Термин «факоматозы» предложил в 1921 г. голландский офтальмолог Van der Hoeve, описавший опухолевидные невоидные образования на сетчатке при туберозном склерозе Бурневилля. Термин происходит от греческого слова phakos — пятно. Факоматозами стали называть заболевания, характеризующиеся невоидными опухолями, гамартомами, поражением нервной системы, глаз, костей и внутренних органов. Большинство факоматозов наследуется аутосомно-доминантно. В настоящее время насчитывается более 50 самостоятельных нозологических форм. Несмотря на столетнюю историю изучения факоматозов, классифицировать данную группу заболеваний оказалось очень сложно, т. к. среди факоматозов много скрытых, неполных, атипичных и комбинированных форм. В последнее время используют классификацию факоматозов, основанную на преимущественном поражении того или иного зародышевого листка.
• Преимущественно эктодермальные факоматозы: туберозный склероз, нейрофиброматоз, нейрокожный меланоз, синдром базальноклеточного невуса и др.
• Преимущественно мезодермалъные факоматозы: ангиоматоз Стерджа—Вебера, ангиоматоз Гиппеля— Линдау, атаксия-телеангиэктазия Луи-Бар и др.
• Преимущественно эктодермальные факоматозы: синдром Пейтца—Егерса, семейный полипоз желудочно-кишечного тракта и др.
Несмотря на то что поражение кожи — не единственный признак этих заболеваний, первоначальный диагноз факоматоза, как правило, ставится дерматологом.
В 1880 г. Бурневилль описал симптомы туберозного склероза как самостоятельного заболевания, а в 1890 г. Прингл представил первое описание поражения центральной части лица в виде аденомы сальных желез (болезнь Бурневилля— Прингла, adenoma sebaceum). Заболевание характеризуется триадой симптомов, включающих судорожные припадки, слабоумие, поражение кожи.
Туберозный склероз представляет собой аутосомно-доминантное заболевание с различной экспрессивностью, встречающееся, по данным разных авторов, с частотой от 1/10 000 до 1/100 000 населения. Примерно у 75 % пациентов с туберозным склерозом отмечается новая мутация.
Заболевание является результатом мутации в одном из двух генов: либо в TSC1 (кодирующем гамартин), либо в TSC2 (кодирующем туберин), расположенных в локусах 16р13 и 9q 33-34. При туберозном склерозе развиваются гамартомы в коже, головном мозге, глазах, сердце, почках, легких и костях. Кожные проявления туберозного склероза разнообразны и представлены гипопигментированными пятнами, кожными ангиофибромами (термин «adenoma sebaceum» («аденомы сальных желез») в настоящее время устарел), фиброзными бляшками и фибромами.
Гипопигментированные пятна при туберозном склерозе у 90 % пациентов имеются уже с рождения или появляются вскоре после него. Интенсивность гипопигментации в очагах различна, наиболее хорошо пятна выявляются при осмотре кожи в лучах лампы Вуда. Гипопигментированные очаги чаще локализуются на туловище, но могут быть и на лице. Размеры пятен составляют от нескольких миллиметров до 2-3 см, а количество — от единичных до нескольких десятков. Высыпания обычно имеют размеры 2-3 мм и округлую форму, чем напоминают конфетти, но могут встречаться пятна вытянутой формы (ланцетовидные), напоминающие листья ивы или ясеня. Эти высыпания необходимо дифференцировать с депигментированным невусом и витилиго. При витилиго депигментированные участки в лучах лампы Вуда выглядят ярко-белыми, тогда как элементы туберозного склероза имеют серовато-опаловидный оттенок.
Кожные ангиофибромы (adenoma sebaceum) наблюдаются у 65-90 % больных. Обычно они появляются между 2 и 6 годами жизни, но есть случаи возникновения ангиофибром уже с рождения или после 20 лет. Высыпания представлены симметрично расположенными многочисленными узелками размером от 1 до 4 мм полушаровидной формы розового или коричневато-красного цвета с гладкой поверхностью. Они локализуются в носо-щечной складке, на щеках, подбородке и крыльях носа. В подростковом возрасте ангиофибромы следует дифференцировать с вульгарными угрями.
Крупные фиброзные бляшки, по внешнему виду напоминающие участки «шагреневой кожи», представляют собой соединительнотканные невусы. У 25 % пациентов они имеются с рождения, локализуясь на коже лба, щек, волосистой части головы. У 14-20 % пациентов фиброзные бляшки появляются в более старшем возрасте и располагаются на туловище, чаще в люмбосакральной области. Элементы могут быть единичными и множественными, размером от нескольких миллиметров до ладони. На пальцах могут появляться околоногтевые и подногтевые фибромы (опухоль Кенена).
