Человечеству свойствен высокий уровень наследственного разнообразия, что проявляется в многообразии фенотипов. Люди отличаются друг от друга цветом кожных покровов, глаз, волос, формой носа и ушной раковины, рисунком эпидермальных гребней на подушечках пальцев и другими сложными признаками. Выявлены многочисленные варианты отдельных белков, различающиеся по одному или нескольким аминокислотным остаткам и, следовательно, функционально. Белки являются простыми признаками и прямо отражают генетическую конституцию организма. У людей не совпадают группы крови по системам эритроцитарных антигенов «резус», АВ0, MN. Известно более 130 вариантов гемоглобина и более 70 вариантов фермента Г6ФД, участвующего в бескислородном расщеплении глюкозы в эритроцитах. В целом не менее 30% генов, контролирующих у человека синтез ферментных и других белков, имеют несколько аллельных форм. Частота встречаемости разных аллелей одного гена варьирует.
Так, из многих вариантов гемоглобина лишь четыре обнаруживаются в некоторых популяциях в высокой концентрации: HbS (тропическая Африка, Средиземноморье), НbС (Западная Африка), HbD (Индия), НЬЕ (Юго-Восточная Азия). Концентрация других аллелей гемоглобина повсеместно не превышает, видимо, 0,01-0,0001 (см. п. 12.2.5).
Считают, что генетическое разнообразие по многим локусам могло быть унаследовано ныне живущими людьми от предковых групп. Вариабельность по таким системам групп крови, как АВ0 и Rh, обнаружена у человекообразных обезьян. Наследственное разнообразие долго было препятствием успешному переливанию крови. В настоящее время оно же создает большие трудности в решении проблемы пересадок тканей и органов. Подбор пар донор-реципиент осуществляется при сравнении антигенов HLA классов I и II. Антигены HLA представляют собой гликопротеиды, находящиеся на поверхности клеток и кодируемые группой тесно сцепленных генов хромосомы 6 (рис. 12.10). Традиционно гены, кодирующие HLA, и их продукты подразделяются на 3 класса - I, II и III. Первоначально в классах I и II выделяли по 3 гена. Исследования последних лет не только значительно расширили протяженность самого локуса HLA (в 2 раза с 1987 по 2007 г.), но и привели к увеличению числа генов внутри каждого класса. По современным представлениям, система HLA обеспечивает регуляцию иммунного ответа и, в целом, выживание человека как вида в условиях экзогенной и эндогенной агрессии. Многообразие чуждых агентов порождает значительную вариабельность генов MHC, и, следовательно, кодируемого ими спектра антигенов, при этом реализация антигенных свойств у гетерозигот осуществляется на основе кодоминирования. Очевидно, чем выше аллельное разнообразие, тем эффективнее защита. И, действительно, ни одна другая функциональная группа генов не имеет такого числа аллельных форм. Каждый из генов может иметь многие десятки вариантов (рис. 12.11). При этом установлены выраженные межрасовые и межэтнические различия встречаемости тех или иных антигенов HLA (рис. 12.12), что вероятнее всего является следствием выживания этих групп людей в условиях непрерывного воздействия факторов внешней среды и, прежде всего, инфекционного и паразитарного окружения.
Рис. 12.10. Локализация генов HLA в хромосоме 6 человека
Различия распространенности аллелей в современных популяциях людей, безусловно, определялись действием элементарных эволюционных факторов в ходе эволюции человека. Важная роль принадлежит мутационному процессу, естественному отбору, генетикоавтоматическим процессам, миграциям.
В зависимости от влияния перечисленных факторов эволюции на частоту встречаемости того или иного аллеля в разных популяциях все многообразие вариантов белков, отражающее разнообразие аллелей в генофонде человечества, можно разделить на две группы.
К одной из них относятся редкие варианты, встречающиеся повсеместно с частотой менее 1%. Появление их объясняется исключительно мутационным процессом, который создает новые аллели и действует ненаправленно, случайным образом, что и определяет столь невысокую частоту их встречаемости. В этом случае речь идет о генетической гетерогенности (см. п. 11.7). Так, в примере с гемоглобинами к первой группе относятся все варианты, кроме HbS, HbC HbD и НЬЕ.
