Диареи вирусной этиологии (гастроэнтерит вирусный) - группа острых антропонозных вирусных инфекционных болезней с фекально-оральным механизмом передачи возбудителей. Для этой группы заболеваний характерны симптомы интоксикации, клиническая картина гастроэнтерита и, в некоторых случаях, катаральнореспираторный синдром.
Диареи и гастроэнтериты могут быть вызваны различными вирусами. Это ротавирусы (Rotaviruses) и группа так называемых мелких круглых вирусов (small round viruses):
норовирусы (Norovirus), включающие вирус Норволк (Norwalk) и родственные ему вирусы (Hawaii, Snow, Mountain, Taunton, Mexico, Desert, Southampton, Lordsdale, Wilkinson); калицивирусы (Caliciviruses); астровирусы (Astroviruses);
прочие мелкие круглые вирусы (Wollan, Ditchling, Cockle).
Кроме того, возбудителями этой группы диарей могут быть аденовирусы (типы 40 и 41), коронавирусы, энтеровирусы Коксаки и ЕСНО.
Ведущие этиологические агенты вирусных гастроэнтеритов у человека: ротави-русы и норовирусы.
Ротавирусная инфекция
Ротавирусная инфекция (ротавирусный гастроэнтерит) - острая антропоноз-ная инфекционная болезнь с фекально-оральным механизмом передачи возбудителя, вызываемая ротавирусами, характеризующаяся симптомами общей интоксикации, развитием гастроэнтерита с обезвоживанием.
КОД ПО МКБ-10
A08.0 Ротавирусный энтерит.
ЭТИОЛОГИЯ
Возбудитель - РНК-содержащий вирус семейства Reoviridae рода Rotavirus. Этот род включает большое количество сходных по морфологии и антигенной структуре вирусов, вызывающих заболевания у человека, животных (поросята, ягнята, жеребята, олени, собаки, кошки, кролики, мыши, обезьяны) и птиц. Свое название ротавирус получил из-за характерной кольцевой структуры (лат. rota - колесо, рис. 21.1).
Под электронным микроскопом вирусные частицы выглядят как колеса с широкой ступицей, короткими спицами и четко очерченным тонким ободом. Геном ротавируса состоит из 11 сегментов двухцепочечной РНК, каждый из которых кодирует структурные протеины вириона (VP) и неструктурные белки. Вирусная частица имеет трехслойный икосаэдрический капсид диаметром около 70 нм. В состав наружной оболочки вируса входят структурные белки VP4 и VP7, которые определяют выработку нейтрализующих антител. Внутренняя оболочка состоит преимущественно из структурного белка VP6, являющегося групповым и субгрупповым антигеном. Неструктурные протеины выполняют различные функции, в том числе отвечают за репликацию вируса, связывание РНК, эндотоксическую активность, сборку вируса. Особенности строения рота-вируса обусловливают высокую контагиозность и резистентность к стандартным дезинфицирующим средствам, что определяет повсеместную распространенность инфекции и высокие показатели заболеваемости. Ротавирусы устойчивы к воздействию факторов окружающей среды: в питьевой воде, открытых водоемах и сточных водах они сохраняются до нескольких месяцев; на овощах - 25-30 дней; на хлопке и шерсти - до 15-45 дней; на поверхности мебели и на полу - до 7-15 дней. Ротавирусы не разрушаются при многократном замораживании. Погибают при кипячении, обработке фенольными соединениями, крезолом, формалином, растворами с рН более 9 либо менее 3. Эффективен для инактивации ротавирусов 95% этанол. Оптимальные условия сохранения вирусов: температура 4 °С и высокая (>90%) или низкая (<14%) влажность. Инфекционная активность возрастает при добавлении протеолитических ферментов (трипсина, панкреатина).
Ротавирусы классифицируются на серогруппы и серотипы. Известно не менее 7 серогрупп (A, B, C, D, E, F, G), выделение которых основывается на антигенных свойствах структурного белка внутреннего капсида VP6. Патогенными для человека являются серогруппы А, В и С. Серогруппа А наиболее часто обусловливает ротавирусный гастроэнтерит у человека, вызывая эндемические вспышки тяжелой диареи у детей младшего возраста как в развитых, так и в развивающихся странах. Серогруппа В более распространена в Азии, в частности в Китае; ротави-русы серогрупп В и С чаще вызывают диарею у взрослых и детей старшего возраста. Серотипы описаны только для серогруппы А, их классификация основывается на наличии двух поверхностных антигенов VP4 и VP7, к которым в организме человека образуются нейтрализующие антитела.
Рис. 21.1. Ротавирус
По структуре УР7-антигена выделяют G-серотипы (glycoproteine), у человека описано 11 G-серотипов, им соответствует 11 генотипов. Однако повсеместно наиболее распространены всего 4 серотипа: G1-G4, а в последние годы растет частота выявления GG-серотипа. УЕ4-антиген обусловливает выделение Р-серотипов (protease sensitive), на сегодняшний день описано 11 патогенных для человека серотипов. Так же как и G-серотипы, они обозначаются числами, но соответствующие им Р-генотипы обычно указывают в квадратных скобках. Наиболее часто заболевание у человека вызывают P[4], P[6] и Р[8]. Если количества изученных G-серотипов и G- генотипов соответствуют друг другу, то количество Р-генотипов превышает количество Р-серотипов, поэтому обычно в номенклатуре указывается Р-серотип вируса, его Р-генотип и его G-серотип, например: Р1А[8]G1. У человека наиболее часто выявляются ротавирусы с серотипами G1, G3 и G4 в комбинации с Р1А[8] и G2 в комбинации с Р1В[4]. Серотип G9 обычно ассоциируется с Р1А[8] или Р2А[6]. Репликация ротавирусов в организме человека происходит в эпителиальных клетках тонкой кишки. Существуют данные о возможной корреляционной связи определенных серотипов с тяжестью диареи.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Ротавирусная инфекция встречается повсеместно и выявляется во всех возрастных группах. В структуре ОКИ доля ротавирусного гастроэнтерита колеблется от 9 до 73%, в зависимости от возраста, региона, уровня жизни, сезона и охвата детского населения вакцинацией от ротавирусов. Официальная регистрация ротавирусной инфекции в России проводится с 1990 г. Особенно часто болеют дети первых лет жизни (преимущественно от 6 мес до 2 лет). Ротавирусы - одна из причин диареи, сопровождающейся тяжелой дегидратацией у детей в возрасте до 3 лет, этой инфекцией обусловлено до 30-50% и более всех случаев диареи, требующих госпитализации или проведения интенсивной регидратации. По данным ВОЗ, от этого заболевания в мире ежегодно умирают от 1 до 3 млн детей. Ротавирусная инфекция является этиологическим фактором 25% случаев диареи путешественников.