Поражение центральной нервной системы при туберозном склерозе может давать тяжелую симптоматику и даже приводить к смерти. Так, у 80-90 % пациентов с туберозным склерозом возникают судорожные припадки, связанные с развитием опухолей головного мозга. Уже у детей 2-3 лет могут наблюдаться локальные и генерализованные судорожные припадки и задержка умственного развития, приводящая впоследствии к деградации личности. Умственная отсталость наблюдается у половины больных туберозным склерозом. Степень деменции коррелирует со сроками начала судорожных припадков. Чем раньше начинается эпилепсия, тем больше умственная отсталость.
Поражение глаз в виде ретинальных гамартом наблюдается у 50 % пациентов. При осмотре на глазном дне обнаруживаются опухолевидные бляшки серо-желтого цвета.
У 15 % больных выявляются гамартомы в почках. С возрастом у таких пациентов развиваются множественные билатеральные кисты, приводящие к поликистозу почек.
В некоторых случаях обнаруживаются кисты в легких, которые могут привести к спонтанному пневмотораксу.
Диагноз туберозного склероза достаточно сложен. При постановке диагноза необходимо учитывать как клиническую симптоматику, так и семейный анамнез. При подозрении на туберозный склероз пациенту необходимо проконсультироваться с неврологом и окулистом и провести специальные исследования, включающие компьютерную томографию, электроэнцефалографию.
Специфических методов лечения не существует. Прогноз туберозного склероза чаще всего зависит от степени поражения центральной нервной системы. Купирование судорожных припадков с помощью антиконвульсантов позволяет снизить риск развития умственной деградации. При тяжелой форме заболевания треть больных не доживают до 5 лет. В семьях больных туберозным склерозом необходимо обязательное медико-генетическое консультирование.
Нейрофиброматоз — аутосомно-доминантное заболевание, характеризуется сочетанным поражением кожи и нервной системы. Впервые заболевание было описано в 1792 г. Тилезиусом. Только через 100 лет Реклингхаузен отметил связь между мягкими опухолями на коже и поражением нервной системы.
Различают два типа нейрофиброматоза: I тип — периферическая форма (синдром Реклингхаузена); II тип — центральная форма. Заболевания имеют различную экспрессивность. Наиболее часто (90 % случаев заболевания) встречается первый (тип, частота которого составляет 1/3500 человек). Второй тип нейрофиброматоза встречается у 1 из 40 000 человек. Более половины случаев нейрофиброматоза I типа возникает в результате новой мутации, тогда как у V, пациентов с нейрофиброматозом II типа больны родители. У пациентов с заболеванием I типа имеется мутация в нейрофибромине, ген которого локализуется в хромосоме 17q. А при нейрофиброматозе II типа наблюдаются мутации в гене мерлина (шваномина), который локализуется в хромосоме 22q.
В основе заболевания лежит нарушение пролиферации и дифференцировки клеток, происходящих из нервного гребня (меланоцитов, шванновских клеток, фибробластов эндоневрия).
Диагностические критерии нейрофиброматоза I типа включают в себя пятна на коже цвета кофе с молоком, веснушки в аксиллярных областях и паховых складках, плексиформные или дермальные нейрофибромы, два и более узелка Лиша, глиомы глазного нерва, деформации скелета. Имеет значение и наличие больных родственников.
Кожные проявления при нейрофиброматозе I типа очень важны при постановке диагноза. На коже в большинстве случаев обнаруживаются пигментные пятна и кожные и подкожные нейрофибромы. Наиболее ранний симптом — пятна с гладкой поверхностью характерного желтовато-коричневатого цвета (цвет кофе с молоком), расположенные на туловище. Пятна могут существовать уже с рождения или появляются вскоре после него. Размеры их обычно небольшие (0,5-1 см), но диагностически более значимы пятна больших размеров. Элементы увеличиваются в размерах и количестве в течение первых 10 лет жизни больного, особенно на 2-м году. Для установления болезни Реклингхаузена необходимо наличие шести и более пятен цвета кофе с молоком размером от 0,5 до 20 см и более. Размер и количество пятен не коррелирует с тяжестью заболевания. Одиночные пятна цвета кофе с молоком (не более трех) встречаются и у 10-20 % здоровых людей.
