию настолько разнородной, что иммунная система в конце концов «запутывается» и становится неспособной эффективно контролировать развитие инфекции Координированная атака против вируса становится невозможной. Скорость образования и деструкции вирусных частиц составляет 109 вирионов в день, причем каждое поколение ВИЧ-частиц проживает примерно 2,6 дня. Таким образом, за год образуется около 140 поколений вируса. К концу патентного периода иммунной системе противостоит образование 10 млн ВИЧ-вариантов в день. Точный механизм разрушения иммунной системы до сих пор не выяснен
B. СПИД
Проявлению СПИДа во всей полноте предшествует персистирующая генерализованная лимфаденопатия (ПГЛ). Лимфаденопатический синдром (ЛАС) обычно длится более трех месяцев и характеризуется вовлечением аномально расположенных лимфоузлов.
Коллапс иммунной системы приводит к проявлению множества симптомов. Число Т-хелперов в сыворотке крови падает ниже критической отметки 400 клеток/мкл. Кроме того, возрастает концентрация сывороточного IgG, содержащего главным образом «бессмысленные» глобулины, что связано со стимуляцией неспецифических поликлональных В-клеток К другим клиническим проявлениям относятся потеря массы тела, жар, ночная потливость. Этот комплекс симптомов называют СПИД-связанным комплексом (ССК).
Наступление СПИДа сопровождается развитием инфекционных заболеваний, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, такими как Pneumocystis carninii (пневмония) и Candida (эзофагит), а также оральной волосатой лейкоплакии (вирус Эпштейна-Барр). СПИД сопровождается некоторыми злокачественными новообразованиями. Например, возникновение саркомы Калоши обусловлено хронически повышенным уровнем воспалительных цитокинов и ангиогенных факторов роста. Сопутствующая инфекция, вызванная человеческим вирусом герпеса 8 (HHV-8), также является важным фактором. Злокачественные лимфомы поражают примерно 10% ВИЧ-инфицированных. На поздних стадиях развития СПИДа проявляются признаки поражения ЦНС. Следует различать первичные энцефалопатии, вызванные нейротропным ВИЧ, и вторичные энцефалопатии типа церебрального токсоплазмоза, ЦМВ энцефалита и менингитов различного происхождения.
Течение ВИЧ-инфекции
А. Диагностика ВИЧ-инфекции
ВИЧ-инфекцию обычно диагностируют с помощью твердофазного иммуноанализа (ELISA) непрямым методом детекции специфических сывороточных антител к ВИЧ. Тест осуществляют в три стадии.
1. Антитела к ВИЧ связываются с ВИЧ-антигеном, покрывающим лунки планшета.
2. Связанные антитела метят конъюгированными с ферментом антителами против иммуноглобулинов человека.
3. Добавленный субстрат под действием фермента превращается в окрашенный продукт реакции в присутствии антител к ВИЧ.
Положительный результат данного теста всегда следует подтвердить еще хотя бы одним способом, например, с помощью иммуноблоттинга или специфического иммунофлуоресцентного метода (см. с. 92-95).
Поддержание вирусной культуры обходится довольно дорого, поэтому в рутинной практике ее не используют для ВИЧ-диагностики. Часто для скрининга используют методы амплификации генов, такие как полимеразная цепная реакция (ПЦР) или ПЦР с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР). ПЦР используют для детекции провирусной ДНК, а с помощью ОТ-ПЦР определяют вирусную РНК (см. с. 109, В).
Б. Стратегии лечения
Противовирусные препараты (1). Аналоги нуклеозидов (модифицированные нуклеозиды) ингибируют обратную транскриптазу и при встраивании в ДНК вируса вызывают обрыв цепи. Азидотимидин (АЗТ) был первым ингибитором обратной транскриптазы, разработанным для борьбы с ВИЧ-инфекцией, однако вирус довольно быстро приобретает устойчивость к этому препарату (6). Встраивание «фальшивых» нуклеозидов также блокирует полимеразу клетки, что приводит к побочным явлениям, сходным с теми, что наблюдаются при приеме цитостатических препаратов.
Другая группа веществ связывается с каталитическим центром обратной транскриптазы, инактивируя ее (а). Относительно новые препараты этого класса остаются эффективными после многих мутаций гена рої. Эффективность данных препаратов, измеряемая как снижение вирусной нагрузки, можно еще повысить, комбинируя их с другими статическими препаратами. Особенно эффективно сочетание с новой группой ингибиторов протеаз (в). Ингибиторы блокируют каталитический центр вирусной протеазы, поскольку имеют структурное сходство с вирусным белком-предшественником.
Вакцины (2). Использование ослабленного живого вируса для вакцинации людей слишком рискованно, поскольку развитие иммунитета, наблюдавшееся в экспериментах на животных (обезьянах) нельзя гарантированно экстраполировать на человека. Новые возможности открываются в связи с развитием методов гибридных вирусов. Ген ВИЧ gp120 может быть перенесен в безвредный для человека вирус, например, вирус коровьей оспы. Это позволяет использовать функционально ослабленный, но все еще высокоиммуногенный вирус в качестве живой вакцины. Другой подход заключается в использовании в качестве вакцины очищенной ДНК. Поскольку вводимая ДНК включается в геном клетки, она может имитировать внедрение вирусной инфекции, но в отсутствие вирулентности.
Интерлейкины (3). Активированные CD8+ Т- клетки образуют ИЛ-16 (лимфоцитарный хемотаксический фактор), ингибирующий репликацию вируса. В то же время он индуцирует перекрестное сшивание молекул CD4 на поверхности CD44 Т-клеток. Синтез вирусных частиц инфицированными CD44 Т-клетками снижается в 10 раз. Хемокины RANTES, М1Р-1а и М1Р-1β оказывают на Т-клетки похожий эффект, поскольку блокируют хемокиновые рецепторы, необходимые для связывания ВИЧ. Рекомбинантный а-интерферон и ИЛ-12 ингибируют некоторые стадии цикла репликации. При экспериментальной разработке медикаментозной терапии их часто используют в сочетании с ингибиторами обратной транскриптазы в случаях бессимптомного протекания ВИЧ-инфекции.
Диагностика и лечение ВИЧ-инфекции