Вторую группу белков составляют варианты, обнаруживаемые относительно часто в избранных популяциях. Длительные различия в концентрации отдельных аллелей между популяциями, сохранение в достаточно высокой концентрации нескольких аллелей в одной популяции зависят от действия естественного отбора или дрейфа генов.
Рис. 12.11. Установленное разнообразие аллельных форм генов HLA классов I и II (данные с сайта hla.allels.org)
Рис. 12.12. Межэтнический полиморфизм в распределении трех антигенов HLA-DK-B1 в 10 популяциях: светлый столбик - DKB*01, серый - DKB*04, темный - DKB*09; 1 - русские поморы; 2 - саамы; 3 - русские москвичи; 4 - мари; 5 - удмурты; 6 - татары; 7 - ненцы; 8 - калмыки; 9 - тувинцы; 10 - буряты (из: М.А. Пальцев, Р.М. Хаитов, Л.П. Алексеев. Иммуногенетика человека и биобезопасность. - М., 2007)
Действием последнего из названных факторов можно объяснить различия частоты группы крови А в популяциях индейцев из одного географического района, но изолированных в репродуктивном отношении: в племени черноногих этот показатель достигает 80%, а у индейцев из штата Юта - 2%. Другой пример влияния дрейфа генов - высокая частота редкого варианта мутации гена BRCA2, повышающего вероятность развития рака груди в популяции женщин Исландии. Известно, что все население этой страны произошло от небольшой группы норвежцев, высадившихся здесь в 900-х гг. н.э.
Естественный отбор, обеспечивая приспособленность групп людей к разнообразным условиям существования, также приводит к межпопуляционным различиям, повышая концентрации определенных аллелей, что определяет генетический полиморфизм популяций (см. п. 11.7).
Учитывая слабую техническую оснащенность, плохие экономические и гигиенические условия жизни основной массы населения планеты на протяжении значительной части истории человечества, можно представить, какую большую роль играли возбудители особо опасных инфекций, паразитарных заболеваний, туберкулеза в изменении генофондов популяций. В этих условиях наследственный полиморфизм способствовал расселению людей, обеспечивая удовлетворительную жизнеспособность в разных экологических ситуациях. Именно различной выживаемостью лиц, отличающихся по группе крови, в условиях частых эпидемий особо опасных инфекций может быть, например, обусловлено неслучайное распределение по планете аллелей эритроцитарных антигенов АВ0. Области сравнительно низких частот аллеля I0 и относительно высоких частот аллеля IB в Азии примерно совпадают с очагами чумы. Возбудитель этой инфекции имеет H-подобный антиген. Люди с группой крови 0, имея такой же антиген, не могут вырабатывать противочумные антитела в достаточном количестве, поэтому они особенно восприимчивыми к чуме. Указанному объяснению соответствует факт, что относительно высокие концентрации аллеля I0 обнаруживаются в популяциях аборигенов Австралии и Полинезии, индейцев Америки, которые практически не поражались чумой. Аналогично, частота заболеваемости оспой, тяжесть симптомов этого заболевания и смертность от него выше у лиц с группой крови А или АВ в сравнении с лицами, имеющими группу крови 0 или В (рис. 12.13). Объяснение состоит в том, что у людей первых двух групп отсутствуют антитела, частично нейтрализующие оспенный антиген А. По образному выражению генетиков - в генофондах человеческих популяций отпечатались свирепствовавшие эпидемии.
Помимо возбудителей болезней на эволюцию человеческих популяций оказывали влияние и другие факторы, в частности, появление в рационе новых продуктов питания. Известно, что ген, кодирующий синтез фермента лактазы, расщепляющего молочный сахар, активен у всех людей в младенчестве в период вскармливания молоком. Однако в процессе взросления активность этого гена резко падает или выключается совсем. Несколько тысяч лет назад люди научились получать молоко от домашних животных и стали использовать его в пищу постоянно. Это стало тем фактором, который способствовал закреплению в генофонде популяций, разводивших животных и использовавших в пищу свежее молоко, мутации в одном из регуляторных генов. В результате влияния измененного продукта гена-регулятора ген лактазы стал сохранять свою активность на протяжении всей жизни человека. Сейчас примерно 70% европейцев легко усваивают молоко в зрелом возрасте, тогда как в отдельных районах Африки, Центральной и Восточной Азии только 30% взрослого населения имеют активный фермент.