В России частота ротавирусного гастроэнтерита в структуре других ОКИ колеблется от 7 до 35%, а среди детей до 3 лет - превышает 60%. Увеличение числа зарегистрированных случаев заболеваний ротавирусной инфекцией в период с 2007 по 2014 гг. более чем в 2 раза является в том числе следствием внедрения системы учета заболевания и совершенствования методов лабораторной диагностики (табл. 21.20).
Таблица 21.20. Динамика заболеваемости острыми кишечными инфекциями установленной этиологии в РФ в 2007-2014 гг. (0/0000)
|
Годы |
2007 |
2008 |
2009 |
2010 |
2011 |
2012 |
2013 |
2014 |
|
Острые кишечные инфекции, вызванные установленными возбудителями |
115,5 |
128,0 |
137,6 |
157,3 |
149,5 |
154,8 |
153,4 |
156,3 |
|
Острые кишечные инфекции, вызванные ротавирусами |
36,56 |
49,25 |
57,39 |
72,01 |
69,57 |
70,57 |
71,57 |
74,9 |
Основной источник и резервуар ротавирусной инфекции - больной человек, выделяющий с фекалиями значительное количество вирусных частиц в конце инкубационного периода и в первые дни болезни (до 1010 в 1 г). После 4-5-го дня болезни количество вируса в испражнениях значительно снижается, однако общая продолжительность выделения возбудителя составляет до 2-3 нед. Длительно выделяют вирусные частицы больные с нарушенной иммунологической реактивностью, при хронической сопутствующей патологии ЖКТ, лактазной недостаточности. Источником возбудителя инфекции могут быть также здоровые вирусоносители (дети из организованных коллективов и стационаров, взрослые: прежде всего медицинский персонал родильных домов, соматических и инфекционных отделений), в фекалиях которых ротавирус можно определять на протяжении нескольких месяцев.
Механизм передачи возбудителя - фекально-оральный. Пути передачи: контактнобытовой (через грязные руки и предметы обихода), водный (при употреблении инфицированной вирусами воды, в том числе бутилированной), алиментарный (чаще всего при употреблении молока, молочных продуктов).
Не исключена возможность воздушно-капельного пути передачи ротавирус-ной инфекции, при этом для заражения человека достаточно всего 10 вирусных частиц.
Ротавирусная инфекция высококонтагиозна, о чем свидетельствует быстрое распространение заболевания в окружении больных. Во время вспышек заболевает до 70% неиммунного населения. При сероэпидемиологическом исследовании в крови 90% детей старших возрастных групп обнаруживают антитела к различным ротавирусам.
Ротавирусы - одна из наиболее частых причин внутрибольничной инфекции, особенно среди недоношенных новорожденных и детей раннего возраста. В структуре внутрибольничных ОКИ на долю ротавирусов приходится от 9 до 49%. Внутрибольничному инфицированию способствует длительное пребывание детей в стационаре. Существенную роль в передаче ротавирусов играет медицинский персонал: у 20% сотрудников даже при отсутствии кишечных расстройств в сыворотке крови обнаруживают антитела IgM к ротавирусу, а в копрофильтратах выявляют ротавирусный антиген.
На территориях с умеренным климатом ротавирусная инфекция носит сезонный характер, преобладая в холодные зимние месяцы, что связывают с лучшей выживаемостью вируса в окружающей среде при низких температурах и благоприятными условиями передачи в закрытых помещениях. В России около 6070% случаев ротавирусного гастроэнтерита приходится на зимне-весенний период, около 20-30% регистрируются осенью и 10% - летом. В тропических странах заболевание встречается круглый год с некоторым повышением заболеваемости в прохладный дождливый сезон.
После перенесенной инфекции в большинстве случаев формируется непродолжительный типоспецифический иммунитет. Возможны повторные заболевания, особенно в старших возрастных группах. Решающую роль в образовании иммунитета к ротавирусам играют мукозальные (интестинальные) IgA- антитела и сывороточные IgG-антитела. Многочисленные исследования показывают, что иммунная защита возрастает с каждой перенесенной инфекцией, причем она эффективно предотвращает развитие тяжелой ротавирусной диареи в последующем, однако в меньшей степени защищает от легкого или бессимптомного течения болезни.
МЕРЫ ПРОФИЛАКТИКИ
Профилактика ротавирусной инфекции включает комплекс противоэпидемических мероприятий, принятых в отношении всей группы ОКИ с фекально-оральным механизмом инфицирования:
1) мероприятия, направленные на выявление и обезвреживание источника инфекции;
2) мероприятия, направленные на разрыв механизма передачи инфекции;
3) специфическая профилактика.
Мероприятия в эпидемическом огаге направлены на выявление больных, подозрительных на наличие ротавирусного гастроэнтерита. Проводятся врачами всех учреждений здравоохранения во время амбулаторных приемов, посещений на дому, медицинских осмотров детей в детских учреждениях, стационарах и др. Больные изолируются из детских коллективов. Дети, посещающие детские учреждения, выписанные из больницы или закончившие лечение на дому, с отрицательными результатами лабораторного обследования допускаются в детские коллективы на основании справки врача-педиатра. Медицинское наблюдение за детьми, общавшимися с больными, осуществляется в течение 7 дней со дня изоляции последнего заболевшего. В образовательных учреждениях проводят ограничительные мероприятия в течение 7 дней с момента изоляции последнего больного:
дети, не контактировавшие с заболевшим, не принимаются в группу на период медицинского наблюдения;
отсутствующие контактные дети передаются на участок по месту жительства для медицинского наблюдения и принимаются в учреждение с результатами обследования на ротавирусную инфекцию;
перевод детей и персонала из группы, где выявлен случай ротавирусной инфекции, в другую группу запрещается.
С целью своевременного и полного выявления детей с ротавирусной инфекцией или подозрением на нее в детских дошкольных учреждениях необходимо проведение «утреннего фильтра» во всех группах на период проведения противоэпидемических мероприятий. Дети с подозрением на ротавирусный гастроэнтерит не допускаются в учреждение.