Еще одним ранним признаком заболевания служит другая форма пигментации в виде множественных мелких, размером 1-4 мм, сгруппированных пигментных пятен в подмышечных областях — так называемые аксиллярные веснушки. Они встречаются у 20-50 % пациентов. Наиболее часто веснушки появляются в возрасте 3-5 лет.
Помимо пигментных пятен нейрофиброматоз I типа характеризуется дермальными или подкожными нейрофибромами, которые обнаруживаются у детей старшего возраста или подростков. Они имеются у 84 % взрослых пациентов. Опухоли мягкие по консистенции, имеют вид мягких фибром, размером от миллиметра до нескольких сантиметров в диаметре, фиолетового, розового или голубого цвета. Над глубоко лежащими нейрофибромами у некоторых больных обнаруживаются «пустые» грыжевидные выпячивания, при надавливании на которые палец как бы проваливается в пустоту. Этот признак патогномоничен для данного заболевания. С возрастом количество нейрофибром увеличивается и может достигать нескольких десятков. Опухоли обычно располагаются на туловище, шее, голове и конечностях по ходу периферических нервов. При пальпации опухоль не сдвигается продольно, а смещается в поперечном направлении вместе с нервным стволом. В зоне нейрофибром могут выявляться нарушения различных видов чувствительности, иногда возникают иррадиирущие боли в зоне иннервации.
В ряде случаев развиваются плексиформные нейрофибромы, представляющие собой обширные свисающие мягкие, рыхлые опухолевидные образования, которые могут захватывать большие площади поверхности туловища и конечностей.
Поражение глаз при нейрофиброматозе встречается у 15 % пациентов и включает плексиформные нейрофибромы, узелки Диша и глазные глиомы. Узелки Диша (гамартомы радужки) часто протекают бессимптомно и выявляются лишь при осмотре на щелевой лампе. Первые гамартомы появляются в 5 лет, а у пациентов старше 6 лет их находят почти в 100 % случаев. При этом число гамартом не коррелирует с тяжестью заболевания.
Аномалии скелета наблюдаются у 10 % пациентов. Они представлены различными костными дисплазиями, гипоплазией ребер, возникновением субпериостальных кист, сколиозом, кифозом шейно-грудного отдела позвоночника.
Для нейрофиброматоза II типа наиболее типично развитие шванном преддверно-улиткового нерва, которые обнаруживаются у трети больных. Процесс часто носит двусторонний характер поражения. Пятна цвета кофе с молоком выявляются лишь у трети больных, причем их количество обычно не превышает 6 элементов. У детей нейрофиброматоз II типа в основном проявляется снижением слуха и различными нервными дисфункциями, которые могут развиться за несколько месяцев или лет до других симптомов. Клинические признаки неврологической симптоматики зависят от локализации и характера поражения. Наиболее часто в процесс вовлекается глазной, слуховой и тройничный нерв, в результате чего могут возникать головные боли, головокружение, невралгии, снижение зрения. Развитие внутричерепных опухолей может привести к эпилепсии. Большим количеством опухолей определяется плохой прогноз заболевания. Пятна цвета кофе с молоком находят у 33 % больных с нейрофиброматозом II типа. Но только у 2 % — 6 и более пятен.
Больные нуждаются в медико-генетическом консультировании. Возможно злокачественное перерождение нейрофибром. Специальных методов лечения не существует. Отдельные крупные элементы могут удаляться хирургическим путем.
Синдром Пейтца—Егерса—Турена (гамартомный полипоз кишечника, лентигиноз периорифициальный) — сочетание необычно располагающихся пигментных пятен и полипоза кишечника. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно. В 1921 г. голландский врач Peutz наблюдал данное заболевание в трех поколениях одной семьи. Кожным маркером этой болезни служат характерные коричневые или черные пятна, которые располагаются вокруг рта, на губах, слизистой оболочке полости рта, в периорбитальной области, на тыле кистей и в области фаланг пальцев, в перианальной зоне. Пятна имеют неправильную овальную форму, их размеры не превышают 5 мм в диаметре.
Кожные проявления сочетаются с множественными полипами желудочно-кишечного тракта. Полипы в желудочно-кишечном тракте могут возникать в раннем детстве, но чаще после 10 лет. Они могут быть одиночными и множественными. Множественные полипы гамартомного типа встречаются по всему желудочно-кишечному тракту, локализуясь в желудке, двенадцатиперстной кишке, в тонком и толстом кишечнике. Чаще всего полипоз развивается в тонкой кишке. Клинически полипы проявляются болями в животе, тошнотой, рвотой «кофейной гущей», меленой или кишечной непроходимостью. Возможна малигнизация отдельных полипов.
