Хронические диффузные заболевания печени характеризуются неуклонным прогрессированием с нарастанием степени фиброза и развитием в конечном итоге ЦП. В настоящее время признано, что фиброз печени (ФП) является главным отрицательным прогностическим фактором, поэтому его выявление и уточнение степени выраженности крайне важны.
Представления о ФП за последние 20 лет эволюционировали от лабораторного показателя до важного клинического понятия, имеющего большое практическое значение для гепатолога. Эта эволюция отражает не только расширение представлений о фиброзе на молекулярном уровне, но также методы его выявления при хронических болезнях печени. Прогресс в итоге завершился четким пониманием возможности обратного развития фиброза и даже ЦП и реалистическими предположениями о том, что эффективная антифибротическая терапия сможет существенно изменить возможности лечения и прогноз пациентов с болезнями печени.
Клиницисты должны теперь рассматривать ФП с новых позиций, как самостоятельную клиническую проблему, независимо от этиологии решаемую с применением специфических диагностических тестов и методов лечения.
Биопсия печени является золотым стандартом в оценке степени ФП. Но данный метод имеет ряд ограничений, что обусловлено его инвазивностью. Важным моментом считается субъективность оценки морфологических изменений клиническим патологом.
УЗИ, КТ, МРТ позволяют увидеть только выраженные стадии ФП, соответствующие сформированному циррозу. А с практической точки зрения важным является определение ранних стадий фиброза с целью выявления показаний для противовирусной терапии, особенно при хронических гепатитах В и С.
В связи с этим в настоящее время разрабатываются методы диагностики ФП, альтернативные биопсии печени. К ним относятся прямые и непрямые серологические методы, основанные на выявлении компонентов метаболизма внеклеточного матрикса, и маркеры, отражающие нарушение функции печени. Одним из новых многообещающих методов является эластография печени.
Однако для повышения диагностической ценности неинвазивных методов представляется целесообразным их комбинированное использование для повышения чувствительности и специфичности (табл. 4.1).
Таблица 4.1
Методы выявления и оценки степени фиброза печени
|
Инвазивные методы |
Неинвазивные методы |
|
Биопсия печени Гистологическое исследование Полуколичественная система подсчета Компьютерный количественный анализ Иммуногистохимическое исследование |
Серологические методы Прямые сывороточные маркеры Непрямые сывороточные маркеры Профиль сывороточных цитокинов |
|
Визуализирующие методы Ультразвуковое исследование Компьютерная томография Магнитно-резонансная томография Эластография печени |
|
|
Генетические исследования |
ФП является следствием избыточного накопления всех основных видов внеклеточного матрикса (коллагена, неколлагеновых гликопротеинов, гликозаминогликанов, протеогликанов, эластина). Нарастание степени ФП является универсальным механизмом прогрессирования хронического гепатита и ЦП. При ЦП накопление молекул соединительной ткани может в 10 раз превышать нормальные показатели (рис. 4.1).
Рис. 4.1. Схематичное строение нормальной и фиброзно-измененной печени
Наиболее важными формами ФП, приводящими к формированию ЦП, являются септальный и перисинусоидальный фиброз. Васкуляризированные тяжи соединительной ткани (септы) могут развиваться со стороны портальных трактов или центральных вен, иметь различную протяженность и разделять паренхиму печени в произвольных направлениях. Как правило, септы появляются на месте массивной гибели клеток — ступенчатых, мостовидных или мультилобулярных некрозов. Нарастание септального фиброза возможно и через другие механизмы, например окислительный стресс, без развития массивных некрозов.
Если фиброзные септы не достигают близлежащих сосудистых структур, а слепо заканчиваются в дольке, их считают неполными. Септы могут соединять между собой центральные вены (центро-центральные септы) или портальные тракты (порто-портальные септы). Переломным моментом в формировании ЦП следует считать появление порто-центральных септ, непосредственно соединяющих приносящие и выносящие сосуды печени. По этим шунтам часть крови минует дольки без контакта с метаболически активной паренхимой печени. Большинство таких шунтов являются микроскопическими, но у каждого четвертого больного ЦП при портографии могут выявляться и более крупные каналы диаметром 1—2 мм, в результате кровоснабжение паренхимы уменьшается, несмотря на высокий кровоток в синусоидах.
Другая форма ФП — перисинусоидальный фиброз — заключается в развитии соединительной ткани в пространствах Диссе, приводящем к «капилляризации синусоидов». Перисинусоидальный фиброз препятствует обмену веществ между той порцией крови, которая протекает через синусоиды, а не через порто-венозные или артериовенозные шунты, и паренхимой печени. Это приводит к дальнейшему уменьшению функционального резерва цирротически измененной печени. Фиброз и изменения сосудистых структур печени ответственны за так называемый механический компонент в патогенезе портальной гипертензии, который совместно с другими механизмами вносит вклад в повышение сопротивления сосудов печени. Наконец, продолжающаяся пролиферация гепатоцитов в условиях разрастания соединительной ткани и измененного микроокружения (узлы-регенераты) предрасполагает к развитию гепатоцеллюлярной карциномы.
Наиболее изученной клинической моделью прогрессирования ФП является хронический гепатит С. В настоящее время в зависимости от генетических факторов и факторов окружающей среды выделены группы больных с быстрым и медленным нарастанием ФП.