Лабораторное обследование на ротавирусы детей и взрослых, общавшихся с больными в организованных коллективах, проводится по указанию эпидемиолога и инфекциониста, при возникновении в семье или в детском коллективе повторных заболеваний с аналогичной клинической картиной, грубых нарушениях санитарногигиенического режима, наличии в очаге работников пищевых предприятий и лиц, к ним приравненных. Больные с положительными результатами вирусологического и молекулярно-генетического исследования (ПЦР) на ротавирусы подлежат тщательному клиническому осмотру инфекционистом. При отсутствии клинических проявлений заболевания дети и сотрудники из коллектива изолируются, направляются на консультацию к инфекционисту. Повторное комплексное лабораторное обследование лиц проводится с интервалом в 5-7 дней. Обеспечивается строгое соблюдение санитарных норм и дезинфекционного режима.
Сохраняющаяся высокая заболеваемость ротавирусной инфекцией в развивающихся и индустриально развитых государствах означает, по мнению экспертов ВОЗ, что превентивные меры (улучшение водоснабжения, санитарно-гигиенических условий и др.) без проведения масштабной вакцинации не смогут решить данной остро стоящей проблемы. По подсчетам экспертов ВОЗ, предотвратить около 170-210 тыс. смертей в год от ротавирусной инфекции может эффективная иммунопрофилактика. Выбор вакцины зависит от циркулирующих в регионе штаммов ротавирусов. Эксперты ВОЗ рекомендуют включить ротавирусную вакцину для детей младенческого возраста во все национальные программы иммунизации. Странам, где смертность от диарей составляет 10% или более от общих показателей смертности среди детей в возрасте младше 5 лет, применение вакцины настоятельно рекомендуется.
В настоящее время для профилактики ротавирусной инфекции во многих странах мира зарегистрированы и используются две вакцины: RotaRix (GSK Biologicals, Бельгия) и RotaTeq (Merck&Co., США).
Моновалентная аттенуированная оральная ротавирусная вакцина (RV1), RotaRix (GSK Biologicals, Бельгия) создана на основе ослабленного штамма рота-вируса Р1АG1, RIX 4414, который является самым распространенным в США и многих других странах. Курс вакцинации состоит из 2 прививок с соблюдением интервала между двумя прививками не менее 4 нед. Первая доза вводится детям, начиная с 6недельного возраста. Вакцинация должна быть завершена к 24-й неделе жизни ребенка. Для создания полноценного иммунитета необходимо получить 2 прививки. Вакцинный штамм реплицируется в тонкой кишке, так же как и естественный ротавирусный штамм. В 2006 г. вакцина RotaRix была зарегистрирована более чем в 70 странах Латинской Америки, Африки, Азии и Европейского союза. Клиническая эффективность вакцины RotaRix была доказана в многоцентровых исследованиях, а профилактические результаты вакцинации в отношении различных серотипов ротавирусов после применения 2 доз препарата представлены в табл. 21.21.
Таблица 21.21. Снижение заболеваемости (%) у вакцинированных
|
Серотип |
Ротавирусные гастроэнтериты любой тяжести |
Тяжелые ротавирусные гастроэнтериты |
|
G1P[8] |
95,6 |
96,4 |
|
G3P[8] |
89,9 |
100,0 |
|
G4P[8] |
88,3 |
100,0 |
|
G9P[8] |
75,6 |
94,7 |
|
Штаммы с генотипом P[8] |
88,2 |
96,5 |
Живая оральная пятивалентная реассортантная ротавирусная вакцина (RV5), RotaTeq (Merck&Co., США) в России зарегистрирована в 2012 г. Она содержит 5 реассортантных (G1, G2, G3, G4, P1A[8]) вирусов, полученных на основе бычьего и человеческих родительских штаммов. Бычий штамм вируса, использованный при создании вакцины, является непатогенным для человека. Выбор серотипов для создания вакцины обусловлен тем, что более 80% тяжелых ротавирусных гастроэнтеритов во всем мире вызвано именно этими штаммами. Курс вакцинации состоит из 3 доз препарата вакцина для профилактики ротавирусной инфекции, пентавалентная, живая (РотаТек*) с интервалом между введениями от 4 до 10 нед. Первую дозу препарата РотаТек* вводят детям в возрасте от 6 до 12 нед. Все 3 дозы рекомендуется ввести до достижения ребенком возраста 32 нед. Пятивалентная ротавирусная вакцина RotaTeq может использоваться одновременно с другими вакцинами (АКДС-вакциной, инактивированной полиовирусной вакциной, вакциной гемофильной тип b коньюгированной*, вакциной для профилактики вирусного гепатита В, вакциной для профилактики пневмококковых инфекций). Эффективность RotaTeq показана в том числе при использовании у недоношенных детей, находящихся в стабильном состоянии. Вакцинация может проводиться у детей, в семьях которых есть больные с иммунодефицитными состояниями. Вакцинация показала высокую эффективность в отношении снижения числа госпитализаций по поводу ротавирусного гастроэнтерита, вызванного серотипами G1 (95%), G3 (93%), G4 (89%) и G9 (100%). После вакцинации RotaTeq риск госпитализации по поводу тяжелого ротавирусного гастроэнтерита в целом снижается на 96%, потребность в экстренной медицинской помощи - на 94%, потребность в обращении к врачу - на 86%.
Несмотря на регистрацию ротавирусных вакцин во многих государствах, в национальные календари профилактических прививок они включены далеко не везде. На территории Евросоюза ротавирусные вакцины внедрили в национальные календари профилактических прививок Австрия, Бельгия, Финляндии и Люксембург. Наиболее длительный опыт применения вакцин имеют США и Австралия.
ПАТОГЕНЕЗ
Большое значение в развитии ротавирусного гастроэнтерита придают структурным (VP3, VP4, VP6, VP7) и неструктурным (NSP1, NSP2, NSP3, NSP4, NSP5) белкам вируса. В частности, NSP4-пептид - энтеротоксин, вызывающий секреторную диарею, подобно бактериальным токсинам; NSP3 влияет на репликацию вируса, а NSP1 может «запрещать» выработку ИФН-регулирующего фактора 3. Уже через 30 мин после попадания в организм вирус внедряется в апикальные клетки ворсинок тонкой кишки, где происходит его репликация. Проникновение ротавируса в клетку - многоэтапный процесс. Для внедрения в клетку некоторые серотипы ротавируса нуждаются в специфических рецепторах, содержащих сиаловую кислоту. Установлена важная роль белков: <х2р1-интегрина, интегрина-а^3 и hsc70 на начальных этапах взаимодействия вируса и клетки, при этом весь процесс контролируется вирусным белком VP4. Проникнув внутрь клетки, ротавирусы вызывают гибель зрелых эпителиоцитов тонкой кишки и отторжение их от ворсинок. Клетки, замещающие ворсинчатый эпителий, функционально неполноценны и не способны адекватно абсорбировать углеводы и простые сахара. Возникновение дисахаридазной (главным образом лактазной) недостаточности ведет к накоплению в кишечнике нерасщепленных дисахаридов с высокой осмотической активностью, что вызывает нарушение реабсорб-ции воды, электролитов и развитие водянистой диареи, нередко приводящей к дегидратации. Поступая в толстую кишку, эти вещества становятся субстратами для ферментации кишечной микрофлорой с образованием большого количества органических кислот, углекислого газа, метана и воды. Внутриклеточный метаболизм цАМФ и гуанозинмонофосфата в эпителиоцитах при данной инфекции практически не изменяется.
