NS3/4А — это сериновая протеаза (NS3) и кофактор (№4А), которые катализируют посттрансляционный процессинг неструктурных белков из полипротеина, имеющих большое значение для репликации вируса. Протеаза NS3 расщепляет связи NS4А-NS4В, NS4В-NS5А, NS5А-NS5В. Появившиеся продукты образуют репликативный комплекс, обеспечивающий формирование вирусной РНК. Будучи необходимым для репликации HCV, NS3/4А представляет собой идеальную мишень для противовирусной терапии.
Телапревир (VX-750, инсиво) — тетрапептидный миметик, высокоселективно блокирующий NS3/4А-протеазу HCV, которая является ключевым ферментом репликации вируса. Телапревир реверсивно связывается с NS3/4А-протеазой в два этапа. Сначала он мягко связывается с протеазой HCV, за этим формируется медленная, но достаточно жесткая и прочная ковалентная связь между сериновым нуклеофилом протеазы и а-кетоамидной группой молекулы препарата. Взаимодействие телапревира с протеазой так деформирует стереометрию, что функция ее выключается, приводя к значительному снижению темпов репликации вируса и уменьшению виремии.
Телапревир в основном всасывается в тонкой кишке, максимальная концентрация препарата после однократно принятой внутрь дозы 750 мг достигается через 4—5 ч.
Препарат рекомендовано принимать с пищей, содержащей достаточное количество жиров (не менее 20 г/сут).
Телапревир метаболизируется в печени посредством гидролиза, окисления и редукции с участием системы цитохрома Р450 (CYP) изофермента 3А4, в результате чего образуются либо совершенно неактивные метаболиты (связывание с а-кетоамидной группой), либо R-диастереомер. Телапревир является субстратом ингибирования CYP 3А4 и гликопротеина Р.
Период полувыведения однократно принятой дозы 750 мг составляет около 5 ч. При приеме его по 750 мг каждые 8 ч в течение 2 нед. период полувыведения составляет уже 9—11 ч. Основная часть препарата (82 %) выводится с калом, 9 % — с выдыхаемым воздухом и 1 % — с мочой.
Рекомендации по использованию препарата в клинической практике основываются на дизайне и результатах регистрационных клинических исследований III фазы. Телапревир совместно с пегилированным интерфероном и рибавирином изучался в исследованиях ADVANCE и ILLUMINATE у больных, ранее не получавших противовирусную терапию, и в исследовании REALIZE у пациентов, у которых предшествующая противовирусная терапия была неэффективной (Jacobson I., Mchutchison J., Dusheiko G. [et al.], 2011).
При изучении эффективности тройной терапии, включавшей телапревир, у больных, не получавших противовирусную терапию, вводная фаза не предусматривалась. Эффективность телапревира определялась в сочетании с пегили- рованным интерфероном-альфа-2а (180 мкг/нед.).
В исследовании ADVANCE в двух группах пациентов, ранее не получавших противовирусную терапию, проводили тройную терапию с телапревиром в течение 8 или 12 нед. Дальнейшая тактика была одинаковой: при наличии продленного БВО лечение прекращали через 24 нед., при сохранении виремии после 12-й недели противовирусную терапию продолжали до 48-й недели. Группу сравнения составили больные, получавшие стандартную терапию пегилированным интерфероном и рибавирином. СВО был получен у 75 % больных, получавших тройную терапию в течение 12 нед., и только у 44 % больных в группе сравнения. Интересным результатом этого исследования представляется тот факт, что в группе больных, получавших телапревир в течение только 8 нед., СВО наблюдался в 69 % случаев (различия в частоте СВО между группами пациентов, у которых телапревир применяли в течение 8 или 12 нед., статистически не значимы). Таким образом, если по каким-либо причинам не удается завершить 12-недельный курс тройной терапии, не следует опасаться существенного снижения эффективности лечения.
В исследование REALIZE включали больных, у которых предшествующая терапия пегилированным интерфероном и рибавирином оказалась неэффективной. Все пациенты получали противовирусную терапию в течение 48 нед. (Zeuzem S.. Andreone P., Pol S. [et al.], 2011). Частота СВО зависела от варианта ответа на предшествующий курс лечения. Она была максимальной (87 %) в подгруппе больных, у которых после прекращения стандартной противовирусной терапии наблюдался рецидив. В подгруппе больных с частичным ответом на стандартный курс лечения пегилированным интерфероном и рибавирином частота СВО составила 57 %, а у пациентов с «нулевым ответом» — 31 %.
Таким образом, у трети больных, у которых при лечении пегилированным интерфероном и рибавирином в первые 12 нед. виремия снижалась менее чем в 100 раз или не менялась, при проведении курса терапии, включавшей телапре- вир, была достигнута эрадикация вируса. Частота СВО была значительно выше, чем в соответствующих подгруппах пациентов, получавших стандартную терапию пегилированным интерфероном и рибавирином.