ФП долгое время считался пассивным и необратимым процессом, возникающим вследствие коллапса паренхимы и замещения ее богатой коллагеном тканью. В настоящее время развитие ФП рассматривается в рамках модели заживления раны при хроническом повреждении. Пусковыми факторами фиброгенеза в печени могут явиться разнообразные стимулы: токсины, гепатотропные вирусы, гипоксия, аутоиммунные реакции, холестаз, метаболические заболевания или даже механическое повреждение. При острых, самоограничивающихся болезнях, таких как гепатит А, процессы фиброгенеза уравновешиваются фибролизом, т. е. удалением избытка соединительной ткани протеолитическими ферментами, наиболее важными из которых являются металлопротеиназы (МП). При хронических заболеваниях печени повторные повреждения паренхимы приводят к повышению синтеза коллагена, подавлению синтеза и активности МП и увеличению экспрессии тканевых ингибиторов металлопротеиназ (ИМП).
Главными источниками образования коллагена в печени являются звездчатые клетки (ЗК, клетки Ито), портальные фибробласты и клетки — участники гемопоэза. В нормальной печени ЗК расположены, главным образом, в перипортальной зоне синусоида, тесно связаны с эндотелиоцитами и способны сокращаться, участвуя в регуляции кровотока в синусоиде. При повреждении печени ЗК (рис. 4.2) подвергаются активации, вырабатывают рецепторы к различным цитокинам и белкам. Профиброгенный потенциал активированных ЗК и миофибробластов печени связан с их способностью синтезировать белки фиброзного матрикса (коллаген I типа, фибронектин, гиалуроновую кислоту) и компоненты, угнетающие распад фиброза. Среди большого количества факторов — активаторов синтеза матрикса — главную роль играют трансформирующий фактор роста-p, ангиотензин II, фактор роста соединительной ткани и лептин. Источником цитокинов и факторов роста, стимулирующих превращение клеток Ито и портальных фибробластов в миофибробласты, являются клетки эпителия желчных протоков и клетки Купфера.
ЗК печени экспрессируют широкий спектр МП и их активаторов, которые переводят предшественников МП в активную форму. Кроме того, ЗК также вырабатывают специфические тканевые ИМП. Выработка МП и ИМП тонко регулируется в соответствии с состоянием активации ЗК, что отражает перестройку внеклеточного матрикса в процессе хронического повреждения печени. На ранних стадиях ЗК печени вырабатывают МП-1, МП-2, МП-3, МП-9 и их активаторы, но не синтезируют ИМП, что приводит к замене нормального матрикса субэндотелиальных пространств на коллаген. Напротив, полностью активированные ЗК прекращают вырабатывать МП и переключаются на экспрессию ИМП, что приводит к значительному снижению коллагенолитической активности в печени. Некоторые цитокины одновременно регулируют несколько функций фиброгенных клеток. Так, трансформирующий фактор роста-β, интерлейкин-1 и лептин поддерживают активацию ЗК, усиливают синтез коллагена и в значительной степени индуцируют ИМП-1. Кроме того, трансформирующий фактор роста-p продлевает жизнь клеток.
Рис. 4.2. Звездчатые клетки (клетки Ито): а — при ранних стадиях фиброза печени; б — при поздних стадиях фиброза печени
Ключевую роль в развитии ФП играют печеночные макрофаги (клетки Купфера) и ЗК, активация которых приводит к синтезу и секреции профиброгенных факторов: инсулиноподобный фактор роста I — IGF-I, тромбоцитарный фактор роста — PDGF, трансформирующий фактор роста β — TGF-β, эндотелин-1 — ЕТ-1, активные формы кислорода (ROS) и компоненты внеклеточного соединительнотканного матрикса: коллаген, эластин, гликопротеины, протеогликаны, гиалуроновая кислота (рис. 4.3).
ФП представляет собой универсальную ответную реакцию печени на воспаление и характеризуется диффузным изменением структуры органа вследствие замещения паренхимы печени соединительной тканью. Степень прогрессирования и выраженности фиброза определяется нарушением баланса между образованием и деградацией фиброзной ткани, который регулируется профиброгенными и антифиброгенными факторами. Сохраняющееся воздействие повреждающего фактора приводит к дисбалансу антифиброгенных и профиброгенных факторов в сторону последних и прогрессированию фиброза с отложением патологического коллагена в перисинусоидальном пространстве Диссе, что препятствует обмену веществ между кровью и гепатоцитами (рис. 4.4).
Несомненный интерес для диагностики ФП представляют данные о повышении уровня ферритина в сыворотке крови в отсутствие маркеров фазы репликации гепатотропного вируса, но при наличии гистологической картины выраженного гепатита. Обсуждается вопрос об информативности ферритина как показателя активности воспалительного процесса в печени. В ряде работ (Ивашкин В. Т., Павлов Ч. С., 2011) показано, что концентрация сывороточного ферритина коррелирует со степенью некроза гепатоцитов и выраженностью воспалительного синдрома. Результаты других работ указывают, что количество железа в печени служит прогностическим критерием эффективности лечения препаратами ИФН. Кроме того, выявлена достоверная корреляция концентрации железа в печени со стадией поражения органа и частотой развития ГЦК.
Ускоренное развитие фиброза в условиях перегрузки железом можно объяснить тем, что происходит активизация процессов перекисного окисления, продукты которого могут оказывать профиброгенное влияние. Кроме того, риск развития ФП повышается при злоупотреблении алкоголем, при наличии патологического ожирения.
Рис. 4.3. Механизмы фиброгенеза в печени (Gressner O. A., Weiskirchen R., 2007)
Рис. 4.4. Механизм фиброгенеза в печени (Zois C. D. [et al.], 2008)