Кроме этого, ротавирусы способны оказывать также стимулирующее действие на вегетативную нервную систему тонкого кишечника, с усилением секреции жидкости, электролитов в просвет кишки и интестинальной моторики, что может усугубить водянистую диарею, укорачивая время эвакуации кишечного содержимого из кишечника.
Факторами саногенеза являются: замещение энтероцитов молодыми клетками, не имеющими рецепторов к РВ, появление в конце первой недели болезни IgM-антител и IgG-антител на 3-4-й неделе.
Таким образом, в настоящее время в развитии диарейного синдрома выделяют два основных компонента: осмотический и секреторный.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Инкубационный период составляет от 14-16 ч до 7 дней (чаще - 1-4 дня).
Различают типичную (легкую, средней тяжести, тяжелую) и атипичную ротави-русную инфекцию. К атипичным относят стертую (клинические проявления выражены слабо и кратковременны) и бессимптомную формы (полное отсутствие клинических проявлений, но лабораторно обнаруживают ротавирус и специфический иммунный ответ). Диагноз вирусоносительства устанавливают при обнаружении ротавируса у здорового человека, не имевшего при обследовании изменений специфического иммунитета в динамике.
Заболевание чаще всего начинается остро, с повышения температуры тела, появления симптомов интоксикации, диареи и повторной рвоты, что позволило зарубежным исследователям охарактеризовать ротавирусную инфекцию как DFV-синдром (диарея, лихорадка, рвота). Указанные симптомы отмечают у 90% пациентов; они возникают почти одновременно в 1-й день болезни, достигая максимальной выраженности в течение 12-24 ч. В 10% случаев рвота и диарея появляются на 2-3-й день болезни. Возможно также постепенное начало заболевания, с медленным нарастанием тяжести процесса и развитием обезвоживания, что нередко обусловливает позднюю госпитализацию. Рвота - не только один из первых, но нередко и ведущий признак ротавирусной инфекции. Обычно она предшествует диарее или появляется одновременно с ней, может быть повторной (2-6 раз) или многократной (до 10-12 р/сут и более), продолжается в течение 1-3 дней. Кишечная дисфункция протекает преимущественно по типу гастроэнтерита или энтерита, характеризуясь жидким, водянистым, пенистым стулом желтого или желто-зеленого цвета без патологических примесей с резким кислым запахом. Кратность дефекаций чаще соответствует тяжести болезни. При обильном жидком стуле может развиться обезвоживание, обычно I-II степени. Лишь в отдельных случаях наблюдают тяжелую дегидратацию III степени с развитием дегидратационного шока. С самого начала заболевания могут наблюдаться боли в животе. Чаще они умеренные, постоянные, локализованы в верхней половине живота; в отдельных случаях - схваткообразные, сильные. При пальпации живота отмечают болезненность в эпигастральной и пупочной областях, грубое урчание в правой подвздошной области. Печень и селезенка не увеличены. Признаки поражения органов пищеварения сохраняются в течение 3-6 дней. Повышение температуры тела умеренное: от субфебрильных до фебрильных значений. Длительность лихорадки колеблется в пределах 2-4 дней, нередко лихорадка сопровождается симптомами интоксикации (вялость, слабость, снижение аппетита, вплоть до анорексии). У части больных, преимущественно у детей младшего возраста, развиваются катаральные явления: покашливание, насморк или заложенность носа, редко - конъюнктивит, катаральный отит. При осмотре обращают на себя внимание гиперемия и зернистость мягкого нёба, нёбных дужек, язычка. Количество мочи в острый период болезни уменьшено, у отдельных пациентов наблюдаются незначительные протеинурия, лейкоцитурия, эритроцитурия, а также повышение содержания креатинина и мочевины в сыворотке крови. В начале болезни может быть лейкоцитоз с нейтрофилезом без сдвига влево, в период разгара сменяющийся лейкопенией с лимфоцитозом; СОЭ не изменена. Для копроцитограммы характерно отсутствие признаков выраженного воспалительного процесса, в то же время обнаруживаются зерна крахмала, непереваренная клетчатка, нейтральный жир. У большинства больных ротавирусной инфекцией отмечают нарушение состава микрофлоры фекалий, в первую очередь, снижение содержания бифидобактерий, а также рост числа условно-патогенных микробных ассоциаций. Выявляют признаки лактазной недостаточности, в том числе кислые значения pH кала.
Симптомы, характерные для легкой формы ротавирусной инфекции: субфебрильная температура тела, умеренная интоксикация в течение 1 -2 дней, нечастая рвота, стул жидкой кашицей до 5-10 р/сут.
При среднетяжелой форме отмечаются: фебрильная лихорадка, выраженная интоксикация (слабость, вялость, головная боль, бледность кожных покровов), повторная рвота в течение 1,5-2 дней, обильный водянистый стул от 10 до 20 р/сут, обезвоживание I-II степени.
Тяжелая форма характеризуется бурным началом с нарастанием тяжести состояния ко 2-4-му дню болезни в связи со значительными потерями жидкости (обезвоживание II-III степени), многократной рвотой и бессчетным водянистым стулом (более 20 р/сут). Возможны гемодинамические нарушения.
Осложнения ротавирусной инфекции: дегидратационный шок, острая сердечнососудистая недостаточность, острая экстраренальная почечная недостаточность, вторичная дисахаридазная недостаточность, дисбактериоз кишечника (синдром избыточного бактериального роста).
Возможна вторичная бактериальная инфекция, что приводит к изменениям клинической картины болезни и требует коррекции терапевтического подхода. В связи с возможностью развития осложнений при ротавирусном гастроэнтерите выделяют группы больных повышенного риска, куда включают новорожденных, детей младшего возраста, пожилых лиц, а также больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Недостаточно изучены особенности течения ротавирусной инфекции у лиц с иммунодефицитами (например ВИЧ-инфицированных), у которых может наблюдаться некротический энтероколит и геморрагический гастроэнтерит.
