А. Молекулярные структуры патогенов и узнающие их рецепторы
Эволюционно наиболее древняя система врожденного иммунитета основана на узнавании молекулярных структур патогенов, которые являются высококонсервативными среди микроорганизмов, но не экспрессируются в тканях хозяина. Узнавание осуществляют специфические рецепторы. которые экспрессируются в основном на фагоцитах.
Типичным примером молекулярной структуры патогена является бактериальная ДНК, для которой характерно большое количество неметилированных пар динуклеотидов цитозин/гуанин (CpG). Эти олигонуклеотиды узнаются ТоІІ-подоб- ным рецептором 9 (TLR9). Идентифицировано по меньшей мере десять членов семейства ТоІІ-рецепторов. Теперь известно, что TLR4 является рецептором липополисахарида (ЛПС) — основного компонента клеточной стенки грамотрицательных бактерий. ЛПС-связывающий белок (Г1ПБ) выступает в качестве опсонина (т. е. помечает молекулу), a CD14 является опсониновым рецептором для комплексов ЛПС и ЛПБ. Если конценцентрация ЛПС превышает физиологический уровень, то ЛПС может быть подвергнут эндоцитозу при участии рецепторов-мусорщиков. У грамположительных бактерий на поверхности клетки обычно присутствуют пептидогликаны, распознаваемые TLR2. Другими лигандами TLR2 являются липопротеины, липопептиды, пептидогликаны и липоарабиноманнан. Последний представляет собой гликолипид, характерный для микобактерий; с помощью молекул CD1 он может быть представлен Т-клеткам. Компоненты клеточной стенки дрожжей — зимозан и маннан — связываются с маннозным рецептором и подвергаются фагоцитозу. В этом процессе задействован также маннозосвязывающий белок, или лектин, действующий как опсонин.
Б. Рецепторы, распознающие патоген
Выделяют три группы рецепторов, распознающих патогены: секретируемые, рецепторы эндоцитоза и сигнальные рецепторы.
Секретируемые патоген-распознающие молекулы представляют собой опсонины, которые связываются с клеточной стенкой микроорганизма, тем самым помечая их для последующей деградации системой комплемента или для фагоцитоза (рис. Б1). Наиболее изученным рецептором этого класса является маннозосвязывающий лектин — белок острой фазы, секретируемый печенью. Он распознает углеводы на поверхности бактерий, дрожжей, некоторых паразитических организмов и вирусов. Маннозосвязывающий лектин содержит две ассоциированные протеиназы MASP 1 и 2, соответствующие субкомпонентам С1 г и С1 s классического пути активации комплемента. При их активации происходит расщепление компонента комплемента С31, что запускает каскад активации комплемента (с. 68) — так называемый пектиновый путь активации комплемента.
1 С3 конвертазой, образующейся в результате расщепления С4 и С2. — Прим. ред.
Рецепторы эндоцитоза экспрессируются на поверхности фагоцитов и способствуют захвату патогена и его доставке в лизосомы (рис. Б2). После деградации в лизосоме и процессирования антигена микробные пептиды могут быть представлены Т-клеткам при посредничестве молекул МНС класса II (приобретенный иммунитет). К данному классу рецепторов относятся маннозный рецептор и рецепторы-мусорщики. Маннозный рецептор узнает распространенный маннозный мотив на поверхности микробных клеток, а рецепторы-мусорщики связываются с клеточной стенкой бактерий, удаляя их из циркуляции.
В группу сигнальных патоген-распознающих рецепторов входят члены семейства Toll-подобных рецепторов (рис. Б3). Наиболее изучен путь с участием рецептора TLR4, узнающего ЛПС. Молекула MD-2, необходимая для передачи сигнала этим рецептором, связывается с его внеклеточным доменом. Рецептор TLR4 имеет цитоплазматический домен, напоминающий аналогичный домен рецептора ИЛ-1 Можно выделить следующие стадии передачи сигнала: связывание адаптерной молекулы MyD88, активация киназы IRAK (киназа, связанная с рецептором ИЛ-1) и адаптерной молекулы TRAF6 (фактор 6, связанный с рецептором ФНО), вовлечение митоген-активируемых протеинкиназ МАРК и, наконец, высвобождение транскрипционного фактора NFkB из ингибиторного комплекса ІкВ, что индуцирует транскрипцию генов иммунного ответа.
В. Дендритные клетки как связь между врожденным и приобретенным иммунитетом
Дендритные клетки (ДК) экспрессируют сигнальные патоген-распознающие рецепторы типа TLR, а также рецепторы эндоцитоза типа рецепторов-мусорщиков. Рецепторы TLR воспринимают ЛПС как часть клеточной стенки грамотрицательных бактерий и опосредуют проведение сигнала, приводящего к секреции провоспалительных цитокинов и хемокинов. Врожденный иммунитет активируется за несколько часов. Рецепторы-мусорщики участвуют в фагоцитозе и уничтожении бактерий. Кроме того, TLR стимулируют созревание ДК и способствуют повышению уровня экспрессии костимуляторных молекул типа CD80/CD86, что стимулирует презентацию микробных пептидов. Спустя 3-5 дней стимуляция дендритными клетками приводит к клональной экспансии антиген-специфических эффекторных Т-клеток и Т-хелперов, являющихся элементами системы приобретенного иммунитета.
Молекулярные структуры патогенов и узнающие их рецепторы