Рис. 12.13. Относительная частота и показатели тяжести заболеваний оспой у лиц с разными группами крови АВ0
Приведенные выше примеры полиморфизма по конкретным локусам объясняются действием известных факторов отбора и указывают на их экологическую природу. Для подавляющего большинства локусов факторы отбора, действие которых создавало современную картину распределения аллелей в популяции людей, точно не установлены.
В естественных условиях в силу воздействия на фенотипы организмов комплекса факторов отбор осуществляется по многим направлениям. Конечный результат определялся соотношением интенсивности разных направлений отбора. В результате формировались генофонды, сбалансированные по набору и частотам аллелей, обеспечивающие в данных условиях достаточную выживаемость популяций. При этом зачастую действие отбора в направлении, повышающем устойчивость популяции в отношении одного фактора, приводило к закреплению в ее генофонде аллелей, снижающих жизнеспособность в отношении другого фактора. Так, например, мутация в гене рецептора витамина D, которую связывают с предрасположенностью к оспеопорозу (заболевание, характеризующееся хрупкостью костей), повышает устойчивость ее носителя к туберкулезу. Другой пример - мутация гена CFTR, ведущая к муковисцидозу, но защищающая организм от сальмонеллезов, в частности, брюшного тифа. Данный ген кодирует белок на поверхности клеток, который бактерии рода Salmonella используют для проникновения в них. У гетерозигот по этой мутации муковисцидоз не проявляется, а мутантный аллель предохраняет их от кишечных инфекций, делая затруднительным проникновение бактерий в клетки. Таким образом, один и тот же аллель гена может оказаться как вредным, так и полезным, в зависимости от его дозы в генотипе, подверженности его носителя тому или иному влиянию среды и др.
Выявлены также и аллели, обеспечивающие приспособление популяции к определенному фактору в ходе предшествующей эволюции, но оказавшиеся полезными и в новых условиях существования. Так, делеция в гене, кодирующем белок CCR5, увеличивающая сопротивляемость бубонной чуме, возникла примерно 2,5 тыс. лет назад. Мутация распространилась по Европе после эпидемий 1347 г., а в Скандинавии еще и в 1711 г. Наличие такой мутации в генотипе ныне живущего человека приводит к невосприимчивости ее носителя к ВИЧ. Частота этой делеции у финнов и русских - 16%, у скандинавов - 1415%, а в Сардинии - 4%. В среднем к ВИЧ сейчас устойчиво примерно 10% европейцев.
Определенный вклад в формирование генетического разнообразия в популяциях человека внесли помимо перечисленных факторов массовые миграции населения и сопутствующая им метизация. Так, выявлено пять центров, из которых осуществлялся поток различных аллелей генов в генофонды европейских популяций. Первый из них в Средней Азии, откуда происходила миграция земледельцев в Европу во времена неолита, что обусловило 28% генетического разнообразия у современных жителей этого континента. Влиянием расселения из второго региона народов уральской языковой группы объясняется 22% варьирования генов у европейцев. 11% гетерогенности аллелей - вклад из третьего центра - междуречья Волги и Дона, откуда кочевники пришли в Европу за 3000 лет до н.э. Следующий по величине вклад миграций, вероятно, отображает распространение античных греческих мегаполисов во II и I тысячелетиях до н.э. и особенно четко прослеживается в популяциях Греции, Южной Италии и Западной Турции. Пятый центр распространения необычных мутаций в районе древней страны басков в Северной Испании и в Южной Франции внес наименьший вклад в аллельное разнообразие современных европейцев.
Аналогичные процессы происходили и в других регионах мира. Известно, что в период до великих географических открытий и начала колониальной экспансии смешение больших групп людей разной расовой принадлежности имело место в Восточной Африке, Индии, Средней Азии, Западной Сибири, Алтае-Саянском нагорье, Индокитае. Впоследствии это наблюдалось в Южной и Центральной Америке.