Летальные исходы чаще встречаются у детей раннего возраста, имеющих выраженный иммунологический дефицит и гипотрофию, а также среди пожилых пациентов с тяжелой сопутствующей патологией (такой как атеросклероз, хронический гепатит), в некоторых случаях - со смешанной инфекцией.
ДИАГНОСТИКА
Основные клинико-диагностические признаки ротавирусной инфекции: характерный эпидемиологический анамнез - групповой характер заболевания в зимнее время года, острое начало болезни, повышение температуры тела и синдром интоксикации, рвота как ведущий симптом, водянистая диарея, умеренно выраженные боли в животе, метеоризм.
Для лабораторного подтверждения ротавирусной инфекции используют три группы методов:
методы, основанные на обнаружении ротавируса и его антигенов в фекалиях: электронная и иммуноэлектронная микроскопия (признана «золотым стандартом» в диагностике вирусной инфекции, но метод достаточно дорогой для рутинного использования); РЛА (преимущества: не требует специального оборудования, быстрое получение ответа при относительно низкой стоимости метода, высокая специфичность; недостатки: только серогруппа А, ложноположительные результаты в 3-5% случаев, чувствительность меньше, чем у ИФА); ИФА (преимущества: чувствительность сравнима с электронной микроскопией, высокая специфичность; недостатки: только серогруппа А, ложноположительные результаты в 3-5% случаев); иммунохроматография (преимущества: высокая чувствительность и специфичность метода, быстрое получение ответа при относительно низкой стоимости метода; недостатки: только серогруппа А);
методы обнаружения вирусной РНК в копрофильтратах: метод молекулярных зондов - ПЦР и гибридизации; электрофорез РНК в полиакриламидном геле или агарозе;
методы обнаружения специфических антител (Ig различных классов и/или нарастания титра антител) к ротавирусам в сыворотке крови (ИФА, РСК, РТГА, РНГА).
На практике диагностика ротавирусной инфекции чаще всего основана на обнаружении вирусного антигена в копрофильтратах с помощью РЛА, ИФА в 1 -4-е сутки болезни, ПЦР.
Дифференциальная диагностика (табл. 21.22)
Таблица 21.22. Основные дифференциально-диагностические признаки острых кишечных инфекций
|
Дифференциально-диагностические признаки |
Ротавирусная инфекция |
Норовирусная инфекция |
Шигеллез |
Сальмонелл ез |
Холера |
Энтеротоксигенный эшерихиоз |
Кишечный иерсиниоз |
|
Сезонность |
Осеннезимняя |
В течение года |
Летне-осенняя |
Летнеосенняя |
Отсутству ет |
Летняя |
Зимне-весенняя |
|
Лихорадка |
До 2 сут |
8-12 ч, непостоянно |
До 3 сут |
До 3 сут и более |
Не характерн а |
1-2 сут |
До 5 сут |
|
Интоксикация |
Умеренная |
Слабая |
Выражена |
Выражена |
Отсутству ет |
Выражена |
Умеренная |
|
Тошнота |
+ |
+ |
Возможна |
+ |
- |
+ |
+ |
|
Рвота |
Многократная |
Часто |
Возможна |
Повторная |
Повторная , позже диареи |
Повторная |
Повторная |
|
Боли в животе |
Редко, умеренно выраженные в эпигастрии, около пупка |
Ноющие, в эпигастрии, около пупка |
Схваткообразн ые, в левой подвздошной области |
Умеренные, в эпигастрии, около пупка |
Не характерны |
Схваткообразн ые, в эпигастрии |
Интенсивные, вокруг пупка, в правой подвздошной области |
|
Частота стула в сутки |
От 3-4 до 15 раз |
От 2 до 5 раз |
От 5-7 до 20 раз |
От 10 раз |
От 3 до 20 раз и более |
От 1 до 5 раз |
От 2 до 6 раз |
|
Характер стула |
Обильный, водянистый , пенистый, желтоватог о цвета, без примесей с кислым запахом |
Жидкий, необильный, без патологическ их примесей |
Сначала каловый, затем скудный с примесью слизи, крови |
Обильный, водянистый зловонный, зеленовато го цвета, иногда с примесью слизи |
Обильный, водянистый, в виде «рисового отвара», без запаха |
Обильный, водянистый, без примесей |
Обильный, зловонный, нередко с примесью слизи, крови |
|
Обезвоживан ие |
I-III степени |
I степени |
I степени |
I-III степени |
I-IV степени |
I-II степени |
I-II степени |
|
Гемограмма |
Лейкопения, лимфоцитоз |
Лейкоцитоз, лимфопения |
Лейкоцитоз, нейтрофилез |
Лейкоцитоз , нейтро филез |
Лейкоцитоз, ней трофилез |
Незначительный лейкоцитоз |
Лейкоцитоз, нейтрофилез |
Показания к консультации других специалистов
Консультации других специалистов рекомендуют при тяжелой сопутствующей патологии, развитии осложнений.
Пример формулировки диагноза
A08.0 Ротавирусная инфекция, синдром гастроэнтерита, среднетяжелая форма, дегидратация I степени.
ЛЕЧЕНИЕ
Госпитализации подлежат больные со среднетяжелой и тяжелой формами ротавирусной инфекции, а также пациенты закрытых коллективов, представляющие высокую эпидемиологическую опасность, декретированные контингенты. Комплексное лечение ротавирусной инфекции включает лечебное питание, патогенетическую и симптоматическую терапию. Из диеты исключают молоко и молочные продукты, ограничивают употребление углеводов (овощи, фрукты и соки, бобовые). Пища должна быть физиологически полноценной, механически и химически щадящей, с достаточным содержанием белка, жира, минеральных солей и витаминов. Необходимо увеличение кратности приемов пищи. Препараты с противовирусной активностью в отношении ротавирусов не разработаны. Антибактериальные средства противопоказаны (дисбактериоз).