При подозрении на синдром Пейтца—Егерса—Турена необходимо провести тщательное обследование желудочно-кишечного тракта. С возрастом интенсивность пигментации на коже может уменьшаться, что может затруднить своевременную постановку диагноза. Лечение полипоза проводится хирургическим методом.
Синдром Стерджа—Вебера—Краббе (энцефалофациальный или энцефалотригеменальный ангиоматоз) представляет собой нейроэктодермальный синдром, характеризующийся сосудистыми высыпаниями, напоминающими винные пятна, которые располагаются по ходу первой веточки тройничного нерва, сочетаются с лептоменингеальным ангиоматозом, проявляющимся обычно судорожными припадками и глаукомой. Впервые заболевание было описано в 1879 г. английским офтальмологом Sturge. В 1922 г. Weber выявил на рентгенограммах черепа больных двухконтурные извитые тени, специфичные для данной болезни, а в 1934 г. Krabbe описал патологоанатомическую картину синдрома. Заболевание чаще встречается у девочек.
У больных с синдром Стерджа—Вебера—Краббе изменения на коже видны уже с рождения в виде ангиом, имеющих вид «пылающих пятен» или «винных пятен», в зоне иннервации первой веточки тройничного нерва. В некоторых случаях ангиомы могут располагаться в зоне второй веточки тройничного нерва или имеют мультидерматомальное расположение. У 10 % пациентов с тригеминальными винными пятнами имеется сочетание кожной патологии с глаукомой и судорожными припадками.
Поражение нервной системы проявляется в раннем возрасте в виде судорожных припадков. Первые приступы возникают в течение первого года жизни и с трудом контролируются. Раннее начало и интенсивность припадков коррелирует с задержкой умственного развития и снижением интеллекта, которые обнаруживаются по мере развития ребенка. Для пациентов характерны эмоциональные и поведенческие проблемы, включающие депрессию, неуправляемое поведение, агрессивность, нанесение самоповреждений. Их беспокоят мигренеподобные головные боли, бессудорожные пароксизмы в виде вздрагивания или «застывания».
Лептоменингеальный ангиоматоз, будучи классическим компонентом этого синдрома, расположен на той же стороне, что и кожные высыпания. В головном мозге часто формируются кальцификаты, которые можно выявить с помощью ядерно-магнитного резонанса.
Поражение глаз встречается у 60 % пациентов с синдромом Стерджа—Вебера—Краббе. Наиболее частая находка — глаукома, которая может быть выявлена как при рождении, так и в последующие годы жизни. Обычно глаукома бывает односторонней и располагается на стороне кожной ангиомы. Иногда, если имеется двустороннее поражение кожи, глаукома может поразить оба глаза. Возникающие сосудистые изменения глаз включают конъюнктивит, эписклерит и хориоретинит. Иногда обнаруживается невус Ота, врожденная глаукома и слепота.
Лечение данных пациентов проводится дерматологами, неврологами и окулистами. В некоторых случаях возможно хирургическое лечение.
Синдром Клиппеля—Треноне—Вебера представляет собой врожденный порок развития сосудистой системы. Синдром описан Klippel и Trenaunay в 1900 г., a Weber в 1918 г. наблюдал у этой группы больных костные изменения.
Синдром характеризуется триадой симптомов, включающей сосудистые аномалии, варикозное расширение вен и гиперплазию соединительной ткани и костей. Сосудистые нарушения на коже представлены капиллярными гемангиомами и винными пятнами. Высыпания могут быть как на конечностях, так и на других участках кожи, причем чаще поражаются нижние конечности. Высыпания обычно существуют с рождения, но могут появиться и позже. Гипертрофия пораженной конечности — другая составляющая синдрома. Обычно происходит увеличение нижней конечности, которое возникает в результате врожденного порока развития артериовенозной системы и лимфатических сосудов. Вследствие этого развивается гиперплазия соединительной ткани, подкожно-жировой клетчатки и костей пораженной конечности. Осложнением синдрома может быть развитие тромбофлебита, легочной эмболии, образование трофических язв и кровотечений. Характерным признаком синдрома Клиппеля—Треноне— Вебера служат скелетные аномалии, которые проявляются синдактилией, поли- и олигодактилией, черепно-лицевыми аномалиями. У пациентов возможно отставание в умственном развитии и возникновение судорожного синдрома.
Лечение проводится хирургическим методом. Возможна лазеротерапия.