Различия по разнообразию и частоте встречаемости аллелей генов в генофондах популяций человека - основа межпопуляционных и внутрипопуляционных фенотипических различий людей - изменчивости. Изменчивость проявляется в неравномерном распределении по планете некоторых заболеваний, тяжести их протекания в разных человеческих популяциях, разной степени предрасположенности людей к определенным болезням, индивидуальных особенностях развития патологических процессов, различиях в реакции на лечебное воздействие. Знание перечисленных особенностей для человечества в целом и для оценки заболеваемости в конкретной популяции необходимо для современного профессионально подготовленного врача.
Так, люди с группой крови 0 более восприимчивы к чуме, чем индивидуумы с группой В. Туберкулез легких у них лечится с большим трудом, чем у лиц с группой крови А. Вместе с тем лечение больных сифилисом людей с группой крови 0 быстрее вызывает переход болезни в неактивную стадию. Для лиц с этой группой крови вероятность заболеть раком желудка, раком шейки матки, ревматизмом, ишемической болезнью сердца, холециститом, желчно-каменной болезнью примерно на 20% ниже, чем для людей, имеющих кровь группы А. Как указывалось выше, индивидуумы с группой крови 0 в среднем имеют возможность прожить дольше в условиях эпидемии оспы, однако для них выше вероятность заболеть язвенной болезнью. Люди с этой группой крови более чувствительны к возбудителю холеры, при этом они несколько устойчивее к возбудителю малярии.
Различия по аллелям гена АРОЕ, локализованного у человека на хромосоме 19 и участвующего в обмене холестеринов, значительно влияют на риск сердечно-сосудистых заболеваний, одной из основных причин смертности. Среди большого разнообразия аллелей этого гена наиболее часто встречаются три основных варианта: Е2, Е3, Е4. Аллель Ез характеризуется наибольшей функциональной активностью. Он встречается у 80% европейцев, причем 39% из них - гомозиготы. При наличии в генотипах аллелей Е4 и Е2 наблюдаются нарушения липидного обмена. Для аллеля Е4 показана ассоциация с увеличением уровня общего холестерина и липопротеидов низкой плотности, а для аллеля Е2 - с увеличением уровня триглицеридов в сыворотке крови. Наличие в гомозиготном состоянии аллеля Е4 у 7% жителей Европы и аллеля Е2 у 4% значительно повышает для них риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. При этом прослеживается четкая географическая закономерность в распределении трех указанных вариантов гена. Например, при продвижении на север Европы частота аллеля Е4 возрастает, Ез падает, а Е2 остается постоянной. В Швеции и Финляндии вариант Е4 встречается в 3 раза чаще, чем в Италии. Примерно в такой же пропорции увеличивается частота обсуждаемых заболеваний. В целом частота встречаемости аллеля Е4 значительно выше в тропических и субтропических регионах, чем в районах с холодным климатом. У африканцев и полинезийцев более 40% людей содержат хотя бы одну копию этого аллеля, а в Новой Гвинее - более 50%. Считают, что это распределение отражает долю жирной пищи в питании людей за несколько последних тысячелетий. Здоровье популяций, преимущественно использующих пищу растительного происхождения, не столь значительно зависело от работы этого гена, что и отразилось в сохранении в генофондах варианта Ед.
Этот же ген - АРОЕ - причастен к развитию болезни Альцгеймера, которая проявляется прогрессирующей потерей памяти и деградацией личности. И в этом случае при наличии аллеля Е4 вероятность развития болезни значительно возрастает. 7% гомозиготных по этому варианту гена европейцев с вероятностью 91% могут заболеть в возрасте 68 лет. В случае отсутствия этого аллеля в генотипе риск заболевания в возрасте 84 года не превышает 20%. Установлено, что одно из разрабатываемых в настоящее время лекарств от болезни Альцгеймера, которое уже готовится к выпуску, эффективно для больных с аллелями Е2 или Е3 и практически не действует при наличии Е4.