Патогенетическое лечение, направленное на борьбу с дегидратацией и интоксикацией, осуществляют путем введения полиионных кристаллоидных растворов, внутривенно или внутрь, с учетом степени обезвоживания и массы тела больного. Оральную регидратацию проводят подогретыми до 37-40 °С растворами: глюкосола*3, декстроза + калия хлорид + натрия хлорид + натрия цитрат (Цитраглюкосолан*), декстроза + калия хлорид + натрия хлорид + натрия цитрат (Регидрон*), орали*8. Для инфузионной терапии используют раствор, рекомендованный ВОЗ [3-5 г NaCl, 1,5 г KCl, 20 г декстрозы (Глюкозы*) на 1 л воды; калия хлорид + натрия гидрокарбонат + натрия хлорид (Трисоль*);
квартасол*; калия хлорид + натрия ацетат + натрия хлорид (Ацесоль*)]. Противорвотные препараты назначают с учетом возраста и выраженности симптома. Эффективный метод лечения диареи ротавирусной этиологии - применение энтеросорбентов [производные диосмектита, лигнин гидролизный (Полифепан*), полиметилсилоксана полигидрат (Энтеросгель*) и др.]. Учитывая ферментативную недостаточность, показано применение ферментов (панкреатин и др.). Кроме того, при лечении ротавирусной инфекции целесообразно включение пробиотиков и пребиотиков с учетом возрастных показаний и противопоказаний.
Прогноз
Прогноз обычно хороший, отдаленных неблагоприятных значимых последствий не описано. Переболевших выписывают при полном клиническом выздоровлении, наступающем в большинстве случаев к 5-7-му дню от начала болезни.
После перенесенного заболевания пациенту рекомендуют в течение 2-3 нед соблюдать диету с ограничением молока и молочных продуктов, углеводов.
Норовирусная инфекция
Норовирусная инфекция - острая антропонозная инфекционная болезнь с преимущественно фекально-оральным механизмом передачи возбудителя, характеризующаяся умеренной интоксикацией и картиной острого гастроэнтерита с доброкачественным течением.
КОД ПО МКБ-10
A08.1 Острая гастроэнтеропатия, вызванная возбудителем Норволк.
ЭТИОЛОГИЯ
Возбудитель норовирусной (Nv) инфекции является представителем 4-й группы однонитевых (ssRNA) рНК-содержащих вирусов семейства Caliciviridae. Имеет белковую структуру, округлую форму и размеры около 27-32 нм. Отличается генетическим разнообразием. Из 7 известных геногрупп (NvGI-NvGVII) только NvGI и NvGII (реже - NvGIV) представляют значение для патологии человека и склонны к глобальному распространению. Геногруппа GI подразделяется на 9 генотипов,
GII - на 22 генотипа. Наиболее часто вспышки Nv-инфекции в мире связаны с NvGII. Он в 80-90% случаев также служит причиной заболевания у детей в возрасте до 5 лет. Вирусы NvGI вызывают, как правило, спорадические случаи болезни и выявляются у 0,6-17% детей с острым гастроэнтеритом. Значимость в развитии Nv- гастроэнтерита NvGII, в частности штама NvGII.4 связана с тем, что GII.4 вирусы могут захватывать больший диапазон антигенов гистокровяной группы (HBGAs), служащих факторами прикрепления к клеткам для Nv, по сравнению с другими генотипами. Таким образом, NvGII.4 имеют расширенный пул населения, восприимчивый к инфекции.
Nv сохраняют жизнеспособность в окружающей среде длительное время (до месяца), в том числе в хлорированной питьевой воде; устойчивы к нагреванию и замораживанию, ультрафиолетовому излучению и действию ряда дезинфицирующих средств (этанол, эфир, жирорастворители). Инактивируются в кислой среде (рН 3,05,0), при воздействии температуры выше 60 °C и 0,1-0,5% раствора хлорамина.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Источник возбудителя инфекции - больной человек, выделяющий вирус в течение 3-7 нед после заражения. У иммунокомпрометированных пациентов описана длительная (до 119-182 дней) персистенция Nv без клинических симптомов болезни. Количество вируса в кале больного колеблется от 103 до 106 в разные периоды, при чрезвычайно малой инфицирующей дозе, составляющей 10 вирусных частиц, что, наряду с высокой устойчивостью возбудителя, лежит в основе быстрого распространения Nv- инфекции и развития вспышек.
Основной механизм передачи возбудителя - фекально-оральный, реализующийся контактно-бытовым (88% случаев), пищевым (зеленый лук, салат, устрицы, моллюски, клубника, мороженое и т.д.) - 10% случаев и водным (2% случаев) путем. Определенное значение имеет и воздушно-капельный путь передачи Nv, содержащегося в аэрозолях, образующихся при рвоте и диарее и загрязняющих окружающие предметы, что также способствует быстрому вовлечению в эпидемический процесс большого количества людей в местах их скопления (больницы, детские сады, детдома, школы, санатории для пожилых людей, места общественного питания, гостиницы, круизные суда, войсковые части и др.).
Заболеваемость при Nv-инфекции может иметь спорадический, групповой и вспышечный характер. Контактно-бытовые вспышки чаще вызываются NvGII.4, пищевые и водные - NvGI и вирусами других генотипов. Для вспышек Nv- гастроэнтерита характерно затяжное и волнообразное течение с поражением в основном детей школьного возраста, молодых (средний возраст - 28 лет) и пожилых людей. Спорадические случаи чаще наблюдаются у детей и пожилых.
Сезонность Nv-инфекции в разные периоды наблюдения на отдельных территориях имеет свои особенности, что связано со сменой эпидемических штаммов Nv и фазами их активности. В России подъем спорадической заболеваемости регистрируется в январе-феврале. Появление нового эпидемического штамма может быть причиной роста заболеваемости весной и летом.
Заболевание широко распространено. У 50-70% взрослых, проживающих как в развитых, так и в развивающихся странах, определяются антитела к Nv, появляющиеся еще в детском возрасте. С середины 90-х годов прошлого века отмечен рост циркуляции Nv. В 2006 г. ВОЗ сообщила о пандемии Nv-инфекции. В ряде стран созданы системы надзора за вспышками Nv-инфекции. В целом имеющиеся неполные данные по этиологии ОКИ позволяют говорить о том, что если спорадические случаи вирусного гастроэнтерита у взрослых и в большей степени у детей связаны в основном с ротавирусами, то причиной вспышек, в том числе внутрибольничных, является чаще всего Nv. Однако в индустриальных странах, где проводится эффективная вакцинация против ротавирусной инфекции, Nv-диареи в детской популяции быстро выходят на лидирующие позиции и среди спорадических случаев вирусных гастроэнтеритов. В настоящее время в мире ежегодно по различным данным около 200 тыс. детей в возрасте до 5 лет погибают от Nv- инфекции.
Официальная регистрация норовирусной инфекции в РФ введена с 2009 г., а показатели заболеваемости колебались от 0,9%ооо в 2009 г. до 8,9 10/0000 в 2014 г. (табл. 21.23), что связано, в том числе, с активным внедрением обследования на возбудитель в практику учреждений здравоохранения. До 80% от всех случаев норовирусной инфекции в РФ приходится на детей.
Таблица 21.23. Динамика заболеваемости острыми кишечными инфекциями установленной этиологии в РФ в 2009-2014 гг. (0/0000)
|
2009 |
2010 |
2011 |
2012 |
2013 |
2014 |
|
|
Острые кишечные инфекции, вызванные установленными возбудителями |
137,6 |
157,3 |
149,5 |
154,8 |
153,4 |
156,3 |
|
Острые кишечные инфекции, вызванные норавирусами |
0,9 |
2,46 |
3,37 |
4,69 |
7,34 |
8,91 |
ПРОФИЛАКТИКА
Противоэпидемические мероприятия такие же, как и при других кишечных инфекциях. Однако высокая устойчивость во внешней среде, низкая чувствительность к хлорированию и замораживанию, очень малая заражающая доза дают основание предполагать рост удельного веса Nv-инфекции в структуре ОКИ, особенно в развитых странах.
Специфической профилактики не разработано. Активно ведутся исследования, направленные на создание профилактической вакцины, результаты которых свидетельствуют о перспективности данного направления.
ПАТОГЕНЕЗ
В результате проникновения в организм человека Nv происходит нарушение моторной функции желудка, при этом, как правило, гистологические изменения слизистой незначительны, а секреторная активность (выработка пепсина и соляной кислоты) не страдает. Основной патологический процесс локализуется в тонкой кишке, где вирус нарушает структуру клеток тонкой кишки, при этом укорачиваются ворсинки клеток, развивается гиперплазия крипт, собственная пластинка слизистой оболочки кишечника инфильтрируется полиморфно-ядерными и моноядерными клетками. Все это обусловливает умеренную стеаторею, нарушение всасывания углеводов (вторичная дисахаридазная недостаточность) и снижение активности некоторых ферментов, располагающихся в пограничном клеточном слое. Аденилатциклазная активность клеток не изменяется. В слизистой оболочке толстой кишки значительных изменений обычно не наблюдается.
Реакция организма на внедрение Nv включает активацию факторов неспецифической резистентности с последующим клоноспецифическим распознаванием антигенов, активацией и клональной экспансией эффекторных клеток (Т- и В-лимфоцитов), в результате чего формируется специфический иммунный ответ и иммунологическая память. От состояния защитных механизмов может зависеть тяжесть Nv-инфекции и ее прогноз. Подавляющее большинство пациентов выздоравливают, летальные исходы крайне редки. К группе риска относятся дети раннего возраста, пожилые, больные с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и иммунокомпрометированные лица.
После перенесенного заболевания стойкий иммунитет не формируется, что связано с выраженной изменчивостью Nv. Иммунитет развивается в основном к гомологичной геногруппе или генотипу. Повторное заражение возможно спустя 27-42 мес.
Восприимчивость к Nv-инфекции высокая. В человеческой популяции существуют генетически обусловленные варианты повышенной и пониженной чувствительности, а также штаммоспецифической невосприимчивости к Nv-инфекции.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Инкубационный период - от 10 ч до 2-3 сут. Начало заболевания острое, у некоторых больных - короткий субфебрилитет, сильная слабость, адинамия. Самые частые симптомы: тошнота и нечастая кратковременная рвота; боли в эпи-гастрии и средней части живота (несильные, ноющие или схваткообразные); жидкий стул без патологических примесей не более 5-7 р/сут в течение 1-2 сут.
У большинства пациентов наблюдается головная боль, миалгии. При осмотре живот немного вздут, при пальпации ощущается громкое урчание. Печень и селезенка не увеличиваются. В гемограмме чаще встречается нормоцитоз в сочетании с лимфопенией, изредка обнаруживают лейкоцитоз с относительной лимфопенией.
Заболевание обычно протекает в легкой форме, выздоровление наступает через 1272 ч. В большинстве случаев Nv-инфекция приобретает форму гастроэнтерита, реже - гастроэнтероколита. Почти у трети пациентов выявляется катаральный синдром (насморк, кашель, гиперемия зева). У больных пожилого возраста возможно развитие выраженного обезвоживания, при этом продолжительность желудочно-кишечной дисфункции в среднем составляет 5 дней. У детей на фоне Nv-инфекции в 30% случаев регистрируются судороги, нередко отмечаются и бронхиолиты. Внутрибольничные вспышки Nv-инфекции могут характеризоваться атипичным течением. Так, в РФ в клинической картине отмечено отсутствие температурной реакции у половины больных, ее кратковременный характер (около 40% больных), слабо выраженный интоксикационный синдром и более редкая в сравнении со спорадическими случаями встречаемость рвоты (45-56%). Осложнения при Nv- инфекции чаще наблюдаются у младенцев и пожилых людей. Описаны шок смешанного генеза, регионарное нарушение кровообращения, некротизирующий энтероколит у новорожденных, обострение хронического воспалительного заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона) и др.
ДИАГНОСТИКА
Диагноз ставят на основании клинических и эпидемиологических данных, подтверждают лабораторно. Среди используемых методов - морфологические (электронная микроскопия), иммунологические (ИФА с гипериммунной сывороткой животных, ИФА с моноклональными антителами, ИФА с вирусоподобными частицами) и генетические (ПЦР). Для экспресс-диагностики Nv-инфекции применяют иммунохимические тесты, выявляющие антигены вируса. Чувствительность составляет 75-90%, специфичность близка к 100%. Время проведения анализа не превышает 15 мин.
В настоящее время диагностические подходы для обнаружения Nv не стандартизированы. Наибольшей чувствительностью обладает ПЦР, а наивысшей специфичностью - электронная микроскопия, ИФА по обоим показателям занимает промежуточное положение.
Дифференциальная диагностика
См. «Ротавирусная инфекция».
ЛЕЧЕНИЕ
Госпитализацию осуществляют в основном по эпидемиологическим показаниям. Решение о госпитализации по клиническим показаниям основывается на оценке риска развития осложнений.
Назначают полноценную диету, включающую механически и химически щадящую пищу. В остром периоде из рациона исключают цельное молоко и тугоплавкие жиры, ограничивают употребление углеводов.
Медикаментозное лечение
В качестве медикаментозного лечения применяют оральную регидратацию, энтеросорбенты, ферменты, биопрепараты. Антибактериальные средства не показаны. Специфические противовирусные препараты отсутствуют.
Прогноз
Прогноз благоприятный. На исход заболевания могут оказывать влияние возраст и преморбидный фон пациента, тяжесть развившихся осложнений, выраженность изменений показателей мукозального иммунитета (резкое снижение муцина и общего белка в копрофильтрате), а также наличие первичного и вторичного иммунодефицита.
Выписка при полном клиническом выздоровлении.
Диспансеризация
Диспансерного наблюдения не проводят.
Астровирусная инфекция
Астровирусная инфекция - острая антропонозная инфекционная болезнь с фекальнооральным механизмом передачи, вызываемая астровирусами, характеризующаяся чаще легкой или субклинической формой с картиной острого гастроэнтерита и доброкачественным течением.
КОД ПО МКБ-10
A08.3 Другие вирусные энтериты.
ЭТИОЛОГИЯ
Астровирусы (Astrovirus), патогенные для человека (HAstVs), принадлежат к семейству Astroviridae, которое подразделяется на две генерации: Mamastrovirus и Avastrovirus. Астровирусы - одноцепочечные РНК- содержащие вирусы, среди HAstVs выделяют 8 серотипов, из которых тип 1 является превалирующим в мире. По результатам генетического секвенирования определена высокая корреляция генотипической и серотипической классификаций астровирусов.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Астровирусы были впервые обнаружены в 1975 г. с помощью метода электронной микроскопии в кале детей с диареями. С астровирусами связано до 8-10% гастроэнтеритов у детей. При изучении сероэпидемиологической ситуации астровирусной инфекции среди детей установлено, что до 70% детей в возрасте от 3 до 4 лет имеют антитела к астровирусам, хотя в анамнезе у них признаки заболевания отсутствовали. Астровирусы обладают низкой патогенностью: клинические признаки заболевания регистрируют гораздо реже, чем позитивные серологические реакции. Астровирусной инфекцией болеют преимущественно дети до 7 лет, причем наиболее часто заболевание регистрируют у детей до года. Возможна как вспышечная, так и спорадическая заболеваемость. Сезонность не характерна. Основные механизмы передачи возбудителя - фекально-оральный, контактно-бытовой.
ПРОФИЛАКТИКА
Мер специфической профилактики не разработано. Противоэпидемические мероприятия осуществляются как и при других кишечных инфекциях.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Инкубационный период при астровирусных гастроэнтеритах составляет 1 -2 дня. Часто встречаются бессимптомные формы инфекции. Клинические формы протекают легко с преобладанием водянистой диареи.
В последние годы отмечается возрастающее значение астровирусов в развитии диареи у лиц с иммунодефицитами, включая ВИЧ-инфекцию, а также при нозоко-миальных инфекциях.
ДИАГНОСТИКА
При постановке диагноза учитываются клинико-эпидемиологические данные, а также результаты лабораторных исследований (электронная микроскопия, ИФА, ПИР).
Дифференциальная диагностика
ЛЕЧЕНИЕ
Прогноз
Диспансеризация
См. «Ротавирусная инфекция».
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Государственный доклад «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2014 году». - 2015. - С. 103-105.
2. Железникова Г.Ф., Тихомирова О.В., Раздьяконова И.В. Иммунитет при калициви- русной инфекции человека // Российский иммунологический журнал. - 2009. - Т. 3 (12), № 1. - С. 3-12.
3. Михайлова Е.В., Шульдяков А.А., Кошкин А.П., Левин Д.Ю. Ротавирусная инфекция у детей. Учеб. пособие. - Изд-во СМУ, 2006.
4. Сагалова О.И., Брызгалова И.В., Подколзин А.Т., Малеев В.В. Норовирусная инфекция в многопрофильных стационарах для взрослых // Терапевтический архив. -2009. - № 4. - С. 60-64.
5. Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я. Лекции по инфекционным болезням. 4-е изд. / М.: ГЭОТАР- Медиа, 2016. - Т. 2.
6. Chhabra P., Payne D.C., Szilagyi P.G. et al. Etiology of viral gastroenteritis in children // J Infect. - 2013 Sep 1. - Vol. 208, № 5. - Р. 790-800.
7. Papaventsis D.C., Dove W., Cunliffe N.A., Nakagomi O., Combe P., Grosjean P.; C. Anthony Hart Human Astrovirus Gastroenteritis in Children, Madagascar, 2004-2005 // Emerging Infectious Diseases. - 2008. - Vol. 14, № 5. - Р. 844-846.
8. Gasta aduy P.A., Curns A.T., Parashar U.D., Lopman B.A. Gastroenteritis hospitalizations in older children and adults in the United States before and after implementation of infant rotavirus vaccination // JAMA. - 2013 Aug 28. - Vol. 310, № 8. - Р. 851-3.
9. Hu L. Rotavirus non-structural proteins: structure and function / L. Hu et а1 // Current Opinion in Virology. - 2012. - Vol. 2. - P. 380-388.
10. Leshem E., Moritz R.E., Curns A.T., Zhou F., Tate J.E., Lopman B.A. et al. Rotavirus Vaccines and Health Care Utilization for Diarrhea in the United States (2007-2011) // Pediatrics. - 2014 Jun 9.
11. Koo H.L., Neill F.H., Estes M.K. et al. Noroviruses: the most common pediatric viral enteric pathogen at a large university hospital after introduction of rotavirus vaccination // J Pediatr Infect Dis Soc. - 2013. - Vol. 2. - P. 57-60.
12. Ramani S., Kang G. Viruses causing childhood diarrhoea in the developing world // Curr Opin Infect Dis. - 2009. - Vol. 22, № 5. - Р. 477-82.
13. Ramig R.F. Pathogenesis of intestinal and systemic rotavirus infection // J Virol. - 2004 Oct. - Vol. 78, № 19. - Р. 10213
20. http://reference.medscape.com/medline/abstract/15367586
14. Sasirekha R., Atmar R.L., Estes M.K. Epidemiology of human noroviruses and updates on vaccine development // Curr Opin Gastroenterol. - 2014. - Vol. 30, № 1). - P. 25-33.
15. Soares-Weiser K., Maclehose H., Bergman H., Ben-Aharon I., Nagpal S., Goldberg E. et al. Vaccines for preventing rotavirus diarrhoea: vaccines in use // Cochrane Database Syst Rev. - 012 Feb 15. 2:CD008521.
16. WHO. Global rotavirus surveillance network-a strategic review of the first 5 years (20082012) // Weekly Epidemiological Record. - 2014. - Vol. 89, № 30. - P. 337-344.